骨髓抑制的治疗.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810295102.9 (22)申请日 2013.03.13 (30)优先权数据 61/644,556 2012.05.09 US 61/644,623 2012.05.09 US 61/648,043 2012.05.16 US 61/653,362 2012.05.30 US 61/664,611 2012.06.26 US 61/668,709 2012.07.06 US 61/678,053 2012.07.31 US 61/702,207 2012.09.17 U

2、S 61/724,836 2012.11.09 US (62)分案原申请数据 201380036055.1 2013.03.13 (71)申请人 坎泰克斯制药股份有限公司 地址 美国福罗里达州 (72)发明人 S.马库斯 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 刘香宜 (51)Int.Cl. A61K 31/727(2006.01) A61K 45/06(2006.01) A61K 31/7068(2006.01) A61K 31/337(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (54)发明名称 骨髓抑制的治疗

3、(57)摘要 本发明提供了通过给药与PF4相互作用的类 肝素来减弱治疗方案的骨髓抑制副作用、 促进血 小板生成和中性粒细胞的产生以及增加治疗方 案疗效的方法。 权利要求书3页 说明书64页 附图24页 CN 108498532 A 2018.09.07 CN 108498532 A 1.与血小板因子-4(PF4)相互作用的类肝素在制备用于在人受试者中治疗患者治疗方 案中的骨髓抑制副作用的药物中的用途， 其中所述药物与骨髓抑制的治疗方案辅助给药， 其中所述类肝素是非抗凝血的， 且其中所述类肝素在2-O位和/或3-O位是脱硫酸的且具有 8-15kDa的平均分子量。 2.如权利要求1的用途， 其中所

4、述骨髓抑制的治疗方案诱导血小板减少症。 3.如权利要求1的用途， 其中所述骨髓抑制的治疗方案诱导中性粒细胞减少症。 4.如权利要求1的用途， 其中所述骨髓抑制的治疗方案包括抗肿瘤的治疗方案。 5.如权利要求4的用途， 其中所述抗肿瘤治疗方案包含一种或多种化学治疗剂。 6.如权利要求5的用途， 其中所述一种或多种化学治疗剂选自叶酸拮抗剂， 甲氨喋呤和 培美曲塞； 嘌呤拮抗剂， 克拉屈滨、 氯法拉滨、 氟达拉滨、 6-巯基嘌呤、 奈拉滨、 喷司他丁； 嘧 啶拮抗剂， 卡培他滨、 阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、 吉西他滨、 羟基脲； 生物反应调节剂， 干扰素- ； 博来霉素； DNA烷化剂， 亚硝基脲、

5、 卡莫司汀、 罗莫司丁； DNA交联药物， DNA烷化剂、 苯达莫 司汀、 苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、 异环磷酰胺、 双氯乙基甲胺、 美法仑、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 丙 卡巴肼； 天冬酰胺酶； 抗生素， 丝裂霉素； 铂复合物， 卡铂、 顺铂、 奥沙利铂； 蛋白体抑制剂， 硼 替佐米； 纺锤体毒素， 紫杉烷、 多西紫杉醇、 紫杉醇、 白蛋白结合型紫杉醇、 长春药属、 长春 碱、 长春新碱、 长春瑞滨； 拓扑异构酶抑制剂， 蒽环类药物、 柔红霉素、 道诺霉素、 多柔比星、 表柔比星、 喜树碱、 依立替康、 托泊替康、 鬼臼毒素、 依托泊苷、 替尼泊苷、 米托蒽醌； 酪氨酸 激酶抑制剂， 厄洛替尼、

6、 吉非替尼、 伊马替尼、 拉帕替尼、 索拉非尼、 舒尼替尼； 和异环磷酰 胺。 7.如权利要求5的用途， 其中所述一种或多种化学治疗剂为吉西他滨和/或白蛋白结合 型紫杉醇。 8.如权利要求4的用途， 其中所述抗肿瘤治疗方案包括放射治疗。 9.如权利要求8的用途， 其中所述放射治疗选自X射线辐射、 射线辐射、 中子放射、 质 子辐射、 外放射线治疗和近距离放射疗法。 10.如权利要求1的用途， 其中所述药物用于与一种或多种治疗性抗体一起给药。 11.如权利要求1的用途， 其中所述患者患有胰腺癌、 卵巢癌、 子宫癌、 乳腺癌、 转移性乳 腺癌、 复发性乳腺癌、 头和颈癌、 膀胱癌、 泌尿道上皮癌、

