复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510518459.5 (22)申请日 2015.08.20 A61K 36/898(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61P 25/24(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61K 31/4525(2006.01) (71)申请人 山东金诃药物研究开发有限公司 地址 250101 山东省济南市高新 （历下） 区舜 风路 322 号 501-506 室 (72)发明人 邵成雷 付素心 赵丽丽 王红月 田小雪 (74)专利代理机构 济南金迪知识产权代理有限 公司 37219 代理人 杨

2、磊 (54) 发明名称 复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用 (57) 摘要 本发明公开了复方手参丸在制备治疗抑郁症 药物中的应用， 克服了现有技术应用方面的技术 偏见。 本发明通过动物实验发现， 复方手参丸对于 强迫游泳和悬尾失望抑郁模型实验小鼠的不动时 间明显缩短， 效果与阳性药相当 ； 临床研究发现， 复方手参丸单独， 或者与盐酸氟西汀联合服用， 均 可显著改善抑郁症症状， 显著降低 HAMD 分值， 其 单用效果与盐酸氟西汀相当， 而与盐酸氟西汀联 合用药后， 效果更优。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页

3、CN 106466416 A 2017.03.01 CN 106466416 A 1/1 页 2 1.一种复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用。 2.根据权利要求 1 所述的应用， 特征在于， 所述抑郁症为产后抑郁症或更年期抑郁症。 3.根据权利要求 1 所述的应用， 特征在于， 复方手参丸单独使用或者联合其他治疗抑 郁症的药物在制备治疗抑郁症药物中的应用。 4.根据权利要求 3 所述的应用， 特征在于， 所述的其他治疗抑郁症的药物为盐酸氟西 汀或帕罗西汀。 5.根据权利要求 1-4 任一项所述的应用， 特征在于， 所述的复方手参丸包括按照其配 方组成制备提取物组合物后， 进一步制成药剂学上

4、可接受的任何制剂。 权 利 要 求 书 CN 106466416 A 2 1/7 页 3 复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及一种复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用， 属于医药领域。 背景技术 0002 抑郁症又称抑郁障碍， 临床多见心境低落、 思维迟缓、 主动言语减少、 行为缓慢， 生 活被动， 不愿和人接触交往， 易流泪和哭泣， 部分病例有明显的焦虑和运动性激越， 严重者 可出现幻觉、 妄想等精神病性症状。随着生活节奏的加快， 生活和工作压力的增大， 抑郁症 已成为影响人类健康的常见病， 是一种发病率、 伤残率、 病死率较高的疾病， 严重危害人们 的身

5、心健康。因此， 抑郁症已成为当今医学领域研究的热点。常见的有产后忧郁症、 老年性 抑郁症、 药物或疾病引发的抑郁症、 内源性抑郁症等， 治疗手段通常有心理辅导、 药物治疗 等， 但因为病因复杂， 效果并不理想。 0003 复方手参丸标准编号 :WS-11040(ZD-1040)-2002-2011Z， 收载于藏药部颁标准， 主 要成分是手参、 西藏棱子芹、 黄精等， 具有温肾助阳作用， 用于肾阳不足， 阴精亏虚， 阳痿遗 精， 或有失眠健忘。 0004 目前， 现有技术中未发现复方手参丸或其配方的其它制剂用于治疗抑郁症方面的 报道或研究。 发明内容 0005 本发明的目的是公开复方手参丸在制备

6、治疗抑郁症药物中的应用。 0006 术语说明 ： 0007 复方手参丸为中华人民共和国卫生部药品标准记载的药品名称， 其中复方手参丸 的标准编号 :WS-11040(ZD-1040)-2002-2011Z， 市场可购。 0008 本发明的技术方案如下 ： 0009 一种复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用。 0010 优选的， 所述抑郁症为产后抑郁症或更年期抑郁症。 0011 本发明所述的应用， 复方手参丸单独使用或者联合其他治疗抑郁症的药物在制备 治疗抑郁症药物中的应用。 0012 优选的， 本发明所述的应用， 所述的其他治疗抑郁症的药物为盐酸氟西汀或帕罗 西汀。 0013 本发明所述的复

