使用RXR激动剂的自身免疫紊乱的治疗.pdf

1、10申请公布号CN104114171A43申请公布日20141022CN104114171A21申请号201280069683522申请日2012121361/570,18220111213USA61K31/435200601A61K31/353200601A61K31/35200601A61K31/34200601A61P37/0020060171申请人IO治疗公司地址美国加利福尼亚州申请人达特茅斯学院理事会72发明人罗山赛A钱德拉拉特纳艾思安迪麦托维斯基伊丽莎白诺瓦克兰多菲诺尔勒74专利代理机构北京东方亿思知识产权代理有限责任公司11258代理人肖善强54发明名称使用RXR激动剂的自身免疫

2、紊乱的治疗57摘要本说明书提供了RXR激动剂化合物，包含所述RXR激动剂的组合物以及使用所述化合物和组合物来治疗自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症和/或移植排斥的方法，以及所述RXR激动剂用于制造药物的用途以及所述化合物和组合物用于治疗自身免疫紊乱、与自身免疫紊乱相关的炎症和/或移植排斥的用途。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014081386PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/0695662012121387PCT国际申请的公布数据WO2013/090616EN2013062051INTCL权利要求书16页说明书54页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12

3、发明专利申请权利要求书16页说明书54页附图4页10申请公布号CN104114171ACN104114171A1/16页21一种治疗自身免疫紊乱的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用减少与自身免疫紊乱相关的症状，从而治疗所述个体。2一种治疗自身免疫紊乱导致的炎症的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中化合物或组合物的施用减少与炎症相关的症状，从而治疗所述个体。3一种治疗移植排斥的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用减少与移植排斥相关的症状，从而治疗

4、所述个体。4RXR激动剂用于制造治疗自身免疫紊乱、自身免疫紊乱导致的炎症和/或移植排斥的药物的用途。5RXR激动剂用于治疗自身免疫紊乱、自身免疫紊乱导致的炎症，或移植排斥的用途，其中RXR激动剂的施用减少与自身免疫紊乱或移植排斥相关的症状，从而治疗个体。6根据权利要求15中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式I结构的化合物其中Z是式II所示的基团Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的CR1CR1C

5、R1CR1基团取代；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、OCOR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R1

6、1是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团；且N为1或2。7根据权利要求15中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式I结构的化合物权利要求书CN104114171A2/16页3其中Z是式II所示的基团Y选自噻吩基和呋喃基，上述基团任选地有一个或两个R4基团，二价Y基团被Z和相邻碳上的CR1CR1CR1CR1基团取代；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、

7、CHOR122、CHOR13O、OCOR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10碳，或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团；且N为1或2。8根据权利要求17中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式III结构的化合物其中R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的

8、盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。9根据权利要求18中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式

9、IV结构的化合物权利要求书CN104114171A3/16页4其中N是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是H、低级烷基、氟烷基或卤素，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是

10、低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。10根据权利要求19中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式V结构的化合物其中R4是1至6个碳的低级烷基；B是COOH或COOR8，其中R8是1至6个碳的低级烷基，并且环丙烷环的构型是顺式，并且连接到环丙烷环的戊二烯酸或酯链中的双键的构型在每一个双键中是反式，或是所述化合物的药学上可接受的盐。11根据权利要求110中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式VI结构的化合物其中Z是式VII所示的基团Y为任选地由一个或两个R4基团取代的3至8个碳的环烷基或环烯基，或Y选自苯基、吡啶基、噻吩基、

11、呋喃基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的CR1CR1权利要求书CN104114171A4/16页5CR1CR1基团取代；X是S或O；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是低级烷基、氟烷基或卤素，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、OCOR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8

12、是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。12根据权利要求111中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式VIII结构的化合物其中X是S或O；R2是氢或低级烷基；R3是氢或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13

13、O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。13根据权利要求112中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式IX结构的化合物其中Z是式X所示的基团Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基