7、 肺癌、 结肠直肠癌、 胃癌、 食道癌、 淋 巴癌、 肝癌、 黑素瘤、 前列腺癌、 骨肉瘤、 白血病、 急性骨髓性白血病或儿童急性淋巴细胞白 血病。 12.如权利要求11的用途， 其中所述癌症为急性骨髓性白血病(AML)， 并且所述骨髓抑 制的治疗方案为适用于治疗急性骨髓性白血病(AML)的方案。 13.如权利要求12的用途， 其中所述适用于治疗AML的方案包括化学疗法。 14.如权利要求13的用途， 其中所述骨髓抑制的治疗方案包括阿糖胞苷和/或蒽环类药 物。 15.如权利要求1的用途， 其中所述药物用于与骨髓抑制的治疗方案同时给药。 16.如权利要求1的用途， 其中所述药物与所述骨髓抑制的治

8、疗方案相继给药或单独给 药。 17.如权利要求16的用途， 其中所述药物在所述骨髓抑制的治疗方案之前、 之后， 或既 在其之前又在其之后相继给药。 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 108498532 A 2 18.如权利要求16的用途， 其中所述药物在所述骨髓抑制的治疗方案之前、 之后， 或既 在其之前又在其之后单独给药。 19.如权利要求1-18中任一项所述的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在2-O位 为至少85脱硫酸的。 20.如权利要求19的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在2-O位为至少90脱硫 酸的。 21.如权利要求20的用途， 其中所述与PF4相互作用的

9、类肝素在2-O位为至少95脱硫 酸的。 22.如权利要求1-18中任一项所述的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在3-O位 为至少85脱硫酸的。 23.如权利要求22的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在3-O位为至少90脱硫 酸的。 24.如权利要求23的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在3-O位为至少95脱硫 酸的。 25.如权利要求1-18中任一项所述的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在2-O位 和3-O位各自是至少85脱硫酸的。 26.如权利要求25的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在2-O位和3-O位各自是至 少90脱硫酸的。 27.如权利要求26

10、的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素在2-O位和3-O位各自是至 少95脱硫酸的。 28.如权利要求1-18中任一项所述的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素为ODSH。 29.如权利要求1所述的用途， 其中所述人受试者为成人或儿童。 30.如权利要求1所述的用途， 其中所述药物用于胃肠外给药。 31.如权利要求30所述的用途， 其中所述药物用于静脉或皮下给药。 32.如权利要求31所述的用途， 其中所述药物用于以一或多次推注形式给药。 33.如权利要求32所述的用途， 其中所述一或多次推注形式给药用于以1mg/kg至25mg/ kg的剂量给药。 34.如权利要求31所述的用途， 其

11、中所述药物用于以连续输注形式给药。 35.如权利要求34的用途， 其中所述连续输注用于以0.1mg/kg/hr至2.5mg/kg/hr的剂 量给药。 36.如权利要求1-18中任一项所述的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素具有 11kDa至14kDa的平均分子量。 37.如权利要求1-18中任一项所述的用途， 其中所述与PF4相互作用的类肝素具有 11kDa至13kDa的平均分子量。 38.如权利要求32所述的用途， 其中所述一或多次推注形式给药用于以1mg/kg至10mg/ kg的剂量给药。 39.如权利要求32所述的用途， 其中所述一或多次推注形式给药用于以1mg/kg至5mg/ k

12、g的剂量给药。 40.如权利要求32所述的用途， 其中所述一或多次推注形式给药用于以2mg/kg至4mg/ 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 108498532 A 3 kg的剂量给药。 41.如权利要求34所述的用途， 其中所述连续输注用于以0.2mg/kg/hr至2mg/kg/hr的 剂量给药。 42.如权利要求34所述的用途， 其中所述连续输注用于以0.3mg/kg/hr至1.5mg/kg/hr 的剂量给药。 43.如权利要求34所述的用途， 其中所述连续输注用于以0.3mg/kg/hr至0.5mg/kg/hr 的剂量给药。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 108498

13、532 A 4 骨髓抑制的治疗 0001 本申请是基于申请日为2013年03月13日， 申请号为201380036055.1(PCT/US2013/ 031053)， 发明名称为：“骨髓抑制的治疗” 的专利申请的分案申请。 0002 1.相关申请的交叉参考 0003 本申请基于35 U.S.C. 119(e)要求美国临时申请61/724,836(于2012年11月9日 提交)； 61/702,207(于2012年9月17日提交)； 61/678,053(于2012年7月31日提交)； 61/668, 709(于2012年7月6日提交)； 61/664,611(于2012年6月26日提交)； 6

14、1/653,362(于2012年5 月30日提交)； 61/648,043(于2012年5月16日提交)； 61/644,623(于2012年5月9日提交)； 和 61/644,556(于2012年5月9日提交)的权益， 其全部内容引入本文作为参考。 2.背景技术 0004 血小板在凝血机制中发挥关键作用。 血小板减少到低于一定水平将导致血小板减 少症(thrombocytopenia)， 其可由一系列的临床病症或障碍触发， 并可从轻微延伸至危及 生命的程度。 0005 血小板减少症可由影响骨髓的疾病或病症触发， 其中血小板前体在进入血流之前 出现； 由影响肝脏的疾病或病症触发， 其产生血小板

