一种治疗器官移植后排斥反应的复方制剂.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711041537.2 (22)申请日 2017.10.30 (71)申请人 无锡福祈制药有限公司 地址 214000 江苏省无锡市锡山区蓉洋一 路2号 (72)发明人 郁晨燕 秦玉荣 韩小霜 李标有 (74)专利代理机构 北京商专永信知识产权代理 事务所(普通合伙) 11400 代理人 高之波 储振 (51)Int.Cl. A61K 36/232(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61P 37/06(2006.01) A61K 31/5377(20

2、06.01) (54)发明名称 一种治疗器官移植后排斥反应的复方制剂 (57)摘要 本发明提供了一种治疗器官移植后排斥反 应的复方制剂， 按照重量份数计， 由以下组份组 成： 吗替麦考酚酯5085份、 当归36份、 冬虫夏 草36份、 填充剂820份、 粘合剂38份， 崩解 剂210份， 润滑剂0.52份。 本发明所揭示的一 种治疗器官移植后排斥反应的复方制剂不仅能 够显著降低术后的感染风险， 更重要的是可以显 著降低长期服用以吗替麦考酚酯为主要成分的 免疫抑制剂诱发淋巴癌、 皮肤癌及其他恶性肿瘤 的风险， 从而提高了用药安全性。 权利要求书1页 说明书5页 CN 107582583 A 20

3、18.01.16 CN 107582583 A 1.一种治疗器官移植后排斥反应的复方制剂， 其特征在于， 按照重量份数计， 由以下组 份组成： 吗替麦考酚酯5085份、 当归36份、 冬虫夏草36份、 填充剂820份、 粘合剂38 份， 崩解剂210份， 润滑剂0.52份。 2.根据权利要求1所述的复方制剂， 其特征在于， 所述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 预 胶化淀粉、 微晶纤维素或者糖粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 3.根据权利要求1所述的复方制剂， 其特征在于， 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、 低取 代羟丙基纤维素、 聚维酮K30、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠或

4、者海藻酸钠中 的一种或者两种以上任意比例的混合物。 4.根据权利要求1所述的复方制剂， 其特征在于， 所述粘合剂选自淀粉、 预胶化淀粉、 羟 丙纤维素、 羟丙甲纤维素或者聚维酮K30中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 5.根据权利要求1所述的复方制剂， 其特征在于， 所述润滑剂选自滑石粉、 硬脂酸镁或 者微粉硅胶中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 6.根据权利要求1所述的复方制剂， 其特征在于， 所述复方制剂为口服剂。 7.根据权利要求6所述的复方制剂， 其特征在于， 所述口服剂为胶囊剂或者片剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 107582583 A 2 一种治疗器官移植后

5、排斥反应的复方制剂 技术领域 0001 本发明涉及生物制药技术领域， 尤其涉及一种治疗器官移植后排斥反应的复方制 剂。 背景技术 0002 受者进行同种异体组织或器官移植后， 外来的组织或器官等移植物作为一种 “异 己成分” 被受者免疫系统识别， 后者发起针对移植物的攻击、 破坏和清除的免疫学反应。 虽 然目前临床上用于治疗移植排斥反应的药物很多， 但由于免疫抑制的作用， 这些药物可增 加感染的机会， 也可引发淋巴癌， 皮肤癌和恶性肿瘤等疾病。 0003 吗替麦考酚酯(MMF)是一种新型抗代谢类免疫抑制剂， 通过在体内脱酯转化为麦 考酚酸(MPA)活性成分发挥作用。 吗替麦考酚酯适用于接受同种

6、异体肾脏或肝脏移植的患 者中预防器官的排斥反应。 吗替麦考酚酯应该与环孢素A或他克莫司和皮质类固醇同时应 用。 0004 但是， 现有技术中单纯采用吗替麦考酚酯作为治疗器官移植后接受免疫抑制剂治 疗的患者而言， 长期服用单纯含有吗替麦考酚酯为有效成分的药物， 存在诱发淋巴癌、 皮肤 癌及其他恶性肿瘤的风险。 发明内容 0005 本发明的目的在于公开一种治疗器官移植后排斥反应的复方制剂， 以起到降低术 后的感染风险， 并降低长期服用以吗替麦考酚酯为主要成分的免疫抑制剂诱发淋巴癌、 皮 肤癌及其他恶性肿瘤的风险， 从而提高用药安全性。 0006 为实现上述发明目的， 本发明提供了一种治疗器官移植后