14、团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的CR1CR1CR1CR1基团取代；X是NR5；N是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是低级烷基、氟烷基或卤素；R5是H或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可权利要求书CN104114171A5/16页6接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷

15、基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。14根据权利要求113中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式IX结构的化合物其中Z是式XI所示的基团Y选自吡啶基、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑基，上述基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的CR1CR1CR1CR1基团取代；X是NR5；N是1或2；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基

16、；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是低级烷基、氟烷基或卤素；R5是H或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R1

17、2是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。15根据权利要求114中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XII结构的化合物其中R是H、1至6个碳低级烷基，或所述化合物的药学上可接受的盐。16根据权利要求15中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XII结构的化合物权利要求书CN104114171A6/16页7其中Z是式XIV所示的基团Y是环丙基，Y基团任选地由一个或两个R4基团取代，二价Y基团被Z和相邻碳上的CR1CR1CR1CR1基团取代；X是NR5；R1和R2独立地是H、低级烷基或氟烷基；R3是氢、低级烷基、CL或BR；R4是低级烷基、氟烷基或氢；R5是H

18、或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。17根据权利要求11

19、6中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XV结构的化合物其中X是NR5；R5是H或低级烷基，R2是H或低级烷基；R3是H或低级烷基，并且B是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基

20、、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。18根据权利要求117中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XVI结构的化合物权利要求书CN104114171A7/16页8其中Y是具有式XVII结构的二价基团两个X1基团联合表示氧代O或硫酮S官能团，或X1独立地选自H或1至6个碳的烷基；两个X2基团联合表示氧代O或硫酮S官能团，或X2独立地选自H或1至6个碳的烷基，条件是联合的X1基团或联合的X2基团之一表示氧代O或硫酮S官能团；W是O、CR12或W不存在；R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷

21、基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低级烷基、卤素、NO2、NH2、NHCOC1C6烷基或NHCOC1C6烯基；A是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或SIC1C63，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立

22、地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团，并且R14是H、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、2至10个碳并且具有1至3个双键的烯基。19根据权利要求118中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XVIII结构的化合物其中R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R1是氢或C1C6烷基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、氟取代的1至6个碳的低级烷基或卤素；X1为氧代

23、O或硫酮S基团；A是氢、COOH或其药学上可接受的盐、COOR8，CONR9R10，其中R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基或5至10个碳的环烷权利要求书CN104114171A8/16页9基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，并且环丙基基团连接到四氢喹啉部分的6位或7位，并且R14是1至10个碳的烷基或1至10个碳的氟取代的烷基。20根据权利要求119中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XIX、XX或XXI结构的化合物其中X是O、S或CR1R1N，其中N是0

24、、1或2；Y是具有式XXII或XXIII的二价基团，其中O是1到4之间的整数或者Y是二价芳基或5元或6元的杂芳基基团，所述杂芳基基团具有选自N、S和O的1至3个杂原子，所述芳基或杂芳基基团是未被取代的，或被1至3个C16烷基或被1至3个C16氟烷基取代，条件是当所述化合物依照II式时，则Y不是5元或6元环；X1是S或NH；R1独立地是H、1至6个碳的低级烷基或1至6个碳的低级氟烷基；R2独立地是H、1至6个碳的低级烷基、OR1、金刚烷基或1至6个碳的低级氟烷基或两个R2基团联合表权利要求书CN104114171A9/16页10示氧代O基团，条件是当化合物依照II式时，则R2取代基中的至少一个是

25、支链烷基或金刚烷基；R3是氢、1至6个碳的低级烷基、OR1、氟取代的1至6个碳的低级烷基或卤素、NO2、NH2、NHCOC1C6烷基或NHCOC1C6烯基；A是COOH或其药学上可接受的盐、COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或SIC1C6烷基3，其中R7是含1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基或5至10个碳的环烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷

26、基，或苯基、羟苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团，并且R14是1至10个碳的烷基，氟取代的1至10个碳的烷基，2至10个碳且具有1至3个双键的烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的炔基，碳环芳基，其选自苯基、C1C10烷苯基、萘基、C1C10烷萘基、苯基C1C10烷基、萘基C1C10烷基、具有1至3个双键的C1C10烯苯基、具有1至3个三键的C1C10炔苯基、具有1至3个双键的苯基C1C10烯基、具有1至3个三键的苯基C1C10烯基组成的组，1至10个碳的羟烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的羟烯基，具有2至10个碳和1至3个三键的羟炔基，1至10个碳的

27、酰氧基烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，1至10个碳的酰氧基烷基，具有2至10个碳和1至3个双键的酰氧基烯基，或具有2至10个碳和1至3个三键的酰氧基炔基，其中酰基由COR8表示，或R14是具有1至3个杂原子的5元或6元杂芳基，所述杂原子选自O、S和N组成的组，所述杂芳基是未被取代的或被C1C10烷基、C1C10氟烷基或卤素取代的，且式XXII中的虚线表示键或没有键。21根据权利要求120中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XXIV结构的化合物其中R是H、1至6个碳的低级烷基，或所述化合物药学上可接受的盐。22根据权利

28、要求121中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有XXV结构的化合物其中R是H、1至6个碳的低级烷基，并且R1是异丙基或叔丁基，或所述化合物药学上可接受的盐。权利要求书CN104114171A1010/16页1123根据权利要求122中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有XXVI结构的化合物其中R是H、1至6个碳的低级烷基，并且R1是异丙基、正丁基或叔丁基，或所述化合物药学上可接受的盐。24根据权利要求123中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XXVII结构的化合物其中X是O或S；Y是任选地被1至4个R4基团取代的二价的环烷基或环烯基基团，环烯基基团具有5

29、至6个碳和一个双键，或Y是二价芳基或具有选自N、S和O的1至3个杂原子的5元或6元杂芳基基团，所述芳基或杂芳基基团任选地被1至4个R4基团取代，条件是所述环烷基或环烯基基团没有在相同的碳上被稠环部分和被含有二烯的部分取代；R1独立地是H、1至6个碳的烷基或1至6个碳的氟烷基；R2独立地是H、1至8个碳的烷基或1至8个碳的氟烷基；R12独立地是H、1至8个碳的烷基或1至8个碳的氟烷基；R3是氢、1至10个碳的烷基、氟取代的1至10个碳的烷基、卤素、1至10个碳的烷氧基或1至10个碳的烷硫基；NO2、NH2、NHCOC1C6烷基、NHCOC1C6烯基、NR1H或NR12、苄氧基、C1C6烷基取代的

30、苄氧基或者R3选自下面所示的基团权利要求书CN104114171A1111/16页12R4是H、卤素、1至10个碳的烷基、氟取代的1至6个碳的烷基、1至10个碳的烷氧基或1至10个碳的烷硫基；M是具有0至3的值的整数；R是具有1至10的值的整数；S是具有1至4的值的整数；T是具有1至5的值的整数；表示具有选自N、S和O组成的组中的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环；B是氢、COOH或其药学上可接受的盐，COOR8、CONR9R10、CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CHOR122、CHOR13O、COR7、CR7OR122、CR7OR13O或三低级烷基甲硅烷基，其中R7是含

31、1至5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8是1至10个碳的烷基、5至10个碳的环烷基或其中烷基具有1至10个碳的三甲基甲硅烷基烷基，或R8是苯基或低级烷苯基，R9和R10独立地是氢、1至10个碳的烷基或5至10个碳的环烷基、或苯基或低级烷苯基，R11是低级烷基、苯基或低级烷苯基，R12是低级烷基，并且R13是2至5个碳的二价烷基基团。25根据权利要求124中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是具有式XXVIII结构的化合物权利要求书CN104114171A1212/16页13其中R1是H或甲基；R8是H、1至6个碳的烷基或药学上可接受的阳离子，并且R3是氢、1至10个碳的烷基、卤素、1至10