15、生成素， 其为刺激血小板产生的激素； 由血小板的隔离而触发； 由血小板增加的破坏而触发； 并由各种其它原因触发。 特别地， 血 小板减少症是一些治疗方案的普遍副作用， 例如涉及抗肿瘤药物的癌症治疗方案。 化学治 疗诱导的或辐射诱发的血小板减少症可导致治疗延迟和/或迫使治疗剂量降低， 因而其可 导致疗效降低。 0006 因为严重的血小板减少症将使患者有失控的出血的风险， 因此针对安全且有效的 治疗血小板减少症的研发是非常迫切的。 尽管显然非常需要这种治疗， 但是， 基本上不存在 这种治疗。 已经证明， 尝试研发人类血小板生成素的重组形式是失败的。 尽管重组的人类血 小板生成素早期看上去是希望的，

16、 但是当在患者中进行测试时， 其显示出诱导自身抗体发 展的趋势。 目前， 针对血小板减少症(例如免疫介导的血小板减少症)的标准疗法包括用皮 质类固醇、 利妥昔单抗和/或血小板生成素受体激动剂进行治疗、 脾切除和输注血小板。 但 是， 每种疗法均有缺点， 包括不完全响应、 治疗副作用的产生以及任何形式的外科手术伴随 的风险。 对于化学治疗诱导的血小板减少症， 仅有一种治疗药物， 白介素-11， 已证明是足够 有效的， 而值得监管部门的批准， 但是医生很少开该药物的处方， 因为其具有严重的副作 用。 对于辐射诱发的血小板减少症， 尚没有获批的缓解血小板减少症的治疗药物。 因此， 仍 然迫切需要能够

17、缓解由于不同的病因引起的血小板减少症(包括免疫介导的血小板减少 症、 药物诱导的血小板减少症， 尤其是化学治疗诱导的血小板减少症和辐射诱发的血小板 减少症)的药物。 0007 中性粒细胞， 也称为多形核白细胞， 是粒细胞中为数最多的血细胞。 中性粒细胞， 正如其他血细胞， 由骨髓产生。 中性粒细胞是天然免疫的一种重要组分。 当中性粒细胞水平 低于正常水平时， 便发生了称为中性粒细胞减少症(neutropenia)的病症， 增加了感染的风 险。 中性粒细胞减少症可由多种不同的原因引起， 从先天性缺陷到病毒感染， 但是在本文中 说 明 书 1/64 页 5 CN 108498532 A 5 通常出

18、现的中性粒细胞减少症是治疗方案的副作用。 中性粒细胞减少症在用抗肿瘤药物治 疗癌症的患者中是常见的副作用， 使患者有发生严重甚至危及生命的感染的风险并使治疗 延迟和/或迫使降低治疗剂量， 导致疗效降低。 0008 已测试了多种药物或治疗来抵抗中性粒细胞减少症， 并获得不同程度的成功。 给 药糖皮质类固醇、 雄激素类固醇和维生素以刺激骨髓产生更多的中性粒细胞尚未被证明是 成功的。 目前， 仅有两种药物-粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激 因子(GM-CSF)-被广泛用于治疗具有严重的中性粒细胞减少症的患者， 其最通常是用在密 集的癌症化疗和/或骨髓移植之后。 这些药物均呈

19、现出不良反应， 例如骨痛、 肝功能障碍以 及胸膜和心包积液这些异常。 因此， 需要能够安全且有效地治疗中性粒细胞减少症并促进 中性粒细胞产生的化合物。 3.发明内容 0009 在第一个方面， 提供了减弱患者治疗方案的骨髓抑制副作用的方法。 该方法包括 辅助性地给药所述患者治疗有效量的与血小板因子4相互作用的类肝素(heparinoid)(之 后称为 “与PF4相互作用的类肝素” )。 如本文所提供， 骨髓抑制副作用为发生血小板减少症 和/或中性粒细胞减少症， 且有骨髓抑制副作用的患者治疗方案是诱导作为副作用的血小 板减少症或中性粒细胞减少症中的一个或二者的治疗方案。 在多种实施方式中， 本方面

20、提 供与PF4相互作用的类肝素， 例如， ODSH， 在减弱患者治疗方案的骨髓抑制副作用中的用途。 0010 许多患者的治疗方案都有骨髓抑制副作用， 所述治疗方案包括抗肿瘤的治疗方案 (例如化学治疗和放射治疗)、 抗体治疗(包括用于治疗癌症和/或自身免疫疾病的治疗方 案)和移植操作(例如骨髓或干细胞移植)。 在一些实施方式中， 所述患者的治疗方案包括化 学治疗和/或放射治疗和/或抗体治疗。 在示例性的实施方式中， 所述患者的治疗方案为化 疗方案， 其包括吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)。 在示例性的实施方式 中， 所述患者的治疗方案为化疗方案， 其包括异环磷酰胺、

