一种双相释放的头孢妥仑匹酯制剂及其制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610191290.1 (22)申请日 2016.03.30 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105748444 A (43)申请公布日 2016.07.13 (73)专利权人 济南康和医药科技有限公司 地址 250101 山东省济南市高新区颖秀路 2766号8层801房间 (72)发明人 张颖 杨延昆 杨江勇 时耿青 (51)Int.Cl. A61K 9/62(2006.01) A61K 9/56(2006.01) A61K 9/26(2006.01) A

2、61K 47/38(2006.01) A61K 47/34(2017.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61K 31/546(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (56)对比文件 CN 101773504 A,2010.07.14, CN 102028669 A,2011.04.27, WO 2008/073068 A1,2009.06.19, CN 101312716 A,2008.11.26, CN 101084904 A,2007.

3、12.12, 审查员 蒋嘉瑜 (54)发明名称 一种双相释放的头孢妥仑匹酯制剂及其制 备方法 (57)摘要 本发明涉及一种双相释放头孢妥仑匹酯制 剂及制备方法， 该制剂包括速释微丸和控释微 丸， 速释微丸包括头孢妥仑匹酯6090份、 填充 剂525份、 稳定剂515份、 控释微丸包括速释 微丸7090份、 成膜剂515份、 增塑剂15份、 致孔剂410份； 速释微丸和控释微丸中头孢妥 仑匹酯的重量比为1:15； 制备方法为： 首先将 速释微丸各组分置离心包衣造粒机内混合； 喷入 润湿剂制成速释微丸； 然后将控释微丸中成膜 剂、 增塑剂、 乳化剂溶于或分散于溶剂中配成的 包衣溶液喷入速释微丸中得

4、控释微丸； 最后将速 释微丸与控释微丸按重量比混合添加药学可接 受的辅料制成片剂或胶囊剂； 该方法制备的头孢 妥仑匹酯制剂能减少服药次数、 维持血药浓度平 稳， 兼顾速效和长效杀菌的效果。 权利要求书3页 说明书10页 附图1页 CN 105748444 B 2018.08.31 CN 105748444 B 1.一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于， 该制剂包括头孢妥仑匹酯速释微丸 和头孢妥仑匹酯控释微丸， 所述速释微丸由以下重量份数的组分组成： 头孢妥仑匹酯 6090份； 填充剂 525份； 稳定剂 515份； 所述控释微丸由以下重量份数的组分组成： 所述速释微丸和控释微丸中头孢妥仑

5、匹酯的重量比为1:15； 所述双相释放头孢妥仑匹酯制剂中头孢妥仑匹酯在每个制剂单位中的有效剂量为260 780mg； 所述的速释微丸中稳定剂为羟丙基纤维素和柠檬酸， 两者的重量比为15:1； 所述控释微丸中成膜剂为醋酸纤维素、 乙基纤维素、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚碳酸酯、 聚环氧乙烷、 聚氯乙烯中的一种或几种； 所述控释微丸中致孔剂为聚乙二醇、 甘露醇、 山梨醇、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘氨酸、 麦芽 糖醇中的一种或几种； 所述该制剂的制备方法包括以下步骤： 1)制备速释微丸： a1.按照速释微丸各组分的重量份数将头孢妥仑匹酯、 填充剂、 稳定剂置离心包衣造粒 机内混合均匀； b1.向

6、步骤a1中的混合物中喷入润湿剂制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分粒径 控制在50400 m， 得速释微丸； 2)制备控释微丸： a2.将控释微丸中成膜剂、 增塑剂、 乳化剂按各自重量份数溶于或分散于溶剂中， 配成 适宜固含量的包衣溶液， 备用； b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包衣液 包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分粒径控制在100800 m， 得控释微丸； 3)双相释放制剂的制备： 将速释微丸与控释微丸按重量比混合， 添加药学可接受的辅 料制成片剂或胶囊剂。 2.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于，