7、排斥反应的复方制剂， 按照重量份数计， 由以下组份组成： 0007 吗替麦考酚酯5085份、 当归36份、 冬虫夏草36份、 填充剂820份、 粘合剂3 8份， 崩解剂210份， 润滑剂0.52份。 0008 作为本发明的进一步改进， 所述填充剂选自淀粉、 乳糖、 糊精、 预胶化淀粉、 微晶纤 维素或者糖粉中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0009 作为本发明的进一步改进， 所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 聚维酮K30、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠或者海藻酸钠中的一种或者两种以 上任意比例的混合物。 0010 作为本发明的进一步改进， 所述粘合剂选自淀粉

8、、 预胶化淀粉、 羟丙纤维素、 羟丙 甲纤维素或者聚维酮K30中的一种或者两种以上任意比例的混合物。 0011 作为本发明的进一步改进， 所述润滑剂选自滑石粉、 硬脂酸镁或者微粉硅胶中的 一种或者两种以上任意比例的混合物。 0012 作为本发明的进一步改进， 所述复方制剂为口服剂。 0013 作为本发明的进一步改进， 所述口服剂为胶囊剂或者片剂。 说 明 书 1/5 页 3 CN 107582583 A 3 0014 与现有技术相比， 本发明的有益效果是： 本发明所揭示的一种治疗器官移植后排 斥反应的复方制剂不仅能够显著降低术后的感染风险， 更重要的是可以显著降低长期服用 以吗替麦考酚酯为主要

9、成分的免疫抑制剂诱发淋巴癌、 皮肤癌及其他恶性肿瘤的风险， 从 而提高了用药安全性。 具体实施方式 0015 下面结合各实施方式对本发明进行详细说明， 但应当说明的是， 这些实施方式并 非对本发明的限制， 本领域普通技术人员根据这些实施方式所作的功能、 方法、 或者结构上 的等效变换或替代， 均属于本发明的保护范围之内。 0016 当归可广泛用于各种肿瘤， 对血虚羸瘦的中晚期癌症或手术、 放疗、 化疗后正气虚 弱之患者， 亦可选用当归， 以扶正抗癌。 当归及其萃取物阿魏酸钠和当归多醣对单核-巨噬 细胞系统有明显的刺激作用， 对免疫功能低下的机体也有免疫调解和恢复作用。 当归对健 康人的淋巴细胞

10、转化也有促进作用。 当归对多种致炎剂引起的急性毛细血管通透性增高、 组织水肿及慢性损伤均有显著抑制作用， 且能抑制炎症后期肉芽组织增生， 但不影响肾上 腺及胸腺的重量， 提示其抗炎作用不依赖于垂体肾上腺系统。 当归水提取物对腹腔注射 醋酸引起的扭体反应表现出镇痛作用， 其镇痛作用强度为乙酰水杨酸钠的1.7倍。 当归的抗 炎作用机理： 降低毛细血管通透性； 抑制PGE2的合成或释放。 历代各种医书均记载当归无 毒， 实验亦证明其毒性很低。 0017 冬虫夏草有很好的药用价值， 常用于抗肿瘤， 提高免疫， 提高细胞能力， 改善心脏 功能， 调节呼吸系统， 肾脏功能， 提高造血功能， 调节血脂等。