21、卡铂和依托泊苷， 任选地包括利 妥昔单抗。 在一些实施方式中， 所述患者的治疗方案包括适用于治疗被诊断为急性骨髓性 或髓细胞性白血病( “AML” )的受试者的一种或多种治疗方案。 在示例性的实施方式中， 适用 于治疗被诊断为AML的受试者的治疗方案包括适用于诱导AML减轻的化疗方案(在本领域中 已知为诱导化学疗法)、 用于防止AML复发(remission)的化疗方案(在本领域中已知为巩固 性化疗)， 或诱导疗法和巩固性化疗二者。 任选地， 适用于治疗被诊断为AML的受试者的治疗 方案还可包括一种或多种不以化疗为基础的用以防止AML复发的治疗方案， 其可用于代替 巩固性化疗或与巩固性化疗组合

22、。 这些不以化疗为基础的治疗方案包括干细胞移植， 例如 异体干细胞移植和免疫疗法。 其它患者的治疗方案描述于第5.1.1节。 0011 在多种实施方式中， 所述方法用于治疗被诊断患有癌症的受试者， 例如胰腺癌、 实 体瘤(包括骨肉瘤、 成神经细胞瘤)或AML。 接受治疗的受试者可为成年患者或儿童患者。 在 一些实施方式中， 所述受试者被诊断为癌症， 其中PF4水平在血小板或在血液中是升高的 (下文表示为 “PF4-阳性癌症” )。 PF4-阳性癌症的实例包括胰腺癌和结肠直肠癌。 更多适用 的受试者描述于第5.1.2节。 0012 在一些实施方式中， 所述方法还可包括辅助性地给药一种或多种额外药

23、物或治 疗， 所述额外药物或治疗为促血小板生成的、 抗血小板减少的、 抗中性粒细胞减少的、 促粒 说 明 书 2/64 页 6 CN 108498532 A 6 细胞生成的和/或抗凝血的。 可进一步用于辅助性给药的合适的药物或治疗描述于第5.1.3 节。 在一些实施方式中， 给予两种或更多种药物和/或治疗。 所述两种或更多种药物可具有 相同活性(例如， 抗血小板减少的)、 不同活性(例如， 第一药物是促血小板生成的而第二药 物是抗中性粒细胞减少的)或重叠活性(例如， 第一药物是促粒细胞生成的和抗凝血的而第 二药物是抗凝血的)。 0013 与PF4相互作用的类肝素和任何辅助施用的额外药物或治疗，

24、 可与所述患者的治 疗方案同时施用、 相继施用或独立施用。 合适的给药途径和方式在第5.8节提供。 0014 在第二方面， 提供了促进受试者血小板生成的方法。 所述方法包括给药有效量的 与PF4相互作用的类肝素至所述受试者。 所述受试者可以是血小板减少的或非血小板减少 的， 如第5.2节所述。 在多种实施方式中， 所述方法包括治疗疾病或病症导致的骨髓抑制， 所 述疾病或病症降低了受试者的血小板计数。 在示例性的实施方式中， 所述受试者被诊断为 全身炎症反应综合征(SIRS)、 脓毒症或败血症。 任选地， 所述受试者具有升高的PF4血清水 平或血浆水平。 在一些实施方式中， 所述方法还包括辅助性

25、地给予一种或多种额外药物或 治疗， 所述额外药物或治疗是促血小板生成的、 抗血小板减少的、 抗中性粒细胞减少的、 促 粒细胞生成的和/或抗凝血的。 用于进一步辅助性施用的合适的药物和治疗描述于第5.2.1 节。 0015 在第三方面， 提供了用于促进受试者中性粒细胞产生的方法。 该方法包括给药有 效量的与PF4相互作用的类肝素至所述受试者。 所述受试者可以是中性粒细胞减少的或非 中性粒细胞减少的， 如第5.3节所述。 在多种实施方式中， 该方法包括治疗由疾病或病症导 致的骨髓抑制， 所述疾病或病症降低了受试者的中性粒细胞计数。 任选地， 所述受试者具有 升高的PF4血清或血浆水平。 在一些实施

26、方式中， 该方法还包括辅助性地给予一种或多种额 外药物或治疗， 所述额外药物或治疗为促血小板生成的、 抗血小板减少的、 抗中性粒细胞减 少的、 促粒细胞生成的和/或抗凝血的。 可进一步用于辅助性施用的合适的药物或治疗描述 于本文第5.3.1节。 0016 在第四方面， 提供了用于提高有骨髓抑制副作用的患者治疗方案的疗效的方法。 所述方法包括给药治疗有效量的与PF4相互作用的类肝素至所述受试者患者， 用于辅助所 述有骨髓抑制副作用的患者治疗方案， 而相比于对照治疗的给予或治疗周期， 所述方法无 需降低所述患者的治疗方案的剂量和/或给药频率。 0017 在一些实施方式中， 所述方法还包括给药一定剂

