地克珠利及同位素内标D4地克珠利的制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104098521A43申请公布日20141015CN104098521A21申请号201410358341622申请日20140726C07D253/075200601C07B59/0020060171申请人威海出入境检验检疫局检验检疫技术中心地址264205山东省威海市经区大庆路中段72发明人杨丽君李伟刘玉敏胡巧茹颜鸿飞74专利代理机构青岛高晓专利事务所37104代理人宋文学54发明名称地克珠利及同位素内标D4地克珠利的制备方法57摘要本发明涉及地克珠利及同位素内标D4地克珠利的制备方法，本发明以2,6二氯4硝基苯胺为原料，经桑德迈尔反应，亲和取代，还原，重氮化，重氮还原

2、，两步缩合反应，环合，精制，得到地克珠利或同位素内标D4地克珠利精品。该工艺中亲和取代，硝基还原可不经处理连续操作，重氮化，重氮还原，两步缩合反应可以实现一锅法合成,制备物纯度高、可达995，总收率较原有工艺提升了约10，并填补了此类药物检测领域空白。51INTCL权利要求书2页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页10申请公布号CN104098521ACN104098521A1/2页21一种如结构式所述的地克珠利或如结构式所述同位素内标D4地克珠利的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤结构式结构式A）以2,6二氯4硝基苯胺为原料，制备2,6二氯4

3、硝基苯胺重氮盐溶液后经桑德迈尔反应，合成得到3,4,5三氯硝基苯；B）以3,4,5三氯硝基苯和2,3,5,6四氘代对氯氰苄为原料，经亲核取代反应得到4氨基2,6二氯2,3,5,6四氘代4氯苯基苯乙腈；或以3,4,5三氯硝基苯和对氯氰苄为原料，经亲核取代反应得到4氨基2,6二氯4氯苯基苯乙腈；C）以4氨基2,6二氯2,3,5,6四氘代4氯苯基苯乙腈为原料，经重氮化后还原，与乙醛酸钙成腙，不经处理直接与氯化亚砜、乌来糖酰胺化得到23,5二氯42,3,5,6四氘代4氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯；或以4氨基2,6二氯4氯苯基苯乙腈为原料，经重氮化后还原，与乙醛酸成腙，不经处理直接与氯化亚砜

4、、乌来糖酰胺化得到23,5二氯44氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯；D）23,5二氯42,3,5,6四氘代4氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯经环合得到D4地克珠利，即2,6二氯（2,3,5,6四氘代4氯苯基）44,5二氢3,5二氧1,2,4三嗪2（3H）基苯乙腈；或23,5二氯44氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯经环合得到地克珠利，即2,6二氯（4氯苯基）44,5二氢3,5二氧1,2,4三嗪2（3H）基苯乙腈；E）将D4地克珠利或地克珠利粗品加入到冰醋酸中，加热回流，搅拌下向体系中滴加正丁醇至体系澄清，加入5G硅藻土，搅拌10MIN，趁热抽滤，搅拌下自然降温析晶12H，

5、抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得D4地克珠利或地克珠利精品白色固体。2根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤A）中，溶剂为硫酸、盐酸、醋酸。3根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B）中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环或N,N二甲基甲酰胺。4根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤B）中，催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵或四乙基溴化铵。5根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C）中，溶剂为乙酸、丙酸。权利要求书CN104098521A2/2页36根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C）中，还原剂为氯化亚锡或铁粉/氯化铵或锌粉/氯化铵等。7根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤C）中

6、，乙醛酸为高浓度乙醛酸或其盐。8根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D）中，溶剂为N,N二甲基甲酰胺、N,N二甲基乙酰胺或N甲基吡咯烷酮。9根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤D）中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯。权利要求书CN104098521A1/6页4地克珠利及同位素内标D4地克珠利的制备方法技术领域0001本发明涉及地克珠利及同位素内标D4地克珠利的制备方法。背景技术0002地克珠利DICLAZURIL，CAS101831372，中文别名2,6二氯24氯苯44,5二氢3,5二氧代1,2,4三嗪23H基苯乙腈，属三嗪苯乙腈化合物。为新型、高效、低毒抗球虫药，广泛用于禽球虫病，在禽体