7、所述的制剂还 包括药用辅料， 所述药用辅料重量份数为： 0-36份， 所述药用辅料为微晶纤维素， 交联聚维 酮、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 蔗糖、 乳糖中的一种或几种； 所述 的制剂为片剂或胶囊剂。 3.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于， 所述速释微丸 中各组分的重量份数为头孢妥仑匹酯7080份； 填充剂1020份， 稳定剂812份； 所述控释微丸中各成分的重量份数为： 速释微丸7585份， 成膜剂812份， 增塑剂1 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 105748444 B 2 5份， 致孔剂68份； 所述双相释放头孢妥仑

8、匹酯制剂， 头孢妥仑匹酯在速释微丸和控释微丸中的重量比为 1:13； 所述双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 头孢妥仑匹酯在制剂单位中的含量为260520mg。 4.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于， 所述速释微丸 中各组分的重量份数为头孢妥仑匹酯为75份， 填充剂为15份， 稳定剂为10份； 所述控释微丸中各成分的重量份数为： 速释微丸为80份； 成膜剂为10份； 增塑剂为3份； 致孔剂为7份； 所述双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于： 头孢妥仑匹酯在速释微丸和控释微丸 中的重量比为1： 2； 所述双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 头孢妥仑匹酯在制剂单位中的含量为390m

9、g。 5.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于： 所述速释微丸中填充剂为甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 微晶纤维素、 预胶化淀粉中的一 种或几种； 所述控释微丸中增塑剂为蓖麻油、 乙酰单甘油酯、 邻苯二甲酸二乙酯、 柠檬酸二乙酯、 油酸乙酯、 甘油三乙酸酯中的一种或几种。 6.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于： 所述的稳定剂 中羟丙基纤维素和柠檬酸的重量比为24:1。 7.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于： 所述的稳定剂 中羟丙基纤维素和柠檬酸的重量比为3:1。 8.根据权利要求1所述的一种双相释放头孢妥

10、仑匹酯制剂， 其特征在于： 步骤b1中所述的润湿剂选自水、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 甲醇、 二氯甲烷、 乙酸乙酯中的一 种或几种； 步骤a2所述的溶剂选择水、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 甲醇、 二氯甲烷、 乙酸乙酯中的一 种或几种。 9.根据权利要求1-7任一项所述的一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 其特征在于： 所述头孢妥仑匹酯速释微丸配方为： 所述头孢妥仑匹酯控释微丸配方为： 所述速释微丸和控释微丸的制备方法为： 1)头孢妥仑匹酯速释微丸制备： 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 105748444 B 3 a1.按照速释微丸各组分重量份数将配方组分置离心包衣造粒机内混合均匀； b1

11、.向步骤a1中的混合物中喷入乙醇制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分粒径控 制在50400 m， 得速释微丸； 2)头孢妥仑匹酯控释微丸制备： a2.按照控释微丸各组分的重量份数将各组分溶于或分散于二氯甲烷中， 配成适宜固 含量的包衣溶液， 备用； b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包衣液 包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分粒径控制在100800 m， 得控释微丸。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 105748444 B 4 一种双相释放的头孢妥仑匹酯制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 尤其涉及一种

12、双相释放的头孢妥仑匹酯制剂及其制备 方法。 背景技术 0002 头孢妥仑匹酯(Cefditoren pivoxil)是日本明治制果株式会社研制的第3代头 孢菌素， 于1994年4月1日首次在日本上市， 于1996年9月获得我国药品监管部门批准， 2001 年9月获得美国FDA的批准， 其化学结构式为： 0003 0004 临床研究表明头孢妥仑匹酯具有广谱、 高效的抗菌作用， 其对金黄色葡萄球菌、 肺 炎链球菌、 大肠杆菌、 肺炎克雷伯氏杆菌、 变形杆菌属等引起的实验性感染症显示卓越治疗 效果； 另外， 对 -内酰胺酶产生株感染的治疗效果也与同类药同等或卓越； 与同类的头孢抗 生素相比， 头孢妥

