一种沃替西汀的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104098530A43申请公布日20141015CN104098530A21申请号201410386153422申请日20140807C07D295/09620060171申请人段希福地址276407山东省临沂市沂水县四十里堡镇老官庄村100号72发明人段希福54发明名称一种沃替西汀的制备方法57摘要本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，其特征在于将式4化合物2，4二甲基苯硫酚与式3化合物2溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式2化合物；然后式2化合物与哌嗪在碘化亚铜、手性配体及碱存在下反应得到式1化合物，也可以将两步反应在同一反应器中进行一锅法操作，本发明的原

2、料易得、工艺简洁、产品纯度高，副产物极少，利于该原料药的工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104098530ACN104098530A1/1页21一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤将式4化合物2，4二甲基苯硫酚与式3化合物2溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式2化合物；然后式2化合物与哌嗪在碘化亚铜、手性配体及碱存在下反应得到式1化合物，反应路线如下2如权利要求1所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一和步骤二可在同一反应容器中进行一锅法反应。3如权利要求

3、1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种。4如权利要求3所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所述的碱为磷酸钾。5如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种或多种。6如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所用的手性配体为S,S环己二胺、R,R环己二胺、R,S环己二胺、S,R环己二胺、R,RN,N二甲基1,2环己二胺、S,SN,N二甲基

4、1,2环己二胺、L脯氨酸中的一种或多种。7如权利要求6所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一所用的手性配体为L脯氨酸。8如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物式4化合物2，4二甲基苯硫酚式3化合物2溴碘苯碘化亚铜手性配体碱的摩尔比例为110120050250050252045。9如权利要求8所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤一中反应物式4化合物2，4二甲基苯硫酚式3化合物2溴碘苯碘化亚铜手性配体碱的摩尔比例为110120100200100202535。10如权利要求1或2所述的沃替西汀的制备方法，其特征在于，步骤二所用的哌嗪的摩尔量为步骤一所用式4化

5、合物2，4二甲基苯硫酚的摩尔量的115倍。权利要求书CN104098530A1/5页3一种沃替西汀的制备方法技术领域0001本发明涉及一种沃替西汀的制备方法，属于医药化工领域。背景技术0002沃替西汀VORTIOXETINE是由丹麦灵北制药公司LUNDBECK和日本武田药品公司TAKEDAPHARMACEUTICAL研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局FDA的上市批准，商品名为BRINTELLIX，化学名为122，4二甲基苯基硫烷基苯基哌嗪，其结构式为00030004该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5HT3

6、和5HT7受体拮抗剂、5HT1B受体部分激动剂、5HT1A受体激动剂、5羟色胺转运蛋白SERT抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强大脑特定区域神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。0005根据沃替西汀的分子结构，并采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主要包括硫烷基的形成和哌嗪基的引入，而各官能团的生成方法及引入次序对整个工艺的影响至关重要。沃替西汀的主要合成路线，包括以下几种00061WO2003029232公布的合成路线，以N溴代苯基N保护基PG哌嗪A为原料，与2，4二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。

7、000700082WO2003029232公布的另一合成路线，以溴代苯硫醚B为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。0009说明书CN104098530A2/5页40010上述两种方法是要通过哌嗪基的保护和脱保护来实现其制备，操作繁琐，需用二茂铁等危险有毒试剂，且总收率低，不适合工业化生产。00113WO2007144005也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。001200134WO2013102573也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在

8、一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。00140015上述两种方法，虽然大大简化了反应步骤，但该方法并没有从根本上解决双卤素的竞争副反应，因而实际所得的产物的纯度只有90左右，且需用昂贵的钯催化剂和膦配体，成本较高。所以如果使用该方法，同样需要解决后续的纯化问题，使得该方法的工业化难度增加。00165岑均达等中国医药工业杂志2014，454，30130303报道了另外一种合成方法，以邻氟硝基苯为原料与2，4一二甲基苯硫酚3发生亲核取代、催化氢化还原，然后二2一氯乙基胺盐酸盐环合生成沃替西汀。0017该方法虽然操作简单，成本也有一定的优势，但收率仅有487。00186张春华等药学

9、研究，2014，331，241243也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在一定的碘化亚铜作用下，通过一锅煮的方法制备得说明书CN104098530A3/5页5到沃替西汀。00190020该方法也没有从根本上解决双卤素的竞争副反应问题。发明内容0021本发明提供了一种沃替西汀的制备方法，该方法原料易得、工艺简洁，制得到产品质量优良。0022为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤将式4化合物2，4二甲基苯硫酚与式3化合物2溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式2化合物；然后式2化合物与哌嗪在碘化亚铜、手

