植物甾醇或/和植物甾醇酯在尿酸控制中的应用.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510759517.3 (22)申请日 2015.11.09 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105311035 A (43)申请公布日 2016.02.10 (73)专利权人 上海交通大学 地址 200240 上海市闵行区东川路800号 (72)发明人 宋立华 张瑶 熊瑛 周海玥 姜婧 (74)专利代理机构 上海汉声知识产权代理有限 公司 31236 代理人 郭国中 陈少凌 (51)Int.Cl. A61K 31/575(2006.01) A61P 19/

2、06(2006.01) C07J 9/00(2006.01) A23C 9/152(2006.01) A23L 2/52(2006.01) A21D 2/14(2006.01) (56)对比文件 CN 1583780 A,2005.02.23,说明书第1页、 第3页. 审查员 童欣 (54)发明名称 植物甾醇或/和植物甾醇酯在尿酸控制中的 应用 (57)摘要 本发明涉及医药和保健品技术领域， 公开了 一种植物甾醇或/和植物甾醇酯在尿酸控制中的 应用， 尤其涉及植物甾醇或/和植物甾醇酯的新 用途。 本发明首次发现植物甾醇(酯)可以明显抑 制高脂饮食诱导的代谢紊乱大鼠伴发的高尿酸 血症， 显著降低

3、尿酸水平， 且与现有治疗高尿酸 血症和痛风的药物相比， 其具有良好的食用安全 性， 更便于临床上长期使用， 可为临床预防和治 疗高尿酸血症及痛风提供新的选择， 具有较好的 应用前景。 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 CN 105311035 B 2018.08.31 CN 105311035 B 1.一种植物甾醇和植物甾醇酯在制备抑制尿酸升高药物、 功能性食品中的应用， 其特 征在于， 所述植物甾醇和植物甾醇酯的有效剂量为每日6g； 所述植物甾醇和植物甾醇酯中， 总植物甾醇酯和植物甾醇含量98， 植物甾醇酯含量93， 其中甾醇组成： 菜油甾醇 29.0， 豆甾醇22.0， -谷甾醇49。

4、 2.一种用于抑制尿酸升高的药物或功能性食品， 其特征在于， 所述药物或功能性食品 中含有植物甾醇和植物甾醇酯； 所述植物甾醇和植物甾醇酯中， 总植物甾醇酯和植物甾醇 含量98， 植物甾醇酯含量93， 其中甾醇组成： 菜油甾醇29.0， 豆甾醇22.0， -谷 甾醇49。 3.根据权利要求2所述的药物或功能性食品， 其特征在于， 所述药物的剂型为胶囊或粉 剂， 所述药物的使用方法为口服。 4.根据权利要求2所述的药物或功能性食品， 其特征在于， 所述功能性食品包括牛乳、 饮料或焙烤类食品。 5.一种植物甾醇和植物甾醇酯在制备预防或治疗高尿酸血症或/和痛风药物、 功能性 食品中的应用， 所述植物

5、甾醇和植物甾醇酯中， 总植物甾醇酯和植物甾醇含量98， 植物 甾醇酯含量93， 其中甾醇组成： 菜油甾醇29.0， 豆甾醇22.0， -谷甾醇49。 6.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述药物的使用方法为口服； 所述药物的 剂型包括胶囊或粉剂。 7.根据权利要求5所述的应用， 其特征在于， 所述功能性食品包括牛乳、 饮料或焙烤类 食品。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105311035 B 2 植物甾醇或/和植物甾醇酯在尿酸控制中的应用 技术领域 0001 本发明涉及医药领域的药物/保健品(功能性食品)的应用， 涉及一种植物甾醇或/ 和植物甾醇酯在尿酸控制中的应用， 具

6、体地说是涉及植物甾醇(酯)在制备预防和治疗高尿 酸血症和痛风药物和保健品(功能性食品)中的应用， 是植物甾醇(酯)的新用途， 属于药物 和保健食品领域。 背景技术 0002 高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)是血液中尿酸(uric acid,UA)浓度高出正常范 围的一种机体状态。 它是以体内嘌呤代谢紊乱、 尿酸增高为特征的疾病。 随着医学的发展, 对HUA的研究不断深入， 不再把HUA单纯看作痛风的前期。 现代研究显示， HUA的发生与饮食 密切相关。 随着经济的迅速发展和居民饮食结构的改变， 加上缺乏适量的体力活动， 近年 来， HUA和痛风的发病率在全球范围内呈直线上升。