13、仑匹酯对大部分细菌的最低抑菌浓度MIC90为1 g/ml， 在社区呼吸系统感 染的治疗中表现出良好的抗菌活性， 可作为社区呼吸道感染的治疗选择。 头孢妥仑匹酯吸 收时， 在肠管壁代谢成头孢妥仑， 进而通过抑制细菌细胞壁合成， 与各种细菌青霉素结合蛋 白(PBP)的亲和性高， 发挥杀菌作用。 0005 由于头孢妥仑匹酯是通过杀灭或抑制体内细菌的繁殖达到控制感染的目的， 因 此， 头孢妥仑匹酯需要在口服后能快速吸收并达到最小抑菌(杀菌)浓度从而迅速起效， 并 满足在较长的时间内维持血药浓度在最小抑菌(杀菌)浓度之上以持续杀灭细菌。 然而， 头 孢妥仑匹酯在体内的半衰期t1/2仅约1小时， 且口服生

14、物利用度较低， 因此必须频繁给药方 能保证有效的作用时间及最低抑菌浓度MIC。 据调查， 患者用药的顺应性随着用药次数的增 加而减少， 每日服用1次约有90的患者能遵守， 每日服用2次约有70的患者可以做到， 而 每日服用3次以上时， 仅有3040的患者能遵守， 高漏服率极易导致细菌耐药性的产生， 进而影响疗效， 为减少服药次数， 开发头孢妥仑匹酯缓控释制剂成为临床迫切的需求。 0006 但由于头孢妥仑匹酯的溶解性随着pH的升高而逐渐降低， 在消化道内， 胃部溶解 度最大， 十二指肠部位次之， 小肠部位最小。 头孢妥仑匹酯传统速释制剂在胃部至十二指肠 部位基本已经吸收完毕， 制成缓释制剂后，

15、如何保证在小肠部位的高pH环境中依然能有效 溶出并被吸收是缓控释制剂需要解决的问题。 0007 目前， 关于头孢妥仑匹酯的制剂专利主要有以下几个， CN102846570B公开了一种 头孢妥仑匹酯制剂片剂及其制备方法， 所述头孢妥仑匹酯组合物片剂以头孢妥仑匹酯为原 料， 配以一定重量份的甘露醇、 微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁 说 明 书 1/10 页 5 CN 105748444 B 5 制成， 该方法虽然能保证头孢妥仑匹酯快速崩解和溶出， 但由于是速释制剂， 需要每天服用 3次， 与原研制剂相比， 未见明显减少服药的次数。 CN102716098B公开了一种头孢妥

16、仑匹酯 脂质体固体制剂及其制法， 通过将活性成分头孢妥仑匹酯和特定组合的大豆磷脂酰丝氨 酸、 胆固醇、 聚氧乙烯烷基胺制备成脂质体， 极大提高了药物的稳定性、 溶出性和生物利用 度， 但仍无法克服药物本身半衰期短， 需要多次服用的缺点。 CN102949359B则公开了一种采 用甘露醇、 倍他环糊精或羟丙基纤维素对头孢妥仑匹酯进行制备固体分散体的方式增加溶 出度的方法， 但该法制备的片剂并不具备缓释效果。 CN101940575B公开了一种头孢妥仑匹 酯固体制剂， 该制剂中含有头孢妥仑匹酯纳米微囊和药用辅料， 所述纳米微囊由头孢妥仑 匹酯与载体材料以重量份数比为48:1制成的， 所述载体材料为

17、黄原胶-丝素蛋白-微粉硅 胶组合物。 该方法可以保证头孢妥仑匹酯具备缓释特性， 但前期释药速度太慢， 无法满足抗 生素药物需要快速起效的要求。 0008 总之， 现有的头孢妥仑匹酯口服剂型无法达到速效和长效杀菌兼顾的特点。 导致 血药浓度波动过大， 服药次数过多， 加剧了细菌耐药性的发生。 发明内容 0009 本发明的目的在于克服上述方案的不足， 提供一种能减少服药次数、 维持血药浓 度平稳、 延长有效杀菌时间、 快速达到有效血药浓度、 减缓细菌耐药性产生的双相释放的头 孢妥仑匹酯制剂及其制备方法。 0010 为实现本发明的目的， 本发明采用如下技术方案： 0011 双相释放头孢妥仑匹酯制剂包