10、性配体及碱存在下反应得到式1化合物，反应路线如下0023其中，步骤一所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选地，步骤一所述的碱为叔丁醇钾。0024步骤一所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，步骤一所用的溶剂为二甲基甲酰胺。0025步骤一所用的手性配体为S,S环己二胺、R,R环己二胺、R,S环己二胺、S,R环己二胺、R,RN,N二甲基1,2环己二胺、S,SN,N二甲基1,2环己二胺、L脯氨酸中的一种或多种；优选地，步骤一所用的手性配体L脯氨酸。0

11、026步骤一的反应温度为50100，在此温度下反应315小时，优选地，步骤一的反应温度为7080，在此温度下反应58小时。0027步骤一中反应物式4化合物2，4二甲基苯硫酚式3化合物2溴碘苯碘化亚铜手性配体碱的摩尔比例为110120050250050252045；优选地，步骤一中反应物式4化合物2，4二甲基苯硫酚式3化合物2溴碘苯碘化亚铜手性配体碱的摩尔比例为110120100200100202535。0028步骤二所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钠、甲醇钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或多种，优选地，步骤二所述的碱为叔丁醇钾。0029步骤二所用的溶剂

12、为乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、N甲基吡咯烷酮、说明书CN104098530A4/5页6二甲基乙酰胺中的一种或多种；优选地，步骤二所用的溶剂为二甲基甲酰胺。0030步骤二所用的手性配体为S,S环己二胺、R,R环己二胺、R,S环己二胺、S,R环己二胺、R,RN,N二甲基1,2环己二胺、S,SN,N二甲基1,2环己二胺、L脯氨酸中的一种或多种；优选地，步骤二所用的手性配体L脯氨酸。0031步骤二所用的哌嗪的摩尔量为步骤一所用式4化合物2，4二甲基苯硫酚的摩尔量的115倍。0032进一步地，步骤一和步骤二可在同一反应容器中进行一锅法反应，具体地，一种沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步

13、骤将式4化合物2，4二甲基苯硫酚与式3化合物2溴碘苯在碘化亚铜、手性配体及碱存在下进行偶联反应得到式2化合物；然后向步骤一的反应溶液中加入哌嗪反应得到式1化合物。0033本发明的有益效果00341原料易得、工艺简洁、可进行一锅法反应操作；00352手性配体的使用，从根本上解决双卤素的竞争副反应问题，产品纯度高，副产物极少；00363本发明操作简单，利于该原料药的工业化生产。具体实施方式0037以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。0038实施例10039氮气保护下，500ML反应器中依次投入138G01MO1式4化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、

14、530G025MO1磷酸钾和19G001MOL碘化亚铜，115G001MOLL脯氨酸，加入300ML二甲基甲酰胺，搅拌下升温至7080，反应5H，反应完毕后，向反应液中加入946G011MO1哌嗪，继续加热反应58小时，反应完毕后蒸出部分溶剂，剩余物加入水，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200ML乙腈重结晶，得白色固体288G，收率967，纯度992，最大单杂005HPLC法色谱柱LUNAPHENYLHEXYL柱46MMX150MM，3UM；流动相乙腈005三氟乙酸溶液6040；检测波长226DIN；柱温40；流速1ML/MIN。0040实施例2

15、0041氮气保护下，500ML反应器中依次投入138G01MO1式4化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、636G03MO1磷酸钾和38G002MOL碘化亚铜，23G002MOLL脯氨酸，加入300ML二甲基甲酰胺，搅拌下升温至7080，反应5H，反应完毕后，向反应液中加入103G012MO1哌嗪，继续加热反应58小时，反应完毕后蒸出部分溶剂，剩余物加入水，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200ML乙腈重结晶，得白色固体281G，收率937，纯度991，最大单杂008。0042实施例30043500ML反应器中依次投入138G01M

16、O1式4化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、530G025MO1磷酸钾和19G001MOL碘化亚铜，114G001MOLS,S环己二胺，加入300ML二甲基甲酰胺，搅拌下升温至7080，反应说明书CN104098530A5/5页75H，反应完毕后，向反应液中加入946G011MO1哌嗪，继续加热反应58小时，反应完毕后蒸出部分溶剂，剩余物加入水，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200ML乙腈重结晶，得白色固体279G，收率936，纯度988，最大单杂015。0044实施例40045按照张春华等药学研究，2014，331，24124

17、3公开的沃替西汀的制备方法。0046氮气保护下，500ML四口瓶中依次投入2，4二甲基苯硫酚138G，01MO1、2溴碘苯283G，01MO1、哌嗪86G，01MO1、磷酸钾424G，02MO1和碘化亚铜1G，0005MOL，乙二醇124G，0005MO1，加入异丙醇300ML，搅拌下升温至回流，反应40H，降至室温，抽滤，滤液减压蒸干，残余物加入300ML乙腈重结晶，得白色固体251G，收率842，纯度858，最大单杂50。0047需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。说明书CN104098530A