7、内有残留。目前兽药残留检测实验室对该药物残留常用的检测方法是液相法或液质联用法，因无相应的内标物，目前只能用外标法或是其他药物的内标物来进行检测。从理论上讲，内标物最好是被分析物质的一个同系物，因此，本发明的研制，填补了此类检测领域的空白，目前我国尚未发现有制备同位素内标D4地克珠利的文献。发明内容0003本发明的目的是提供一种适用于地克珠利及地克珠利残留检测的内标物同位素内标D4地克珠利的制备方法。0004地克珠利（）和D4地克珠利（）的结构式如下结构式结构式发明以2,6二氯4硝基苯胺为原料，经桑德迈尔反应，亲和取代，还原，重氮化，重氮还原，两步缩合反应，环合，精制，得到地克珠利或同位素内标

8、D4地克珠利精品，其合成路线（1）地克珠利合成路线说明书CN104098521A2/6页5（2）同位素内标D4地克珠利的合成路线说明书CN104098521A3/6页6本发明一种如结构式所述的D4地克珠利的合成方法，该方法包括以下步骤A）以2,6二氯4硝基苯胺为原料，制备2,6二氯4硝基苯胺重氮盐溶液后经桑德迈尔反应，合成得到3,4,5三氯硝基苯（）；B）以3,4,5三氯硝基苯（）和2,3,5,6四氘代对氯氰苄（A）为原料，经亲核取代反应得到4氨基2,6二氯2,3,5,6四氘代4氯苯基苯乙腈（）；C）以4氨基2,6二氯2,3,5,6四氘代4氯苯基苯乙腈（）为原料，经重氮化后还原，与乙醛酸钙成腙

9、，不经处理直接与氯化亚砜、乌来糖酰胺化得到23,5二氯42,3,5,6四氘代4氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）；D）23,5二氯42,3,5,6四氘代4氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）经环合得到D4地克珠利，即2,6二氯（2,3,5,6四氘代4氯苯基）44,5二氢3,5二氧1,2,4三嗪2（3H）基苯乙腈（）。0005E）D4地克珠利精制，将粗品加入到冰醋酸中，加热回流，搅拌下向体系中滴加正丁醇至体系澄清，加入5G硅藻土，搅拌10MIN，趁热抽滤，搅拌下自然降温析晶12H，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得D4地克珠利精品白色固体。0006步骤A）中，可用溶剂包括硫酸，盐

10、酸，醋酸等。0007步骤B）中，可用溶剂包括四氢呋喃，二氧六环，N,N二甲基甲酰胺等；催化剂可选用四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四乙基溴化铵等。0008步骤C）中，可用溶剂包括乙酸，丙酸等；还原剂可选用氯化亚锡，铁粉/氯化铵，锌粉/氯化铵等；乙醛酸可用高浓度乙醛酸或其盐。0009步骤D）中，可用溶剂包括N,N二甲基甲酰胺，N,N二甲基乙酰胺，N甲基吡咯烷酮等高沸点极性非质子溶剂；碱可选用无机碱碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。0010本发明一种如结构式所述的地克珠利的合成方法，该方法包括以下步骤A）以2,6二氯4硝基苯胺为原料，制备2,6二氯4硝基苯胺重氮盐溶液后经桑德迈尔反应，合成得到3,4,5三