7、0003 流行病学调查数据表明， 美国2007-2008年国家保健访问调查(NHIS)结果显示， 美 国HUA发病率从19.1上升到21.5； 意大利HUA患病率从2005年的8.54上升到2009年的 11.93。 近年来， 中国人群中HUA的发病率也呈直线上升且年轻化趋势， 从1996-2006年， 我 国的HUA发病率约增加了10倍， HUA已成为继高血压、 高血脂、 高血糖之后的临床 “第四高” 。 据保守估计， 目前我国HUA患者人数已达1.2亿， 约占人口总数的9.0。 0004 HUA因无明显临床症状而不被人们重视。 但事实上， 长期HUA对人体的主要影响之 一是尿酸盐结晶沉积在

8、关节及肾脏而引起的痛风， HUA是引起痛风的重要生化基础， 约5 12HUA患者会发展成为痛风。 痛风不仅可以侵犯骨和关节， 还容易累及肾脏和心血管系 统。 更为重要的是， 国内外大量流行病学研究表明， HUA与代谢综合征的许多成分如肥胖、 高 血压、 血脂异常、 高血糖症、 冠心病及胰岛素抵抗等密切相关， 并已成为代谢综合征的一部 分， 其与肥胖、 高脂血症、 高血压、 糖尿病、 动脉粥样硬化等疾病呈显著正相关。 与高血压、 胰 岛素抵抗， 肥胖、 高脂血症、 糖耐量异常(IGT)等同等协同作用， 加重动脉硬化， 促进心脑血 管疾病的发生。 由此可见， HUA已成为威胁人类健康的重要疾病。

9、0005 HUA管理长期来几乎完全依赖别嘌呤醇(注： 治疗慢性HUA的首选药物)， 但临床上 有相当比例的HUA患者接受别嘌呤醇治疗不能达到血清尿酸浓度推荐控制目标。 此外， 尽管 别嘌呤醇的安全性较好， 但其在肾功能受损患者中的副反应发生率及严重程度均有提高， 故须依肌酐廓清率下调用药剂量(当然， 降尿酸作用也下降)。 较新的降尿酸药物如非布司 他(febuxostat/Adenuric， Uloric)和培格洛替酶(pegloticase/Krystexxa)， 临床应用中 也有一定的副反应， 如肝酶水平升高、 皮疹、 腹泻、 头痛， 输注反应(发生率26)以及恶心、 挫伤/瘀斑、 鼻咽炎

10、、 便秘和呕吐等。 因此， 从膳食成分中寻找新的安全、 有效的降尿酸功能 性成分具有重要的现实意义和应用价值。 0006 植物甾醇(plant sterol， PS)又称植物固醇， 是一种结构与胆固醇类似但具有多 重生理活性的三萜烯。 植物甾醇的种类很多， 主要有谷甾醇、 豆甾醇、 菠菜甾醇， 菜油甾醇、 麦角甾醇等数种， 其中分布最广、 含量最多的是 谷甾醇。 植物甾醇主要以自由醇结构、 脂 说 明 书 1/6 页 3 CN 105311035 B 3 肪酸酯、 甾基糖苷及其酰化物等形式存在于自然界。 植物甾醇在食用油中以游离和酯化形 式为主， 这些油的来源包括坚果、 谷物、 豆类和植物种子

11、等。 蛋黄、 哺乳动物的肝脏和甲壳类 动物等非植物膳食原料中也可获取少量植物甾醇。 0007 早在19世纪50年代， 人们就发现了植物甾醇的降胆固醇功效。 近年来人们研究和 应用最多的是植物甾醇的降胆固醇功效， 大量动物和临床试验研究表明， 每日摄入植物甾 醇1.53g， 可降低人体内711.3的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。 我国卫生部、 美国FDA 以及欧盟推荐的植物甾醇摄入量为1.33.0g/d。 目前， 植物甾醇以及植物甾醇酯(PSE)常 作为辅助降低胆固醇的膳食补充剂或功能性食品用于预防动脉粥样硬化和心血管疾病。 此 外， 植物甾醇还具有抗炎、 退热、 美容、 抗癌、 促进动物生