18、括头孢妥仑匹酯速释微丸和头孢妥仑匹酯控释微 丸， 其中速释微丸由以下重量份数的组分组成： 0012 头孢妥仑匹酯 6090份； 0013 填充剂 525份； 0014 稳定剂 515份； 0015 控释微丸由以下重量份数的组分组成： 0016 0017 上述速释微丸和控释微丸中头孢妥仑匹酯的重量比为1:15； 0018 双相释放头孢妥仑匹酯制剂中头孢妥仑匹酯在每个制剂单位中的有效剂量为260 780mg。 0019 该制剂还包括重量份数为0-36份的药用辅料， 该药用辅料为微晶纤维素， 交联聚 维酮、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酸锌、 蔗糖、 乳糖中的一种或几种； 00

19、20 该双向释放制剂的制剂形式为片剂或胶囊剂。 0021 优选的， 速释微丸中各组分的重量份数为头孢妥仑匹酯7080份； 填充剂1020 份， 稳定剂812份； 控释微丸中各成分的重量份数为： 速释微丸7585份， 成膜剂812份， 增塑剂15份， 致孔剂68份； 该双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 头孢妥仑匹酯在速释微丸和 说 明 书 2/10 页 6 CN 105748444 B 6 控释微丸中的重量比为1:13； 该双相释放头孢妥仑匹酯制剂， 头孢妥仑匹酯在制剂单位 中的含量为260520mg。 0022 更优选的， 速释微丸中各组分的重量份数为头孢妥仑匹酯优选为75份， 填充剂优 选为15份

20、， 稳定剂优选为10份； 控释微丸中各成分的重量份数为： 速释微丸优选为80份； 成 膜剂优选为10份； 增塑剂优选为3份； 致孔剂优选为7份； 该双向释放的头孢妥仑匹酯制剂中 头孢妥仑匹酯在速释微丸和控释微丸中的重量比为1:2； 该双相释放头孢妥仑匹酯制剂中 头孢妥仑匹酯在制剂单位中的含量为390mg； 0023 其中速释微丸中填充剂为甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 微晶纤维素、 预胶化淀粉中 的一种或几种； 稳定剂为羟丙基纤维素和柠檬酸， 两者的重量比为15:1； 0024 控释微丸中成膜剂为醋酸纤维素、 乙基纤维素、 乙烯-醋酸乙烯共聚物、 聚碳酸酯、 聚环氧乙烷、 聚氯乙烯中的一种

21、或几种； 增塑剂为蓖麻油、 乙酰单甘油酯、 邻苯二甲酸二乙 酯、 柠檬酸二乙酯、 油酸乙酯、 甘油三乙酸酯中的一种或几种； 致孔剂为聚乙二醇、 甘露醇、 山梨醇、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘氨酸、 麦芽糖醇中的一种或几种。 0025 优选的， 速释微丸中稳定剂： 羟丙基纤维素和柠檬酸的重量比为24:1， 0026 更优选的， 稳定剂中羟丙基纤维素和柠檬酸的重量比最优选为3:1。 0027 该头孢妥仑匹酯制剂的制备方法包括以下步骤： 0028 1)制备速释微丸： 0029 a1.按照速释微丸各组分的重量份数将头孢妥仑匹酯、 填充剂、 稳定剂置离心包衣 造粒机内混合均匀； 0030 b1.向步骤

22、a1中的混合物中喷入润湿剂制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分 粒径控制在50400 m， 得速释微丸； 0031 2)制备控释微丸： 0032 a2.将控释微丸中成膜剂、 增塑剂、 乳化剂按各自重量份数溶于或分散于溶剂中， 配成适宜固含量的包衣溶液， 备用； 0033 b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包 衣液包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分粒径控制在100800 m， 得控释微丸； 0034 3)双相释放制剂的制备： 将速释微丸与控释微丸按重量比混合， 添加药学可接受 的辅料制成片剂或胶囊剂。 0035 上述步骤b1中润湿剂选自水

