蚊子激活制剂.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680073018.1 (22)申请日 2016.10.14 (30)优先权数据 2015904254 2015.10.16 AU (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.06.13 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/AU2016/050966 2016.10.14 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2017/063046 EN 2017.04.20 (71)申请人 联邦科学技术研究组织 地址 澳大利亚澳大利亚首都地区 申请人 昆士兰医学研究所理事会 (

2、72)发明人 A伯纳 S特罗威尔 J麦卡锡 M西库卢 (74)专利代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 张晓威 (51)Int.Cl. A01N 31/02(2006.01) A01P 17/00(2006.01) A01P 19/00(2006.01) A01M 1/00(2006.01) (54)发明名称 蚊子激活制剂 (57)摘要 本发明涉及适用于影响蚊子的行为的制剂。 更具体地说， 本发明涉及用于激活蚊子， 如用于 吸引蚊子的制剂。 本发明进一步提供结合了这些 制剂的方法和分配器。 所述制剂包含硫代化合物 作为活性剂， 所述硫代化合物优选硫醚， 如烯丙 基甲基硫醚(A

3、MS)、 1-甲硫基-丙烷、 3-甲硫基-丙 醇(MTPL)、 (E)-1-甲基-硫代-1-丙烯、 (Z)-1-甲 硫基-1-丙烯或其衍生物。 权利要求书2页 说明书21页 附图23页 CN 108471744 A 2018.08.31 CN 108471744 A 1.一种蚊子激活制剂， 其包含硫代化合物。 2.如权利要求1所述的制剂， 其中所述硫代化合物是硫醚。 3.如权利要求2所述的制剂， 其中所述硫醚是式1的化合物： 其中R1和R2独立地选自任选取代的C1-6烷基和任选取代的C2-6烯基。 4.如权利要求3所述的制剂， 其中R1和R2独立地选自未取代的C1-6烷基、 未取代的C2-6烯

4、 基和被羟基取代的C1-6烷基。 5.如权利要求2至4中任一项所述的蚊子制剂， 其中所述硫醚是选自由以下各项组成的 组： 烯丙基甲基硫醚、 1-甲硫基-丙烷、 3-甲硫基-丙醇、 (E)-1-甲硫基-1-丙烯、 (Z)-1-甲硫 基-1-丙烯、 其衍生物或其两种或更多种的混合物。 6.如权利要求1至5中任一项所述的制剂， 其包含(E)-1-甲硫基-1-丙烯和(Z)-1-甲硫 基-1-丙烯。 7.如权利要求1至6中任一项所述的制剂， 其是蚊子引诱剂。 8.如权利要求7所述的制剂， 其还包含一种或多种其他昆虫引诱剂。 9.如权利要求8所述的制剂， 其中所述另外一种或多种其他昆虫引诱剂是选自由以下

5、各项组成的组： 二氧化碳、 1-辛烯-3-醇、 氨、 乳酸或其两种或更多种的混合物。 10.如权利要求1至9中任一项所述的制剂， 其还包含杀虫剂。 11.如权利要求1至6中任一项所述的制剂， 其中所述硫代化合物处于足够高的浓度以 驱避蚊子。 12.如权利要求1至11中任一项所述的制剂， 其是溶液、 油、 凝胶、 乳膏、 蜡、 固体、 气体、 喷雾剂或泡沫。 13.如权利要求12所述的制剂， 其被配制用于所述硫代化合物的缓慢释放。 14.如权利要求13所述的制剂， 其中所述硫代化合物被包埋于聚合物中。 15.如权利要求14所述的制剂， 其中所述聚合物是纤维素醚， 如甲基纤维素、 乙基纤维 素、

6、羧甲基纤维素、 羟乙基纤维素或羟丙基纤维素； 纤维素酯， 如乙酰纤维素； 高密度聚乙 烯； 低密度聚乙烯； 生物可降解的热塑性聚氨酯； 在主链中具有酯键联的生物可降解的乙烯 聚合物； 或聚( -己内酯)均聚物。 16.如权利要求12至15中任一项所述的制剂， 其被配制用于通过加热释放所述化合物。 17.如权利要求1至16中任一项所述的制剂， 其中所述制剂不包含二氧化碳。 18.一种分配器， 其包括如权利要求1至17中任一项所述的制剂。 19.如权利要求18所述的分配器， 其是诱捕器和/或诱饵。 20.如权利要求19所述的分配器， 其中所述诱捕器是容器诱捕器。 21.如权利要求19或权利要求20

7、所述的分配器， 其中所述诱捕器和/或诱饵还包括包含 杀虫剂的毒饵。 22.一种如权利要求1至17中任一项所述的制剂或如权利要求18至21中任一项所述的 分配器的用途， 所述制剂或分配器用于激活蚊子。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 108471744 A 2 23.一种用于激活蚊子的方法， 所述方法包括释放如权利要求1至5中任一项中所定义 的硫代化合物或硫醚。 24.如权利要求23所述的方法， 其中所述释放包括通过蒸发、 扩散、 雾化或分散释放。 25.如权利要求1至17中任一项所述的制剂， 如权利要求18至21中任一项所述的分配 器， 如权利要求22所述的用途， 或如权利要求23或