11、氯硝基苯（）；B）以3,4,5三氯硝基苯（）和对氯氰苄（B）为原料，经亲核取代反应得到4氨基2,6二氯4氯苯基苯乙腈（）；C）以4氨基2,6二氯4氯苯基苯乙腈（）为原料，经重氮化后还原，与乙醛酸钙成腙，不经处理直接与氯化亚砜、乌来糖酰胺化得到23,5二氯44氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）；D）23,5二氯44氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）经环合得到地克珠利，即2,6二氯（4氯苯基）44,5二氢3,5二氧1,2,4三嗪2（3H）基苯乙腈（）。0011E）地克珠利精制，将粗品加入到冰醋酸中，加热回流，搅拌下向体系中滴加正丁醇至体系澄清，加入5G硅藻土，搅拌10MIN，趁

12、热抽滤，搅拌下自然降温析晶12H，抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得地克珠利精品白色固体。0012步骤A）中，可用溶剂包括硫酸，盐酸，醋酸等。0013步骤B）中，可用溶剂包括四氢呋喃，二氧六环，N,N二甲基甲酰胺等；催化剂可选用四丁基溴化铵，苄基三乙基氯化铵，四乙基溴化铵等。说明书CN104098521A4/6页70014步骤C）中，可用溶剂包括乙酸，丙酸等；还原剂可选用氯化亚锡，铁粉/氯化铵，锌粉/氯化铵等；乙醛酸可用高浓度乙醛酸或其盐。0015步骤D）中，可用溶剂包括N,N二甲基甲酰胺，N,N二甲基乙酰胺，N甲基吡咯烷酮等高沸点极性非质子溶剂；碱可选用无机碱碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。0016

13、本发明方法优点具体体现在（1）简化操作，亲和取代、硝基还原可不经处理连续操作，重氮化、重氮还原、两步缩合反应可以实现一锅法合成，将原始工艺中8道工序，经一锅反应减少到四步。0017（2）采用传统地克珠利精制方法很难保证得到较高纯度产品，本专利改进了地克珠利的精制方法，在保证收率的前提下，使得D4地克珠利精品纯度可达995以上，单杂不超过02。0018（3）避免了强酸水解和高温脱羧反应，条件温和。适宜用于合成氘代化合物，防止氢氘在较为剧烈条件下发生交换。0019（4）总收率较原有工艺提升了约10。具体实施方式0020下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。0021实施

14、例13,4,5三氯硝基苯（）的制备硫酸4800G加至反应瓶中，搅拌加入亚硝酸钠360G；升温至亚硝酸钠全部溶解，然后冷却至50；加入2,6二氯4硝基苯胺1000G，保温40MIN，冷却至5；滴加冰乙酸1360G，滴完后保温1H，得2,6二氯4硝基苯胺重氮盐溶液。0022在另一反应瓶中加入氯化亚铜900G，盐酸3570G；快速搅拌下缓慢滴加上述重氮盐溶液，温度维持15以下；滴完后保温反应50MIN，然后升温至70反应1H；反应完毕，冷却至室温；加纯化水15000G，搅拌，析出黄色固体；抽滤，滤饼用水洗至中性，置烘箱中，设置温度5060干燥8小时。0023实施例24氨基2,6二氯2,3,5,6四氘

15、代4氯苯基苯乙腈（）的制备在反应瓶中，加入纯化水120G和氢氧化钠120G搅拌配制浓度为50的碱液，降温至40以下；加入四丁基溴化铵5G，3,4,5三氯硝基苯（）40G和四氢呋喃228G，搅拌30MIN；滴加2,3,5,6四氘代对氯氰苄（A）290G和四氢呋喃500G的混合液，滴毕升温至60，保温8H；一次性加入保险粉80G，回流6H。反应毕加入100G乙酸乙酯萃取，重复一次，合并乙酸乙酯层。向乙酸乙酯中滴加浓盐酸（12N）20ML，搅拌30MIN，抽滤，滤饼室温晾干，得类白色固体。0024实施例323,5二氯42,3,5,6四氘代4氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）的合成3L三口瓶