12、长等生理功效。 由于其具有良好的 安全性， 2010年3月我国卫生部正式批准植物甾醇和植物甾醇酯为新资源食品。 发明内容 0008 发明的目的在于提供植物甾醇或/和植物甾醇酯的新用途， 具体是一种植物甾醇 或/和植物甾醇酯在尿酸控制中的应用， 更具体地为植物甾醇或/和植物甾醇酯作为预防和 治疗HUA和痛风的药物及保健品(功能性食品)中的主要活性成分。 0009 本发明的目的是这样实现的： 0010 第一方面， 本发明提供一种植物甾醇或/和植物甾醇酯在抑制尿酸升高中的应用。 0011 第二方面， 本发明提供一种抑制尿酸升高的方法， 包括口服含植物甾醇或/和植物 甾醇酯的药物或食用含植物甾醇或/和

13、植物甾醇酯的功能性食品。 0012 第三方面， 本发明提供一种植物甾醇或/和植物甾醇酯在制备抑制尿酸升高药物、 功能性食品中的应用。 0013 第四方面， 本发明提供一种用于抑制尿酸升高的药物或功能性食品， 所述药物或 功能性食品中含有植物甾醇或/和植物甾醇酯。 0014 优选地， 所述药物中的活性组分为植物甾醇或植物甾醇酯中的一种单一组分或二 者的组合； 0015 进一步地， 所述植物甾醇为单一种类的植物甾醇或不同种类植物甾醇的组合； 所 述植物甾醇酯为单一种类的植物甾醇酯或不同种类植物甾醇酯的组合； 0016 优选地， 所述药物的剂型为胶囊或粉剂， 所述药物的使用方法为口服； 所述功能性

14、食品包括牛乳、 饮料或焙烤类食品。 0017 第五方面， 本发明提供一种植物甾醇或/和植物甾醇酯在制备预防或治疗HUA或/ 和痛风药物、 功能性食品中的应用 0018 优选地， 所述药物的使用方法为口服； 所述药物的剂型包括胶囊或粉剂； 所述功能 性食品包括牛乳、 饮料或焙烤类食品。 附图说明 0019 通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述， 本发明的其它特征、 目的和优点将会变得更明显： 0020 图1为各组大鼠肝组织HE染色病理观察结果(400)； 0021 其中， a是正常对照组， b是高脂饮食组， c是低剂量PSE组(0.5g/kgBW)， d是中剂 说 明 书 2/6

15、页 4 CN 105311035 B 4 量PSE组(1g/kgBW)， e.是高剂量PSE组(1.5g/kgBW)； 0022 图2是不同剂量PSE对血清尿酸(UA)含量的影响； 0023 图3是1-12周每组大鼠摄食量记录。 具体实施方式 0024 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。 以下实施例将有助于本领域的技术 人员进一步理解本发明， 但不以任何形式限制本发明。 应当指出的是， 对本领域的普通技术 人员来说， 在不脱离本发明构思的前提下， 还可以做出若干变形和改进。 这些都属于本发明 的保护范围。 为了更好的理解本发明， 下面以试验效果进一步说明。 试验效果旨在进一步说 明本发明

16、的作用， 而非本发明的限制。 0025 实施例、 植物甾醇或/和植物甾醇酯作为预防HUA的药物和保健品(功能性食品)的 主要药效学试验 0026 为了观察植物甾醇或/和植物甾醇酯在代谢紊乱所引起的HUA中的作用效果， 本试 验利用高脂饮食诱导代谢紊乱， 造成尿酸升高， 试验组在给予高脂饮食的同时， 灌胃给予低 (0.5g/kgBW)、 中(1g/kgBW)、 高(1.5g/kgBW)剂量植物甾醇酯强化全脂牛乳(相当于 人每日摄入3g， 6g及9g)， 连续给予12周， 试验结果表明植物甾醇酯强化牛乳具有明显的降 低血清尿酸的作用。 至实验结束对动物生长等各方面无任何不良影响。 0027 1、

17、受试物的组成： 试验所用植物甾醇酯(phytosterol ester， PSE)总PSE和PS含量 98， PSE含量93， 其中甾醇组成： 菜油甾醇29.0， 豆甾醇22.0， -谷甾醇49 0028 2、 PSE强化牛乳的制备： 首先将PSE产品置于65水浴锅中充分液化， 与纯牛奶经 高压均质机均质配制成0.05g/ml、 0.10g/ml、 0.15g/ml的乳化液用于大鼠灌胃。 0029 全脂乳营养成分 0030 项目每100mlNRV 能量284KJ3 蛋白质3.0g5 脂肪3.7g6 碳水化合物4.8g2 钠62mg3 钙100mg13 0031 3、 试验动物： 1月龄健康雄性