32、个碳的烷氧基，或R3选自以下所示的基团其中R4是H、卤素、1至10个碳的烷基、碳、1至10的烷氧基；R是具有1至10的值的整数；S是具有1至4的值的整数；表示具有选自N、S和O组成的组中的1至3个杂原子的5元或6元杂芳环，并且T是具有1至5的值的整数。26根据权利要求125中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸，并且具有式XXIX的结构权利要求书CN104114171A1313/16页1427根据权利要求1，2或426中任意一项的方法或用途，其中所述自身免疫紊乱是系统性自身免疫紊乱或器官特异性

33、自身免疫紊乱。28根据权利要求1，2或427中任意一项的方法或用途，其中所述自身免疫紊乱是急性播散性脑脊髓炎ADEM，阿狄森氏病，变态反应，变应性鼻炎，阿尔茨海默氏病，抗磷脂抗体综合征APS，关节炎，哮喘，自身免疫缺陷综合征AIDS，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性内耳疾病，大疱性类天疱疮，乳糜泻，查加斯病，慢性阻塞性肺疾病COPD，1型糖尿病IDDM，子宫内膜异位症，胃肠道紊乱，古德帕斯彻氏综合征，格雷夫斯病，格林巴利综合征GBS，桥本氏甲状腺炎，化脓性汗腺炎，特发性血小板减少性紫癜，间质性膀胱炎，狼疮，硬斑病，多发性硬化症MS，重症肌无力，肌病例如皮肌炎、包涵体肌炎或多肌炎

34、，肌炎，嗜睡症，神经性肌强直，帕金森氏病，寻常性天疱疮，恶性贫血，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，复发性播散性脑脊髓炎，风湿性发热，精神分裂症，硬皮病，肖格伦综合征，皮肤病，腱鞘炎，葡萄膜炎，血管炎或白癜风。29根据权利要求28的方法或用途，其中所述皮肤病是皮炎、湿疹、瘀滞性皮炎、化脓性汗腺炎、银屑病、红斑痤疮或硬皮病。30根据权利要求29的方法或用途，其中所述湿疹是特异反应性湿疹、接触性湿疹、干燥性湿疹、脂溢性皮炎、出汗障碍、盘状湿疹、静脉湿疹、疱疹样皮炎、神经性皮炎或自体湿疹化。31根据权利要求29的方法或用途，其中所述银屑病是斑块状银屑病、指甲银屑病、点滴状银屑病、头皮银屑病、反转型银屑病、

35、脓疱型银屑病或红皮病型银屑病。32根据权利要求28的方法或用途，其中所述关节炎是单关节炎、少关节炎或多关节炎。33根据权利要求28的方法或用途，其中所述关节炎是自身免疫疾病或非自身免疫疾病。34根据权利要求28的方法或用途，其中所述关节炎是骨关节炎、类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风、假性痛风或斯提耳氏病。35根据权利要求34的方法或用途，其中所述脊柱关节病是强直性脊柱炎、反应性关节炎莱特尔综合征、银屑病性关节炎、与炎症性肠疾病相关的肠病性关节炎、惠普尔氏病或贝赫切特氏病。36根据权利要求28的方法或用途，其中所述胃肠道紊乱是肠易激病或炎症性肠疾病。37根据权利

36、要求36的方法或用途，其中所述炎症性肠疾病是克罗恩病或溃疡性结肠权利要求书CN104114171A1414/16页15炎。38根据权利要求28的方法或用途，其中所述狼疮是盘状红斑狼疮、药物诱发性红斑狼疮、狼疮性肾炎、新生儿狼疮、亚急性皮肤红斑狼疮或系统性红斑狼疮。39根据权利要求28的方法或用途，其中所述血管炎是伯格氏病、脑血管炎、邱斯二氏动脉炎、冷球蛋白血症、原发性冷球蛋白血症性血管炎、巨细胞动脉炎、高尔夫血管炎、过敏性紫癜、过敏性血管炎、川崎症、显微多动脉炎/多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛PMR、类风湿性血管炎、高安氏动脉炎或韦格纳氏肉芽肿病。40根据权利要求326中任意一项的方法