27、量， 该剂量高于不存在辅助给药 与PF4相互作用的类肝素时通常用于该给药或治疗周期中的给药剂量。 0018 在一些实施方式中， 所述方法还包括测定在患者血样中的初始血小板计数， 并给 药有效量的与PF4相互作用的类肝素， 以提高所述患者的血小板计数高于阈水平， 而低于该 阈水平使用有骨髓抑制副作用的患者治疗方案进行的治疗是禁忌的。 在多种实施方式中， 给药足够量的与PF4相互作用的类肝素以维持血小板水平高于指示3级(严重)或4级(危及 生命)血小板减少症的水平。 任选地， 所述方法还可包括给药一种或多种药剂或治疗以辅助 与PF4相互作用的类肝素， 所述药剂或治疗为抗血小板减少的、 抗中性粒细胞

28、减少的、 抗凝 血的或具有一些其它的治疗活性。 在一些实施方式中， 所述方法包括其它步骤： 给药有骨髓 抑制副作用的患者治疗方案至所述患者， 该患者的血小板计数高于禁止这样的治疗的阈水 平。 任选地， 可增加所述患者治疗方案的剂量和/或频率。 说 明 书 3/64 页 7 CN 108498532 A 7 0019 在一些实施方式中， 所述方法包括测定患者血样中的初始中性粒细胞计数并给药 有效量的与PF4相互作用的类肝素以提高所述患者的中性粒细胞计数至高于阈水平， 而低 于该阈水平使用有骨髓抑制副作用的患者治疗方案进行的治疗是禁忌的。 在多种实施方式 中， 给药足够量的与PF4相互作用的类肝素

29、以维持中性粒细胞水平高于指示3级或4级中性 粒细胞减少症的水平， 即， 分别高于约1000个中性粒细胞/ l的血液以及高于约500个中性 粒细胞/ l的血液。 任选地， 所述方法还可包括给药作为与PF4相互作用的类肝素的辅助的 一种或多种药剂或治疗， 所述药剂或治疗是抗中性粒细胞减少的、 抗血小板减少的、 抗凝血 的或具有一些其它的治疗活性。 在一些实施方式中， 所述方法包括其它步骤： 给药有骨髓抑 制副作用的患者治疗方案至所述患者， 该患者的中性粒细胞计数高于禁止这样的治疗的水 平。 任选地， 可增加所述患者治疗方案的剂量和/或频率。 0020 本发明中的与PF4相互作用的类肝素是指能够与P

30、F4相互作用且能够阻止PF4抑制 血小板和中性粒细胞产生的能力的类肝素。 与PF4相互作用的类肝素结合PF4和/或与PF4竞 争结合骨髓细胞系中的祖细胞， 例如， 巨核细胞。 优选地， 与PF4相互作用的类肝素具有大于 约8kDa的平均分子量， 例如平均分子量在约8kDa至约15kDa之间， 更优选地在约11kDa至 13kDa之间。 所述与PF4相互作用的类肝素优选部分脱硫酸。 在一些实施方式中， 所述与PF4 相互作用的类肝素基本上在6-O和/或N位脱硫酸。 示例性的与PF4相互作用的类肝素， 其适 用于本文所述的方法， 基本上是2-O、 3-O脱硫酸， 在本文中称为ODSH。 另请参见5

31、.6节。 0021 本公开还提供了包含与PF4相互作用的类肝素的药物组合物和单位剂型， 其适用 于本文所述的方法， 既可以单独施用或者辅助患者的治疗方案和/或一种或多种额外药物 或治疗。 可将所述药物组合物配制用于胃肠外给药， 例如静脉或皮下给药。 对于静脉给药， 可将药物组合物配制用于快速推注给药或连续输注给药。 0022 在本文公开的方法中使用的药物组合物包含足以允许给药有效剂量的与PF4相互 作用的类肝素的量， 其描述于第5.9节。 0023 在一些实施方式中， 含有与PF4相互作用的类肝素的药物组合物适用于静脉给药， 其对于输注的剂量范围在约0.1mg/kg/hr至约2.5mg/kg/

32、hr， 而对于推注剂量的范围在约 1mg/kg至约25mg/kg。 在一些实施方式中， 含有与PF4相互作用的类肝素的药物组合物适用 于皮下给药， 并将其以约25mg至约400mg的剂量范围进行配制用于给药， 每注射部位的体积 为2.0ml或更少。 0024 4.附图简述 0025 图1提供的图显示了在人胰腺癌的体内小鼠异种移植模型中的8个不同的治疗方 案对肿瘤重量的影响， 如在实施例1和表1中进一步说明： 载体对照(组1， )； 单独ODSH(组 2， )； 奥沙利铂/吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇(组3， )； 单独吉西他滨(组4， )； 奥沙 利铂/吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇与ODSH(