7、方手参丸包括按照其配方组成制备提取物组合物后， 进一步制成 药剂学上可接受的任何制剂。 0014 有益效果 0015 对于复方手参丸， 人们熟知其功能主治为温肾助阳作用， 用于肾阳不足， 阴精亏 虚， 阳痿遗精， 或有失眠健忘。 0016 本发明克服了上述应用方面的技术偏见， 动物实验验证， 复方手参丸对于强迫游 泳和悬尾失望实验小鼠的不动时间明显缩短， 中高剂量效果尤其明显， 时间缩短程度与阳 说 明 书 CN 106466416 A 3 2/7 页 4 性药相当， 表明复方手参丸对于抑郁小鼠具有一定的改善治疗作用 ； 临床研究发现， 复方 手参丸单独， 或者与盐酸氟西汀联合服用， 均可显著

8、改善抑郁症症状， 达到治疗抑郁症的作 用， 其单用效果与盐酸氟西汀相当， 而与盐酸氟西汀联合用药后， 效果更优 (P 0.05)。 具体实施方式 0017 以下用具体实验例和实施例对本发明作进一步说明， 但不限于本发明。 0018 实验例 1、 对强迫游泳和悬尾失望抑郁模型小鼠的改善作用 0019 一、 实验准备 0020 雄性昆明小鼠， 体质量 (202)g， 许可证号 :SCXK( 鲁 )2008-0002， 由山东鲁抗 医药股份有限公司提供。复方手参丸 ( 金诃藏药股份有限公司， 批号 20140511)。阳性对 照药物盐酸氟西汀分散片 ( 礼来苏州制药有限公司， 批号 ： 2842A，

9、 规格 ： 20mg)。电子天平 (AL104)， 梅特勒-托利多仪器(上海)有限公司， 旋转蒸发仪(RE-52C)， 上海青浦沪西仪器 厂。 0021 二、 实验方法 0022 1、 分组及剂量 0023 将小鼠按照体重随机分组， 每组 10 只， 分为空白组 ( 给予同体积蒸馏水 ) ； 阳性药 组 ( 盐酸氟西汀组 20mg/kg) ； 复方手参丸低中高三组 ( 分别按 250,500 及 1000mg/kg 给 药 )。灌胃给药， 每天 1 次， 连续给药 14d。复方手参丸与阳性药均用蒸馏水溶解成一定浓 度， 从而使灌胃量统一为 0.4ml/d。 0024 2、 实验操作 0025

10、A、 强迫游泳实验 0026 强迫游泳实验(FST) ： 将第14d灌胃1h后的小鼠置于高30cm、 水深10cm、 直径15cm 的透明柱形容器中， 水温(252)。 测试时间为6min， 前2min为适应时间， 在计时第2min 末到第 6min 末的时间段内， 测评小鼠的游泳行为和不动行为， 记录下小鼠的不动行为的累 计时间 ( 秒 )。所谓的不动行为是指 ： 小鼠在水中停止挣扎， 呈漂浮状态， 除了为避免没入 水中， 使头部保持浮在水面以上， 鼻孔露出水面而仅有的细小的肢体运动之外， 无其他运动 行为。 0027 B、 悬尾失望实验 0028 悬尾实验 (TST) ： 在小鼠第 14d

11、 给药 1h 后， 将小鼠的尾端 ( 距离尾尖 1cm 处 ) 用 胶布固定住， 使小鼠呈头部向下的悬挂状态。 其头部距离平台面15cm， 每只小鼠之间用板隔 开其视线， 避免相互间的干扰。 小鼠会为了克服不正常体位而产生挣扎活动， 但活动一段时 间后出现不动状态， 显示绝望状态。不动状态定义为 ： 小鼠被动悬挂， 完全不动。悬尾实验 共进行 6min， 前 2min 为适应时间， 记录从第 2min 末到第 6min 末共 4 分钟时间段内不动状 态的累计时间 ( 秒 )。 0029 实验中要注意， 实验环境尽量保持安静， 减少对小鼠的干扰 ； FST 中保持水缸内的 水澄清透明 ； 实验中