23、、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 甲醇、 二氯甲烷、 乙酸乙酯中的 一种或几种； 步骤a2的溶剂选择水、 乙醇、 异丙醇、 丙酮、 甲醇、 二氯甲烷、 乙酸乙酯中的一种 或几种； 0036 优选的， 一种双相释放头孢妥仑匹酯制剂中速释微丸和控制微丸的配方和制备方 法如下： 0037 头孢妥仑匹酯速释微丸配方为： 0038 说 明 书 3/10 页 7 CN 105748444 B 7 0039 控释微丸配方为： 0040 0041 制备方法为： 0042 1)头孢妥仑匹酯速释微丸制备： 0043 a1.按照速释微丸各组分重量份数将配方组分置离心包衣造粒机内混合均匀， 0044 b1.向步骤a1中的

24、混合物中喷入乙醇制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分粒 径控制在50400 m， 得速释微丸； 0045 2)头孢妥仑匹酯控释微丸制备： 0046 a2.按照控释微丸各组分的重量份数将各组分溶于或分散于二氯甲烷中， 配成适 宜固含量的包衣溶液， 备用； 0047 b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包 衣液包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分粒径控制在100800 m， 得控释微丸。 0048 本发明的有益效果为： 0049 (1)本发明的双相释放的头孢妥仑匹酯制剂由速释部分和控释部分按一定比例组 成， 头孢妥仑匹酯按一定比例分布于速释部分

25、和控释部分， 速释部分中包含的头孢妥仑匹 酯， 可使得头孢妥仑匹酯在服药后1-2小时内Cmax达到1 g/ml以上， 从而迅速起效， 控释部 分包含的头孢妥仑匹酯， 通过控释膜持续释药维持血药浓度大于1 g/ml的时间长达20小时 以上， 减少了用药次数和药物浓度波动过大的弊端， 有效提高患者用药顺应性和减少细菌 耐药性的发生。 0050 (2)头孢妥仑匹酯在pH23最稳定， 然而人体消化道pH范围为17， 因此， 在药物 进入到十二指肠及小肠部位时， 由于该部位的pH值较高， 导致头孢妥仑匹酯发生降解， 从而 降低了疗效， 通过实验， 本发明人意外的发现， 羟丙基纤维素和柠檬酸组成的稳定剂能

26、有效 的在局部形成低pH环境， 使得微丸吸水后， 微丸周围的环境能保持在pH23范围内， 从而有 助于阻止未吸收的头孢妥仑匹酯降解。 0051 (3)微丸释药系统为多颗粒释药， 单个的微丸破损不会导致整体释药发生突释的 情况， 可提供稳定的释药速率并减少个体差异， 进而保证疗效。 附图说明： 0052 图1采用实施例7、 8的方法制备的样品16和原研品体外释放曲线 0053 图2采用实施例7、 8的方法制备的样品2、 样品4及原研品在比格犬中的血药浓度- 时间曲线图 具体实施方式 0054 通过以下实施例以进一步理解本发明， 但不应理解为对本发明的限制。 0055 实施例1头孢妥仑匹酯速释微丸

27、和控制微丸的制备 说 明 书 4/10 页 8 CN 105748444 B 8 0056 1、 速释微丸和控制微丸配方： 0057 头孢妥仑匹酯速释微丸配方： 0058 0059 头孢妥仑匹酯控释微丸配方： 0060 0061 2、 制备方法： 0062 1)头孢妥仑匹酯速释微丸制备： 0063 a1.按照速释微丸各组分重量份数将配方组分置离心包衣造粒机内混合均匀， 0064 b1.向步骤a1中的混合物中喷入乙醇制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分粒 径控制在50400 m， 得速释微丸； 0065 2)头孢妥仑匹酯控释微丸制备： 0066 a2.按照控释微丸各组分的重量份数将各组分