33、组5， )； 吉西他滨与ODSH(组6， )； 奥沙利 铂/吉西他滨(组7， )； 和奥沙利铂/吉西他滨与ODSH(组8， )。 0026 图2提供的图显示了实施例1使用的且在图1中所示的治疗方案的亚组(subset)对 肿瘤重量的影响： 载体对照(组1， )； 单独ODSH(组2， )； 单独吉西他滨(组4， )； 和吉西 他滨与ODSH(组6， )。 0027 图3提供的图显示了实施例1使用的8个不同的治疗方案对体重的影响： 载体对照 (组1， )； 单独ODSH(组2， )； 奥沙利铂/吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇(组3， )； 单独吉 说 明 书 4/64 页 8 CN 1084985

34、32 A 8 西他滨(组4， )； 奥沙利铂/吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇与ODSH(组5， )； 吉西他滨与 ODSH(组6， )； 奥沙利铂/吉西他滨(组7， )； 和奥沙利铂/吉西他滨与ODSH(组8， )。 0028 图4提供的图显示了在人卵巢癌的体内小鼠异种移植模型中的4个不同的治疗方 案对肿瘤重量的影响， 如在实施例2中进一步说明： 载体对照(组1， )； 单独ODSH(组2， )； 卡铂(组3， )； 和卡铂与ODSH(组4， )。 0029 图5提供的图显示了在研究的第1-21天中图4所示的治疗方案对肿瘤重量的影响。 0030 图6提供的图显示了实施例2使用的4个不同的治疗方案

35、对小鼠体重的影响： 载体 对照(组1， )； 单独ODSH(组2， )； 卡铂(组3， )； 和卡铂与ODSH(组4， )， 如实施例2中进 一步描述。 0031 图7提供的图显示了在研究的第1-21天中图6所示的治疗方案对小鼠体重的影响。 0032 图8提供了进入实施例3所述的临床试验的患有转移性胰腺癌的患者的血小板计 数(以X 103血小板/ L)图， 其在取自所示的各化疗周期的第1天、 第8天和第15天的样品中 测量(C1D1周期1， 第1天； C2D8周期2， 第8天等)。 水平线标记的是正常血小板计数的下 限(LLN)和指示等级的血小板减少症的下限(LL)。 0033 图9提供了中性

36、粒细胞计数(以X 103中性粒细胞/ L)的图， 其在所示的各化疗周 期的第1天、 第8天和第15天在取自描述于图8中的相同个体的样品中测量(C1D1周期1， 第 1天； C2D8周期2， 第8天等)。 水平线标记的是正常中性粒细胞计数的下限(LLN)和指示等 级的中性粒细胞减少症的下限(LL)。 0034 图10A-10B提供了在各指示周期的指定天， 所有样品的血小板计数的平均值和中 位数(图10A)以及绝对中性粒细胞计数的平均值和中位数(图10B)。 0035 图11A-F提供了在实施例3所述的临床试验中参与的特定患者中胰腺的和转移性 的病变大小的图表， 所述患者具有稳定的疾病并接受辅助性

37、给予ODSH和化学治疗剂。 图11A 显示了在基线和周期4结束时， 在患者2001中两个肺转移瘤的大小。 图11B-C显示了对于患 者6002， 相对于治疗开始时(基线)， 在治疗周期2结束时， 肝和淋巴结中的转移性病变的肿 瘤大小(图11B)和在周期5结束时， 胰腺、 肝和淋巴结中的病变的肿瘤大小(图11C)。 图11D显 示了患者6003在基线和在周期6结束时的两个肺转移瘤的大小。 图11E显示了患者6006在基 线和在周期4结束时的胰腺肿瘤和转移性肝肿瘤的大小。 图11F显示了患者8001在基线和在 周期2结束时的胰腺肿瘤的大小。 0036 图12A-F提供的图表显示的是接受辅助给药OD

38、SH和化学治疗的患者的肿瘤响应。 图12A提供了的图表总结了在化疗开始前的转移性疾病的位置、 CA19-9在基线时和在多个 化疗周期后的水平以及各指定患者的肿瘤响应。 图12B-12F提供了患者6004、 6007、 7001、 7002和9001的肿瘤大小的图表， 其表明相对于基线， 在治疗周期4或5结束时的部分响应。 0037 图13A-B提供的图表显示的是在指定周期的第1天和第15天， 用吉西他滨、 白蛋白 结合型紫杉醇和ODSH( “ODSH组患者” )治疗的患者和用吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇 ( “对照组患者” )治疗的患者的血小板计数。 图13A提供的图表显示了在周期1第1天(任