12、水的深度是关键， 应使小鼠后爪刚好可能触及缸底， 但又不能支撑身 体。 0030 三、 实验结果和结论 0031 采用 spss17.0 进行统计， 结果以 t 检验进行两组间差异分析。 说 明 书 CN 106466416 A 4 3/7 页 5 0032 1、 实验结果见表 1。 0033 表 1 强迫游泳和悬尾失望实验小鼠不动时间比较 0034 0035 其中， 与空白组相比， *P 0.05， *P 0.01 0036 2、 结论 0037 复方手参丸对于强迫游泳和悬尾失望实验小鼠的不动时间明显缩短， 中高剂量效 果尤其明显， 时间缩短程度与阳性药相当， 表明复方手参丸对于抑郁小鼠具有

13、一定的改善 治疗作用。 0038 实验例 2、 复方手参丸治疗产后抑郁症的临床研究 0039 一、 病患资料和诊断标准 0040 1、 一般资料 ： 0041 产后抑郁症患者 52 名， 年龄 23 48 岁， 平均年龄 33.1 岁 ； 剖宫产 29 例， 自然分 娩 23 例 ； 初产妇 40 例， 经产妇 12 例。随机分为治疗组 18 例、 治疗组 17 例和对照组 17 例， 三组在年龄、 分娩方式、 分娩次数上无显著性差异 (P0.05)， 具有可比性。 0042 2、 诊断标准 ： 0043 按照 中国精神障碍分类与诊断标准 (CCMD-3) 和 精神疾病的诊断与统计手册 (DS

14、M-IV)中的诊断标准。 在产后2周内出现情绪低落， 并有下列5条或5条以上的症状(必 须具备前 2 条 ) ： 情绪抑郁。对全部或多数活动明显缺乏兴趣或愉悦。体重显著下 降或增加。失眠或睡眠过度。精神运动性兴奋或阻滞。疲劳或乏力。遇事皆感毫 无意义或有自罪感。思维力减弱或注意力涣散。反复出现死亡想法。所有患者排除脑 病疾患， 产前情绪正常， 无遗传精神病史和后天精神病史。 0044 二、 方法和疗效判定 0045 1、 分组和给药方法 ： 0046 对照组 : 口服盐酸氟西汀胶囊， 每次 20mg， 每日一次， 共 4 周。 0047 治疗组 : 口服复方手参丸， 一次 1.5g. 一日 2

15、 次。共 4 周。 0048 治疗组 : 口服复方手参丸， 一次 1.5g. 一日 2 次， 同时服用盐酸氟西汀胶囊， 用 法同上。共 4 周。 0049 2、 疗效判定 ： 0050 分别在治疗前、 治疗 2 周及 4 周后对三组患者及家属进行咨询和症状分析。采用 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-17) 作为心理状况改善指标对治疗前后进行评判， HAMA 分值减少 75及以上为痊愈， 减少 50及以上为显效， 减少 20及以上为有效， 减少 20以下为无 说 明 书 CN 106466416 A 5 4/7 页 6 效。相关数据采用 SPSS17.0 统计学软件进行分析， t 检验和 Ridi

16、t 分析。 0051 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-17) 0052 (1)抑郁情绪 ： 0无症状 ； 1只有在问到时才叙述 ； 2在谈话中自发地表达 ； 3 不用语言也可以从表情、 姿势、 声音或欲哭中流露出这种情绪 ； 4 病人的言语和非言语 表达 ( 表情、 动作 ) 几乎完全表现为这种情绪。 0053 (2) 有罪感 ： 0 无症状 ； 1 责备自己， 感到自己已连累他人 ； 2 认为自己犯了 罪， 0054 或反复思考以往的过失或错误 ； 3 认为目前的疾病是对自己错误的惩罚， 或有 罪恶妄想 ； 4 罪恶妄想伴有指责或威胁性幻觉。 0055 (3) 自杀 ： 0 无症状 ： 1 觉

17、得活着没有意义 ； 2 希望自己已经死去， 或常想到 与死有关的事 ； 3 消极观念 ( 自杀念头 ) ； 4 有严重自杀行为。 0056 (4) 入睡困难 ： 0 无症状 ； 1 主诉有入睡困难， 即上床后半小时仍不能入睡 ； 2 主诉每晚均有入睡困难。 0057 (5) 睡眠不深 ： 0 无症状 ； 1 睡眠浅， 多恶梦 ； 2 半夜 ( 晚 12 点以前 ) 曾醒来 ( 不包括上厕所 )。 0058 (6) 早醒 ： 0 无症状 ； 1 有早醒， 比平时早醒 1 小时， 但能重新入睡 ； 2 早醒后 无法重新入睡。 0059 (7) 工作和兴趣 ： 0 无症状 ； 1 提问时才叙述 ；