16、中，加入100G4氨基2,6二氯2,3,5,6四氘代4氯苯基苯乙腈（）、400ML乙酸、200ML丙酸，冰水浴冷却至5以下，将30G亚硝酸钠固体缓慢加入，内浴控温不超过10，加毕反应1H。缓慢将197G氯化亚锡滴入反应液中，控温内浴不超过10，说明书CN104098521A5/6页8加毕继续反应1H。加入45G乙醛酸钙，室温搅拌反应2H，TLC判断反应完全后，加入氨基甲酸乙酯116G，搅拌下滴加94ML氯化亚砜。升温至100反应6H。TLC判断反应终点后加入500ML水淬灭反应，过滤干燥后得淡黄色固体。0025实施例4D4地克珠利（）的合成在2L的三口瓶中加入100G23,5二氯42,3,5,

17、6四氘代4氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）、600ML二甲基甲酰胺DMF、10克碳酸钾。升温至内浴120反应3H。TLC判断反应结束后，加入1200ML水淬灭反应，抽滤干燥得类白色D4地克珠利粗品。0026实施例5D4地克珠利的精制将100GD4地克珠利粗品加入到260G冰醋酸中，加热到回流。搅拌下向体系中滴加正丁醇（120G）至体系澄清，加入5G硅藻土，搅拌10MIN，趁热抽滤，搅拌下自然降温析晶12H。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得地克珠利精品白色固体。收率738，总收率44，熔点294，M14107，1HNMRDMSOD6,500MHZ，PPM653,750,775,124

18、9。0027实施例64氨基2,6二氯4氯苯基苯乙腈（）的制备在反应瓶中，加入纯化水120G和氢氧化钠120G搅拌配制浓度为50的碱液，降温至40以下；加入四丁基溴化铵5G，3,4,5三氯硝基苯（）40G和四氢呋喃228G，搅拌30MIN；滴加对氯氰苄（B）285G和四氢呋喃500G的混合液，滴毕升温至60，保温8H；一次性加入保险粉80G，回流6H。反应毕加入100G乙酸乙酯萃取，重复一次，合并乙酸乙酯层。向乙酸乙酯中滴加浓盐酸（12N）20ML，搅拌30MIN，抽滤，滤饼室温晾干，得类白色固体。0028实施例723,5二氯44氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）的合成3L三口瓶中，加

19、入100G4氨基2,6二氯4氯苯基苯乙腈（）、400ML乙酸、200ML丙酸，冰水浴冷却至5以下，将30G亚硝酸钠固体缓慢加入，内浴控温不超过10，加毕反应1H。缓慢将197G氯化亚锡滴入反应液中，控温内浴不超过10，加毕继续反应1H。加入45G乙醛酸钙，室温搅拌反应2H，TLC判断反应完全后，加入氨基甲酸乙酯116G，搅拌下滴加94ML氯化亚砜。升温至100反应6H。TLC判断反应终点后加入500ML水淬灭反应，过滤干燥后得淡黄色固体。0029实施例8地克珠利（）的合成在2L的三口瓶中加入100G23,5二氯44氯苯基氰甲基苯基腙基1乙烯基氨基甲酸乙酯（）、600ML二甲基甲酰胺DMF、10克碳酸钾。升温至内浴120反应3H。TLC判断反应结束后，加入1200ML水淬灭反应，抽滤干燥得类白色D4地克珠利粗品。0030实施例9说明书CN104098521A6/6页9地克珠利的精制将100G地克珠利粗品加入到260G冰醋酸中，加热到回流。搅拌下向体系中滴加正丁醇（120G）至体系澄清，加入5G硅藻土，搅拌10MIN，趁热抽滤，搅拌下自然降温析晶12H。抽滤，滤饼用乙酸乙酯淋洗，干燥得地克珠利精品白色固体。收率75，总收率45，熔点292，M1405，1HNMRDMSOD6,500MHZ，PPM653，727，748，750，775，1249。说明书CN104098521A