39、何化 疗之前)和在周期1第15天(给予两个化疗之后)， 在5个ODSH组患者和5个对照组患者中的血 小板计数。 也显示了在第1天和第15天对照组和ODSH组的血小板计数的中位数和平均值。 图 13B提供的图表显示了在周期1至6的第1天和第15天对照组患者和ODSH组患者的血小板计 数中位数。 说 明 书 5/64 页 9 CN 108498532 A 9 0038 5.发明详述 0039 已经发现， 能够与血小板因子4相互作用的类肝素(后称之为 “与PF4相互作用的类 肝素” )可减弱各种病因引起的血小板减少症和中性粒细胞减少症。 还发现， 与PF4相互作用 的类肝素诱导或脱抑制血小板生成和粒

40、细胞生成。 不受限于理论， 认为这些作用是由该类 肝素降低PF4水平和/或阻碍PF4对巨核细胞生成和粒细胞生成的抑制作用的能力所介导 的。 0040 5.1减弱治疗方案的骨髓抑制副作用的方法 0041 如下实施例3所述， 被诊断为转移性胰腺癌的患者， 其辅助性地用示例性的与PF4 相互作用的类肝素治疗， 该类肝素本文指的是ODSH(一种类肝素， 其基本上是在2-O和3-O位 脱硫酸的， 在第5.6节进一步描述)， 在已知具有严重的骨髓抑制副作用的化疗方案的第一 个4周周期结束时， 所述患者的血小板计数增加。 这些作用持续到相连的治疗周期， 且结果 表明辅助性地给药ODSH减弱了接受具有骨髓抑制

41、副作用的化疗方案的患者的血小板减少 症和中性粒细胞减少症。 0042 因此， 在第一个方面， 提供了减弱患者治疗方案的骨髓抑制副作用的方法。 本方法 包括给药治疗有效量的与PF4相互作用的类肝素至所述受试者患者， 用于辅助所述具有骨 髓抑制副作用的患者的治疗方案。 因此， 本文提供的是与PF4相互作用的类肝素， 任选地 ODSH， 在减弱患者治疗方案的骨髓抑制副作用中的用途， 如本文进一步描述。 词组 “辅助地 给予” ，“辅助施用” 或 “辅助性地给药” 在本文中可互换使用， 表示以与有骨髓抑制副作用的 治疗方案治疗有效的邻近时间(temporal proximity)给药与PF4相互作用的

42、肝素类似物。 通过辅助性地给药与PF4相互作用的类肝素(以单独给药或与其它辅助药物或治疗组合给 药)至接受有骨髓抑制副作用的治疗方案的患者， 申请人已发现可减弱该治疗方案的骨髓 抑制副作用。 0043 适用于本方法的与PF4相互作用的类肝素描述于下文第5.6节。 在示例性的实施方 式中， 所述与PF4相互作用的类肝素为ODSH。 合适的给药方式和给药方案在下文第5.8节进 一步描述。 与PF4相互作用的类肝素的有效剂量和治疗有效量在下文第5.9节进行进一步描 述。 0044 5.1.1.有骨髓抑制副作用的治疗方案 0045 如本文所用， 骨髓抑制副作用是指出现血小板减少症和/或中性粒细胞减少症

43、。 因 此， 在多种实施方式中， 由于副作用， 所述治疗方案会导致患者发生血小板减少症(低血小 板计数)、 中性粒细胞减少症(低中性粒细胞计数)或即出现血小板减少症又出现中性粒细 胞减少症。 所述患者治疗方案在本文中也称为有骨髓抑制性的治疗方案。 0046 在一些实施方式中， 该治疗方案导致血小板减少症。 在多种实施方式中， 该治疗方 案导致血液中血小板计数小于约150,000个血小板每微升血液。 在具体实施方式中， 该治疗 方案导致所述患者的血小板计数的范围从约150,000至约75,000个血小板每微升血液， 相 当于轻微或1级血小板减少症； 血小板计数的范围为小于约75,000至约50,

44、000个血小板每 微升血液， 相当于中度或2级血小板减少症； 血小板计数的范围从小于约50,000至约25,000 个血小板每微升血液， 相当于严重或3级血小板减少症； 和血小板计数小于约25,000个血小 板每微升血液， 相当于危及生命或4级血小板减少症。 因此， 在多种实施方式中， 所述患者的 治疗方案中的副作用将诱导轻微、 中度、 严重或危及生命的血小板减少症。 说 明 书 6/64 页 10 CN 108498532 A 10 0047 在一些实施方式中， 该治疗方案导致中性粒细胞减少症。 在多种实施方式中， 该治 疗方案导致患者血液中的绝对中性粒细胞计数小于约2000个中性粒细胞每微