28、溶于或分散于二氯甲烷中， 配成适 宜固含量的包衣溶液， 备用； 0067 b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包 衣液包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分粒径控制在100800 m， 得控释微丸。 0068 实施例2头孢妥仑匹酯速释微丸和控制微丸的制备 0069 1、 速释微丸和控制微丸配方： 0070 头孢妥仑匹酯速释微丸配方： 0071 0072 0073 头孢妥仑匹酯控释微丸配方： 说 明 书 5/10 页 9 CN 105748444 B 9 0074 0075 2、 制备方法： 0076 1)头孢妥仑匹酯速释微丸制备： 0077 a1.按

29、照速释微丸各组分的重量份数将头孢妥仑匹酯与微晶纤维素、 乳糖、 羟丙基 纤维素、 柠檬酸置离心包衣造粒机内混合均匀， 0078 b1.向步骤a1中的混合物中喷入纯化水制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分 粒径控制在100300 m， 得速释微丸； 0079 2)头孢妥仑匹酯控释微丸制备： 0080 a2.按照控释微丸各组分的重量份数将乙基纤维素、 聚氯乙烯、 乙酰单甘油酯、 油 酸乙酯、 山梨醇溶于或分散于丙酮中， 配成适宜固含量的包衣溶液， 备用； 0081 b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包 衣液包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分

30、粒径控制在200600 m， 得控释微丸。 0082 实施例3头孢妥仑匹酯速释微丸和控制微丸的制备 0083 1、 速释微丸和控制微丸配方： 0084 头孢妥仑匹酯速释微丸配方： 0085 0086 头孢妥仑匹酯控释微丸配方： 0087 0088 2、 制备方法： 0089 1)头孢妥仑匹酯速释微丸制备： 0090 a1.按照速释微丸各组分的重量份数将头孢妥仑匹酯与蔗糖、 预胶化淀粉、 羟丙基 纤维素、 柠檬酸置离心包衣造粒机内混合均匀， 0091 b1.向步骤a1中的混合物中喷入丙酮制成微丸， 4060沸腾干燥， 筛分， 筛分粒 说 明 书 6/10 页 10 CN 105748444 B

31、10 径控制在150250 m， 得速释微丸； 0092 2)头孢妥仑匹酯控释微丸制备： 0093 a2.按照控释微丸各组分的重量份数将乙烯-醋酸乙烯共聚物、 甘油三乙酸酯、 麦 芽糖醇溶于或分散于异丙醇中， 配成适宜固含量的包衣溶液， 备用； 0094 b2.将b1步骤制得的部分速释微丸置流化床包衣造粒机中， 喷入a2步骤制备的包 衣液包控释膜衣， 4050干燥， 筛分， 筛分粒径控制在300500 m， 得控释微丸。 0095 实施例4头孢妥仑匹酯速释微丸和控制微丸的制备 0096 1、 速释微丸和控制微丸配方： 0097 头孢妥仑匹酯速释微丸配方： 0098 0099 头孢妥仑匹酯控释微

32、丸配方： 0100 0101 0102 2、 制备方法同实施例1， 步骤b1中的润湿剂为二氯甲烷和乙酸乙酯的混合液； 步骤 a1中的溶剂为乙醇和甲醇的混合液； 0103 实施例5头孢妥仑匹酯速释微丸和控制微丸的制备 0104 1、 速释微丸和控制微丸配方： 0105 头孢妥仑匹酯速释微丸配方： 0106 0107 头孢妥仑匹酯控释微丸配方： 说 明 书 7/10 页 11 CN 105748444 B 11 0108 0109 2、 制备方法同实施例1， 步骤b1中的润湿剂为甲醇、 丙酮、 异丙醇的混合液； 步骤a1 中的溶剂为乙酸乙酯和丙酮的混合液； 0110 实施例6头孢妥仑匹酯速释微丸和