18、SD大鼠30只， 清洁级， 体质量130g10g， 由上海斯莱 克实验动物有限公司提供。 0032 4、 高脂饲料： 繁殖鼠料55.8， 猪油18.4， 胆固醇1， 胆盐0.2， 蔗糖10， 酪 蛋白10， 预混料1.9， 麦芽糊精2.7。 0033 5、 血清尿酸测定方法： 麻醉后腹主动脉取血， 分离血清， 日立7600-20全自动生化 分析测定血清尿酸水平。 0034 6、 给药途径： 口服给药 0035 7、 试验方法： SD大鼠给予基础饲料适应性喂养7d后， 随机分为5组： 正常对照组 (NC,n6)， 高脂模型组(HF， n6)， 低剂量PSE组(PSEL， n6)， 中剂量PSE组

19、(PSEM， n6)及 说 明 书 3/6 页 5 CN 105311035 B 5 高剂量PSE组(PSEH， n6)； 其中， 正常对照组饲喂基础饲料， 其余各组均饲喂高脂饲料， 正 常组及高脂模型组均以纯牛奶灌胃， 低、 中、 高剂量PSE干预组分别按照0.05g/100g体质量 (body weight,BW)、 0.10g/100g BW、 0.15g/100g BW灌胃给予PSE强化牛奶(分别相当于人 每天摄入3， 6， 9g PSE)， 每天1次， 灌胃体积为1mL/100g。 0036 8、 指标测定:实验每日监测动物的摄食量， 每周监控体重变化。 实验于开始前及实 验第12周

20、， 动物禁食12h， 麻醉后腹主动脉取血， 剥离肝脏， 分离血清， 利用全自动生化分析 仪检测肝、 肾功能及血尿酸； 0037 9、 肝组织病理切片的制作： 取新鲜肝组织固定， 石蜡包埋， 利用HE染色法制作病理 切片， 光镜观察。 0038 10、 统计学处理实验结果以平均值标准差(meanSD)表示,统计分析软件为 SPSS19.0(IBM,美国)， 采用one-way ANOVA进行组间比较， P0.05)。 实验结束时(tend)， 五组大鼠之间体重均无显著性差异(P0.05)。 0049 表2.试验各组大鼠的肝功能检测结果 0050 0051 *P0.05与正常对照组相比；*P0.0

21、1与正常对照组相比； 0052 P0.05与高脂饮食组相比； P0.01与高脂饮食组相比 0053 表2为实验初始和结束时各组大鼠肝功能关键指标谷草转氨酶(AST)、 谷丙转氨酶 (ALT)、 碱性磷酸酶(ALP)及血白蛋白(ALB)的检测结果。 数据表明， 各剂量PSE干预后能在一 定程度上改善高脂饮食诱导的脂肪肝对肝功能的不良影响， 表现为低剂量PSE可降低谷草 转氨酶活性的升高， 而高剂量PSE可降低谷丙转氨酶的活性， 表明PSE不但对无肝毒性， 还可 纠正脂肪肝引起的转氨酶活性增高。 0054 表3.试验各组大鼠肾功能检测结果 说 明 书 5/6 页 7 CN 105311035 B

22、7 0055 0056 *p0.05与正常对照组相比；*p0.01与正常对照组相比； 0057 p0.05与高脂饮食组相比； p0.01与高脂饮食组相比 0058 表3为各组大鼠肾功能检测结果， 从图中数据可看出各PSE干预组血尿素氮(Urea) 和血肌酐(Crea)水平与正常对照组相近。 0059 表1和图3数据表明试验所用植物甾醇或/和植物甾醇酯干预剂量对大鼠的生长无 明显不良影响， 表2及表3数据表明本试验所用PSE剂量未对大鼠肝、 肾功能产生不良影响， 说明服用本发明药物的安全性。 0060 综上所述， 植物甾醇或/和植物甾醇酯作为预防和治疗高尿酸血症的药物和保健 品(功能性食品)的主要活性成分， 可在临床上长期使用， 具有良好的应用前景。 0061 以上对本发明的具体实施例进行了描述。 需要理解的是， 本发明并不局限于上述 特定实施方式， 本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改， 这并不影 响本发明的实质内容。 说 明 书 6/6 页 8 CN 105311035 B 8 图1 说 明 书 附 图 1/2 页 9 CN 105311035 B 9 图2 图3 说 明 书 附 图 2/2 页 10 CN 105311035 B 10