37、或用途，其中所述移植排斥是超急性排斥、急性排斥或慢性排斥。41根据权利要求327中任意一项的方法或用途，其中所述移植排斥是移植物抗宿主病。42根据权利要求141中任意一项的方法或用途，其中所述治疗有效量为约001MG/KG/天至约100MG/KG/天。43根据权利要求42中任意一项的方法或用途，其中所述治疗有效量为约01MG/KG/天至约10MG/KG/天。44根据权利要求141中任意一项的方法或用途，其中所述治疗有效量为约01MG/M2/天至约100MG/M2/天。45根据权利要求44的方法或用途，其中所述治疗有效量为约15MG/M2/天至约60MG/M2/天。46根据权利要求1或345中任

38、意一项的方法或用途，其中减少的所述症状是炎症、疲劳、眩晕、不适、高热与高体温、对手冷和脚冷极度敏感、肌肉和关节虚弱和僵硬、体重变化、消化或肠胃问题、低或高血压、烦躁、焦虑或抑郁、不孕或减少的性欲性欲低下、血糖的变化以及根据自身免疫紊乱或移植排斥的类型的器官或组织尺寸的增大或器官或组织的破坏。47根据权利要求2或46的方法或用途，其中减少的炎症的症状是水肿、充血、红斑、挫伤、压痛、僵硬、肿胀、发热、寒战、包括鼻和支气管的呼吸道充血、鼻窦充血、呼吸问题、液体潴留、血块、食欲不振、心率增加、肉芽肿的形成、纤维素性炎、脓液或非粘性浆液、溃疡的形成或疼痛。48根据权利要求147中任意一项的方法或用途，其

39、中所述RXR激动剂是纯RXR激动剂。49根据权利要求48的方法或用途，其中所述RXR激动剂是相对于非纯RXR激动剂激活相同的许可型异源二聚体的能力，以1或更低、2或更低、3或更低、4或更低、5或更低、6或更低、7或更低、8或更低、9或更低或10或更低激活许可型异源二聚体的纯RXR激动剂。50根据权利要求149中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂具有促进TREG细胞分化的活性。51根据权利要求150的方法或用途，其中所述RXR激动剂促进TREG细胞分化至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或

40、至少500。权利要求书CN104114171A1515/16页1652根据权利要求151中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂增加暴露于所述RXR激动剂的细胞中的FOXP3和/或47的表达。53根据权利要求52的方法或用途，其中相对于未暴露于相同的RXR激动剂的细胞，所述RXR激动剂增加FOXP3和/或47的表达至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或至少500。54根据权利要求151中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂增加在TREG细胞分化条件下培养的幼稚CD4CD25FOXP3细

41、胞中FOXP3和/或47的表达。55根据权利要求54的方法或用途，其中相对于未暴露于相同的RXR激动剂的TREG细胞分化下培养的幼稚CD4CD25FOXP3细胞，所述RXR激动剂增加在TREG细胞分化下培养的幼稚CD4CD25FOXP3细胞中FOXP3和/或47的表达至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或至少500。56根据权利要求155中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂具有抑制TH17细胞分化的活性。57根据权利要求156的方法或用途，其中所述RXR激动剂抑制TH17细胞分化至少10

42、、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或至少500。58根据权利要求157中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂减少暴露于所述RXR激动剂的细胞中的IL17A的表达。59根据权利要求58的方法或用途，其中相对于未暴露于相同RXR激动剂的细胞，所述RXR激动剂减少IL17A的表达至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或至少500。60根据权利要求159中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂减少在TH