11、其中抗肿瘤效果和提高免疫功 能同时用于临床恶性肿瘤的治疗能取得很好的效果。 冬虫夏草提取物在体外具有明确的抑 制、 杀伤肿瘤细胞的作用。 冬虫夏草中含有虫草素， 是其发挥抗肿瘤作用的主要成分。 0018 以下通过实施例1至实施例3具体公开了本发明一种治疗器官移植后排斥反应的 复方制剂(以下简称 “复方制剂” )的具体配方及制备方法。 0019 实施例1： 0020 0021 本实施例中， 该复方制剂的制备方法包括以下步骤： 0022 步骤(1)、 称取上述处方量的原辅料， 分别过45目筛备用。 0023 步骤(2)、 将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中， 预混， 喷入适量纯化水制粒， 干 燥，

12、 整粒。 0024 步骤(3)、 将整粒后的物料加入混合机中， 再加入润滑剂， 混合均匀。 说 明 书 2/5 页 4 CN 107582583 A 4 0025 步骤(4)、 在胶囊填充机上使用1号胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成含 药胶囊。 0026 实施例2： 0027 0028 本实施例中， 该复方制剂的制备方法包括以下步骤： 0029 步骤(1)、 称取上述处方量的原辅料， 分别过60目筛备用。 0030 步骤(2)、 将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中， 预混， 喷入适量纯化水制粒， 干 燥， 整粒。 0031 步骤(3)、 将整粒后的物料加入混合机中， 再加入润滑剂， 混合

13、均匀。 0032 步骤(4)、 在胶囊填充机上使用1号胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成含 药胶囊。 0033 实施例3： 0034 0035 本实施例中， 该复方制剂的制备方法包括以下步骤： 0036 步骤(1)、 称取上述处方量的原辅料， 分别过70目筛备用。 0037 步骤(2)、 将过筛后的原辅料投入到湿法制粒机中， 预混， 喷入适量纯化水制粒， 干 燥， 整粒。 0038 步骤(3)、 将整粒后的物料加入混合机中， 再加入润滑剂， 混合均匀。 0039 步骤(4)、 在胶囊填充机上使用1号胶囊模具将总混物料与空心明胶胶囊制备成含 该复方制剂的胶囊剂。 0040 以下表1为实施例1

14、实施例3中得到的复方制剂的体外累积释放度的测试结果： 说 明 书 3/5 页 5 CN 107582583 A 5 0041 0042 表1 0043 由表可知， 实施例1所揭示的复方制剂能达到最大释放量。 0044 以下结合具体案例及临床资料对本发明的有益效果进一步说明： 0045 对3只小白鼠进行口服给药， 对他们分别喂以实施例1、 实施例2与实施例3所制得 的复方制剂， 剂量均为250mg/只(以吗替麦考酚酯计)， 每次给药间隔时间5天， 给予药物后， 在不同时间点下采集血样， 并进行吗替麦考酚酯最大血液浓度(Cmax)与生物利用度(AUC0 48)的计算。 0046 采集时间点为0h、

15、 0.25h、 0.5h、 1h、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h、 24h、 32h、 48h。 0047 0048 由表可知， 本发明实施例1的复方制剂最大血药浓度和生物利用度明显高于实施 例2和实施例3。 0049 下表对338例肾脏， 心脏， 肝脏移植的患者使用本发明的复方制剂和使用吗替麦考 酚酯胶囊的不良反应监测： 说 明 书 4/5 页 6 CN 107582583 A 6 0050 0051 由表可知， 本发明所揭示的一种治疗器官移植后排斥反应的复方制剂明显降低了 淋巴瘤、 皮肤癌及其他恶性肿瘤的发生概率， 对器官移植患者术后的治疗效果明显优于单 纯采用吗替麦考酚酯为有效

16、成分的胶囊。 0052 上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说 明， 它们并非用以限制本发明的保护范围， 凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式 或变更均应包含在本发明的保护范围之内。 0053 对于本领域技术人员而言， 显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下， 能够以其他的具体形式实现本发明。 因此， 无论 从哪一点来看， 均应将实施例看作是示范性的， 而且是非限制性的， 本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定， 因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。 0054 此外， 应当理解， 虽然本说明书按照实施方式加以描述， 但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案， 说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见， 本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体， 各实施例中的技术方案也可以经适当组合， 形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。 说 明 书 5/5 页 7 CN 107582583 A 7