33、控制微丸的制备 0111 1、 速释微丸和控制微丸配方： 0112 头孢妥仑匹酯速释微丸配方： 0113 0114 0115 头孢妥仑匹酯控释微丸配方： 0116 0117 2、 制备方法同实施例1， 步骤b1中的润湿剂为异丙醇； 步骤a1中的溶剂为乙酸乙 酯； 0118 实施例7一种双相释放头孢妥仑匹酯胶囊 0119 将实施例13制备的头孢妥仑匹酯速释微丸和控释微丸按表1比例混合制备胶囊 剂样品1-3： 0120 表1双相释放头孢妥仑匹酯胶囊配方 说 明 书 8/10 页 12 CN 105748444 B 12 0121 0122 制备方法： 将头孢妥仑匹酯速释微丸和控释微丸按表1所列比例

34、置混合机内混合 均匀， 装入硬胶囊内， 即得双相释放头孢妥仑匹酯胶囊。 0123 实施例8一种双相释放头孢妥仑匹酯片 0124 将实施例46制备的头孢妥仑匹酯速释微丸和控释微丸按表2比例混合制备片剂 样品4-6： 0125 表2双相释放头孢妥仑匹酯片配方 0126 0127 0128 制备方法： 将头孢妥仑匹酯速释微丸和控释微丸及其他药用辅料按表2所列比例 置混合机内， 混合均匀， 用旋转式压片机压片， 即得双相释放头孢妥仑匹酯片。 0129 实施例9体外释放度测定 0130 为评估稳定剂对头孢妥仑匹酯的有益效果， 采用实施例7和8制备的样品16和原 研品(普通片剂)进行了体外释放度测定， 溶

35、出介质选择pH6.8磷酸盐缓冲液， 结果见表3， 体 外释放曲线见图1。 0131 表3双相释放头孢妥仑匹酯胶囊、 片剂及原研品在pH6.8介质中的释放度体外试验 说 明 书 9/10 页 13 CN 105748444 B 13 结果表明， 双相释放头孢妥仑匹酯片或胶囊能在30分钟内释放速释微丸内所 0132 0133 包含的头孢妥仑匹酯， 在后续的20小时内持续释药， 最终累积释放度达95以上， 表明头孢妥仑匹酯可完全溶出； 而原研品在1小时达到基本完全释放后， 由于pH6.8的介质 中原研品不稳定， 所以逐渐降解， 药物浓度不断降低， 至6小时取样结束时， 已经有30以上 的药物降解。

36、0134 添加了稳定剂的样品16在pH6.8介质中保持了良好的稳定性， 至24小时取样结 束时， 未见头孢妥仑匹酯发生显著性降解。 0135 实施例10体内药动学测定 0136 采用实施例7和8制备的样品2和4与原研品(普通片剂)进行了比格犬的体内药动 学试验， 结果见表4， 比格犬体内药动学曲线见图2。 0137 表4双相释放头孢妥仑匹酯胶囊、 片剂及原研品的比格犬体内药动学试验结果 0138 时间1h2h4h6h8h10h12h16h18h20h24h 样品2( g/ml)1.181.571.421.651.651.521.451.371.251.050.42 样品4( g/ml)1.14

37、1.531.451.671.631.541.411.311.221.010.54 原研品( g/ml)1.251.660.480.060.01 0139 动物体内药物浓度-时间曲线表明， 双相释放头孢妥仑匹酯制剂能显著延长体内 释药时间， 在2小时内速释微丸所包含的头孢妥仑匹酯完全释放并被吸收， 达到和原研品基 本相同的血药浓度峰值， 在后续时间内， 原研品的血药浓度随时间急剧降低， 至4小时后已 经低于最小抑菌浓度1 g/ml， 而双相释放头孢妥仑匹酯制剂可维持血药浓度大于1 g/ml的 时间长达20小时。 说 明 书 10/10 页 14 CN 105748444 B 14 图1 图2 说 明 书 附 图 1/1 页 15 CN 105748444 B 15