43、17细胞分化条件下培养的幼稚CD4CD25FOXP3细胞中的IL17A的表达。61根据权利要求60的方法或用途，其中相对于未暴露于相同的RXR激动剂的TREG细胞分化下培养的幼稚CD4CD25FOXP3细胞，所述RXR激动剂减少TH17细胞分化下培养的幼稚CD4CD25FOXP3细胞中的IL17A的表达至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少300、至少400或至少500。62促进个体中TREG细胞分化的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用一定量的RXR激动剂的步骤，其中RXR激动剂的施用促进TREG细胞的分化。6

44、3RXR激动剂用于促进个体中TREG细胞分化的用途，其中对个体施用RXR激动剂促进TREG细胞的分化。64根据权利要求62的方法或根据权利要求63的用途，其中对个体施用RXR激动剂还抑制TH17细胞的分化。65根据权利要求6264中任意一项的方法或用途，其中所述RXR激动剂是根据权利要求626或4861中的任意一个。权利要求书CN104114171A1616/16页1766一种治疗阿尔茨海默氏病的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中所述

45、RXR激动剂的施用减少与阿尔茨海默氏病相关的症状，从而治疗个体。67一种治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中所述RXR激动剂的施用减少与帕金森氏病有关的症状，从而治疗个体。68一种治疗多发性硬化症的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中所述RXR激动剂的施用减少与多

46、发性硬化症相关的症状，从而治疗个体。69一种治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中RXR激动剂的施用减少与类风湿性关节炎相关的症状，从而治疗个体。70一种治疗狼疮的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中RXR激动剂的施用减少与狼疮有关的症状，从而治疗个体。71一种

47、治疗银屑病的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中所述RXR激动剂的施用减少与银屑病相关的症状，从而治疗个体。72一种治疗肠易激病的方法，所述方法包括对有此需要的个体施用治疗有效量的RXR激动剂的步骤，其中所述RXR激动剂是3,7二甲基6S,7S亚甲基,71,1,4,4四甲基1,2,3,4四氢萘7基2E,4E庚二烯酸；并且其中所述RXR激动剂的施用减少与肠易激病相关的症状，从而治疗个体。权利要求书CN104114171A171/54页18

48、使用RXR激动剂的自身免疫紊乱的治疗0001罗山赛A钱德拉拉特纳,艾思安迪麦托维斯基,伊丽莎白诺瓦克和兰多菲诺尔勒0002本专利申请根据35USC119E，要求2011年12月13日提交的美国临时专利申请序列号61/570,182的优先权，所述美国临时专利申请在此通过引用整体并入本文。0003本发明在美国国立卫生研究院NIH给予的R01CA062275和R01AT005382的政府支持下进行。政府对本发明享有一定的权利。0004治疗自身免疫紊乱的尝试获得的成功有限。这部分是由于自身免疫紊乱的病因是部分基于多个因素的组合的复杂应答的事实，所述因素包括但不限于个体的遗传组成、性别或激素状态、细菌或

49、病毒感染、金属或化学毒素暴露、接种或免疫、压力、创伤、吸烟和/或营养缺乏。因此，非常期望可以减少与自身免疫紊乱相关的症状、与自身免疫紊乱相关的炎症和/或移植排斥的化合物、组合物和方法。0005幼稚CD4T细胞在免疫保护中起核心作用。它们通过以下来实现所述作用，即其帮助B细胞产生抗体，诱导巨噬细胞来形成增强的抗菌活性，将中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞募集至感染和炎症的部位的能力，以及其生产细胞因子和趋化因子来协调免疫应答的整套系统PANOPLY。幼稚CD4T细胞是分化成多种T细胞亚群，例如辅助性TTH细胞也称为T效应细胞和调节性TTREG细胞的多能前体。辅助性T细胞的特征在于它们不同的功能并且辅助性T细胞包括TH1、TH2和TH17。TH1细胞帮助清除细胞内的细菌和病毒，分泌IFN来应答细胞因子白细胞介素12IL12并需要转录因子TBOX21TBET和信号转导子和转录激活子1STAT1和STAT4。TH2细胞辅助控制细胞外的病原体，分泌细胞因子IL4、IL5和IL13，并需要转录因子GATA结合蛋白3GATA3和STA