45、升血液。 在具 体实施方式中， 所述治疗方案导致患者的中性粒细胞计数的范围从约2000至约1500个中性 粒细胞每微升血液， 相当于轻微或1级中性粒细胞减少症； 绝对中性粒细胞计数的范围从小 于约1500至约1000个中性粒细胞每微升血液， 相当于中度或2级中性粒细胞减少症； 绝对中 性粒细胞计数的范围从小于约1000至约500个中性粒细胞每微升血液， 相当于严重或3级中 性粒细胞减少症； 和绝对中性粒细胞计数小于约500个中性粒细胞每微升血液， 相当于危及 生命或4级中性粒细胞减少症。 因此， 在多种实施方式中， 所述患者的治疗方案中的副作用 将诱导轻微、 中度、 严重或危及生命中性粒细胞减

46、少症。 0048 在多种实施方式中， 所述患者的治疗方案为抗肿瘤治疗方案。 在一些实施方式中， 所述抗肿瘤治疗方案为化学治疗。 在一些实施方式中， 所述抗肿瘤治疗方案为放射治疗。 0049 在化学治疗的实施方式中， 所述患者的治疗方案包括给予一种或多种化学治疗 剂。 0050 在示例性的实施方式中， 所述一种或多种化学治疗剂中至少一种选自： 叶酸拮抗 剂， 包括甲氨喋呤和培美曲塞； 嘌呤拮抗剂， 包括克拉屈滨、 氯法拉滨、 氟达拉滨、 6-巯基嘌 呤、 奈拉滨、 喷司他丁； 嘧啶拮抗剂， 包括卡培他滨、 阿糖胞苷、 5-氟尿嘧啶、 吉西他滨、 羟基 脲； 生物反应调节剂， 包括干扰素- ； 博

47、来霉素； DNA烷化剂， 包括亚硝基脲(nitrosureas)、 卡莫司汀、 罗莫司丁； DNA交联药物和烷化剂， 包括苯达莫司汀、 苯丁酸氮芥、 环磷酰胺、 异环 磷酰胺、 双氯乙基甲胺(mechlorethamine)(氮芥)、 美法仑、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 丙卡巴肼； 天冬酰胺酶； 抗生素， 包括丝裂霉素； 铂复合物， 包括卡铂、 顺铂、 奥沙利铂； 蛋白体抑制剂， 包括硼替佐米(bortezomib)； 纺锤体抑制剂， 例如紫杉烷类(包括多西紫杉醇、 紫杉醇、 白蛋 白结合型紫杉醇)和长春药属(包括长春碱， 长春新碱， 长春瑞滨)； 拓扑异构 酶抑制剂， 例如蒽环类药物(包括柔红

48、霉素、 道诺霉素、 多柔比星、 表柔比星)、 喜树碱类(包 括依立替康， 托泊替康)、 鬼臼毒素类(包括依托泊苷、 替尼泊苷和米托蒽醌)； 酪氨酸激酶抑 制剂(包括厄洛替尼(rlotinib)(Tarceva)、 吉非替尼(gefitinib)、 伊马替尼(imatinib)、 拉帕替尼(lapatinib)、 帕唑帕尼， 索拉非尼(sorafenib)， 舒尼替尼(sunitinib)； 和异环 磷酰胺。 0051 在多种实施方式中， 使用了一种或多种其它化学治疗剂。 0052 在一些示例性的实施方式中， 所述有骨髓抑制性的化疗治疗方案包括将紫杉烷 (例如多西紫杉醇)或紫杉酚(taxol)(

49、例如紫杉醇(例如， 白蛋白结合型紫杉醇， )与一种或多种其它化学治疗剂组合给药， 所述其它化学治疗剂包括但不限于上述的任何 药物。 在一些实施方式中， 所述患者治疗方案包括将紫杉烷(例如多西紫杉醇)或紫杉酚(例 如紫杉醇(例如， 白蛋白结合型紫杉醇，)与一种或多种叶酸盐、 嘌呤或嘧啶拮 抗剂、 DNA烷化剂、 铂复合物、 长春药属、 蒽环类药物、 喜树碱、 鬼臼毒素和/或酪氨酸激酶抑 制剂组合给药。 在特定的实施方式中， 所述患者治疗方案包括将紫杉烷(例如多西紫杉醇)、 紫杉醇(例如， 白蛋白结合型紫杉醇，)与一种或多种选自以下的药物组合给药： 吉西他滨、 长春瑞滨、 卡铂、 顺铂、 奥沙利铂、 替莫唑胺和米非司酮。 在示例性的实施方式中， 给药两种或更多种化学治疗剂， 所述两种或更多种化学治疗剂选自： 顺铂和依托泊苷； 卡铂 说 明 书 7/64 页 11 CN 108498532 A 11 和依托泊苷； 顺铂和依立替康； 卡铂和依立替康； 环磷酰胺，