18、2 自发地直接或间接表达对活 动、 工作或学习失去兴趣， 如感到无精打采、 犹豫不决、 不能坚持或需强迫才能工作或活动 ； 3 活动时间减少或效率降低， 住院患者每天参加病室劳动或娱乐不满 3 小时 ； 4 因目前 的疾病而停止工作， 住院者不参加任何活动或者没有他人帮助便不能完成病室日常事务。 0060 (8)迟滞(指思维和言语缓慢， 注意力难以集中， 主动性减退) ： 0无症状 ； 1精 神检查中发现轻度迟滞 ； 2 精神检查中发现明显迟缓 ； 3 精神检查进行困难 ； 4 完全 不能回答问题 ( 木僵 )。 0061 (9) 激越 ： 0 无症状 ： 1 检查时表现得有些心神不定 ； 2

19、 明显的心神不定或小 动作多 ； 3 不能静坐， 检查中曾起立 ； 4 搓手、 咬手指、 扯头发、 咬嘴唇。 0062 (10) 精神性焦虑 ： 0 无症状 ； 1 问及时叙述 ； 2 自发地表达 ； 3 表情和言语 流露出明显焦虑 ； 4 明显惊恐。 0063 (11) 躯体性焦虑 ( 指焦虑的生理症状， 包括口干、 腹胀、 腹泻、 打嗝、 腹绞痛、 心悸、 头痛、 过度换气和叹息， 以及尿频和出汗等 ) ： 0 无症状 ； 1 轻度 ； 2 中度， 有肯定的上 述症状 ； 3 重度， 上述症状严重， 影响生活， 需加处理 ； 4 严重影响生活和活动。 0064 (12) 胃肠道症状 ： 0

20、 无症状 ； 1 食欲减退， 但不需要他人鼓励便自行进食 ； 2 进食需他人催促或请求和需要应用泻药或助消化药。 0065 (13) 全身症状 ： 0 无症状 ； 1 四肢、 背部或颈部沉重感， 背痛、 头痛、 肌肉疼痛， 全身乏力或疲倦 ； 2 症状明显。 0066 (14) 性症状 ( 指性欲减退， 月经紊乱等 ) ： 0 无症状 ； 1 轻度 ； 2 重度 ； 9 不 能肯定， 或该项对被评者不适合 ( 不计入总分 )。 0067 (15) 疑病 ： 0 无症状 ； 1 对身体过分关注 ； 2 反复考虑健康问题 ； 3 有疑病 妄想 ； 4 伴幻觉的疑病妄想。 说 明 书 CN 1064

21、66416 A 6 5/7 页 7 0068 (16) 体重减轻 ： 0069 A 根据病史评定 ： 0070 0 无症状 ； 1 患者叙述可能有体重减轻 ； 2 肯定体重减轻 ； 0071 B 医师测定体重 ： 0072 0 体重记录表明 1 星期内减轻不到 0.5 公斤 ； 0073 1 体重记录表明 1 星期内减轻 0.5 公斤以上 ； 0074 2 体重记录表明 1 星期内减轻 1 公斤以上。 0075 (17)自知力 ： 0知道自己有病， 表现为抑郁 ； 1知道自己有病， 但归咎于伙食太 差、 环境问题、 工作过忙、 病毒感染、 需要休息等 ； 2 完全否认有病。 0076 三、 结

22、果 0077 1、 治疗结果见表 2 和表 3。 0078 表 2 治疗前后 HMD 分值变化 0079 0080 其中， 与对照组相比， * ： P 0.05 ； 与治疗前相比， ： P 0.05， P 0.01 0081 表 3 四周后三组疗效比较 0082 0083 其中， * ： 与对照组相比， P 0.05， 差异显著 0084 2、 药物的不良反应 ： 三组均出现轻微不良反应， 其中治疗组和各有 3 例出现 轻度恶心、 多汗症状， 对照组有 5 例出现失眠、 恶心、 多汗症状， 三组间不良反应无明显差 异。 0085 四、 结论 0086 服药 2 周后， 在 HMD 分值变化上，

23、 对照组与治疗组即有显著疗效 ； 治疗组有改 善趋势 ； 治疗 4 周后， 三组均具有显著效果， 说明复方手参丸起效较慢但效果良好 ； 其中与 对照组相比， 治疗组有显著差异 (P0.05)， 具有可比性。 0091 2、 诊断标准 ： 0092 按照 中国精神障碍分类与诊断标准 (CCMD-3) 和 精神疾病的诊断与统计手册 (DSM-IV) 中的诊断标准。病程至少持续 2 周， 且 HAMD-17 分值大于 17 分。所有患者排除脑 病疾患， 无遗传精神病史和后天精神病史。 0093 二、 方法和疗效判定 0094 1、 分组和给药方法 ： 0095 对照组 : 口服盐酸氟西汀胶囊， 每次

24、 20mg， 每日一次， 共 4 周。 0096 治疗组 : 口服复方手参丸， 一次 1.5g. 一日 2 次。共 4 周。 0097 2、 疗效判定 ： 0098 分别在治疗前、 治疗 2 周及 4 周后对两组患者及家属进行咨询和症状分析。采用 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-17) 作为心理状况改善指标对治疗前后进行评判， HAMA 分值减少 75及以上为痊愈， 减少 50及以上为显效， 减少 20及以上为有效， 减少 20以下为无 效。相关数据采用 SPSS17.0 统计学软件进行分析， t 检验和 Ridit 分析。 0099 汉密尔顿抑郁量表 (HAMD-17) 同实验例 2。 010

25、0 三、 结果 0101 1、 治疗结果见表 4 和表 5。治疗过程中两组各脱访 1 名女性病患。 0102 表 4 更年期病患治疗前后 HMD 分值变化 0103 0104 其中， 与治疗前相比， ： P 0.05， P 0.01 0105 表 5 更年期病患四周后疗效比较 0106 0107 说 明 书 CN 106466416 A 8 7/7 页 9 0108 2、 药物的不良反应 ： 对照组出现 2 例轻微不良反应， 如轻度恶心、 多汗症状， 短期 适应后消失， 治疗组未发现不良反应。 0109 四、 结论 0110 服药 2 周后， 在 HMD 分值变化上， 对照组与治疗组均有一定疗

26、效， 其中治疗组中的 女性病患有改善趋势而无显著区别 ； 治疗 4 周后， 两组均具有显著效果， 说明复方手参丸起 效较慢但效果良好 ； 其中治疗组 - 男有极显著差异 (P0.01)， 治疗组 - 女与对照组效果相 当， 说明复方手参丸对更年期抑郁症有一定疗效， 长期服用效果更佳 ； 对于男性病患效果优 于女性病患 ； 长期服用， 复方手参丸疗效与盐酸氟西汀相当或更优。在疗效等级上， 复方手 参丸的总有效率要高于对照组， 对于男性病患的有效率高达 100。 0111 以下实施例用以进一步说明本发明。 0112 实施例 1、 复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用 0113 其用法用量为， 一

27、次 1.5g， 一日 2 次。 0114 实施例 2、 复方手参丸在制备治疗产后抑郁症药物中的应用 0115 其用法用量为， 一次 1.5g， 一日 2 次。 0116 实施例 3、 复方手参丸在制备治疗更年期抑郁症药物中的应用 0117 其用法用量为， 一次 1.5g， 一日 2 次。 0118 实施例 4、 复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用 0119 同时与盐酸氟西汀联合应用。其用法用量为， 一次 1.5g， 一日 2 次。 0120 实施例 5、 复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用 0121 同时与帕罗西汀应用。其用法用量为， 一次 1.5g， 一日 2 次。 0122 实施例 6、 复方手参丸在制备治疗产后抑郁症药物中的应用 0123 同时与帕罗西汀联合应用。其用法用量为， 一次 1.5g， 一日 2 次。 0124 实施例 7、 复方手参丸在制备治疗抑郁症药物中的应用 0125 复方手参丸按照其配方组成制备提取物组合物后， 进一步制成药剂学上的糖衣 片、 薄膜包衣片或胶囊制剂。其用法用量为， 一次 1.5g， 一日 2 次。 说 明 书 CN 106466416 A 9