8、权利要求24所述的方法， 其中所述蚊子是 按蚊属、 伊蚊属、 库蚊属、 脉毛蚊属、 趋血蚊属或其两种或更多种的组合。 26.如权利要求25所述的制剂、 分配器、 用途或方法， 其中所述蚊子是按蚊属。 27.如权利要求26所述的制剂、 分配器、 用途或方法， 其中所述按蚊属是阿拉伯按蚊、 不 吉按蚊、 冈比亚按蚊、 毛捷蒂按蚊、 乌有按蚊、 斯氏按蚊、 挑战按蚊、 克鲁兹按蚊、 法劳蒂按蚊 或其两种或更多种的组合。 28.如权利要求25所述的制剂、 分配器、 用途或方法， 其中所述蚊子是伊蚊属。 29.如权利要求28所述的制剂、 分配器、 用途或方法， 其中所述伊蚊属是埃及伊蚊、 白纹 伊蚊或其

9、组合。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 108471744 A 3 蚊子激活制剂 发明领域 0001 本发明涉及适用于影响蚊子的行为的制剂。 更具体地说， 本发明涉及用于激活蚊 子， 如用于吸引蚊子的制剂。 本发明进一步提供结合了这些制剂的方法和分配器。 0002 发明背景 0003 蚊子是人和动物中的疾病的载体。 这些昆虫携带诸如疟疾、 恶丝虫、 登革热、 脑炎、 黄热病和西尼罗河病毒的疾病， 从而每年造成全球数百万人死亡。 0004 按蚊属的蚊子是疟疾的主要载体。 疟疾是由疟原虫属引起的破坏性传染性疾病， 所述疾病每年导致大约660， 000例死亡。 最近的证据表明， 疟疾可能导

10、致这一死亡人数加 倍， 因为它会使儿童衰弱并使他们易患致命的细菌性疾病， 如肺炎、 菌血症和脑炎。 0005 镰状疟原虫是最致命形式的疟疾的原因， 对目前使用的药物已经产生了耐药性。 这进而导致疟疾发病率的增加以及用于治疗和预防所述疾病的药物较少。 0006 埃及伊蚊是引起黄热病和登革热的病毒的主要载体。 其他病毒(各种类型的脑炎、 寨卡病毒、 基孔肯亚病的致病因子)也被伊蚊属蚊子携带。 班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)和马来丝虫(Brugia malayi)(引起丝虫病的寄生蛔虫)通常通过库蚊(Culex) 属、 曼蚊(Mansonia)属以及疟蚊(Anopheles

11、)属传播。 0007 除了传播疾病之外， 叮咬人的蚊子也会构成严重的滋扰和舒适性丧失， 并且可由 于对旅游和休闲活动的影响而造成经济损失。 因此， 化学引诱剂和驱避剂仍然是用于减少 蚊虫叮咬以及由此引起的感染率和疾病传播的重要工具。 0008 雌蚊部分基于复杂的化学提示选择其哺乳动物宿主。 这些信号中的一些(如二氧 化碳)已在分子水平上得到良好表征。 例如， 二氧化碳不仅是强效的蚊子刺激剂， 而且增强 蚊子的摄食行为并调节对其他人体气味的吸引力。 因此， 二氧化碳以前曾被用作抗感染的 有效工具。 然而， 缺乏功能性CO2受体的冈比亚按蚊菌株仍然能够定位人宿主， 从而表明另 外的化学信号也驱动宿

12、主偏好。 此外， 物流问题可使二氧化碳的供应变得困难， 特别是在资 源不足的地区。 0009 因此需要提供用于影响蚊子行为的制剂。 发明内容 0010 本发明人出人意料地发现存在于感染疟原虫属受试者中的化合物和相关化合物 可用于影响蚊子的行为。 0011 因此， 在第一实施方案中， 本发明提供一种包含硫代化合物的蚊子激活制剂。 在一 个实例中， 所述硫代化合物是硫醚。 例如， 硫醚可以是式1的化合物： 0012 0013 其中R1和R2独立地选自任选取代的C1-6烷基和任选取代的C2-6烯基。 在另一个实例 说 明 书 1/21 页 4 CN 108471744 A 4 中， R1和R2独立地

13、选自未取代的C1-6烷基、 未取代的C2-6烯基和被羟基取代的C1-6烷基。 在另 一个实例中， 硫醚选自由以下各项组成的组： 烯丙基甲基硫醚、 1-甲硫基-丙烷、 3-甲硫基- 丙醇、 (E)-1-甲硫基-1-丙烯、 (Z)-1-甲硫基-1-丙烯、 其衍生物或其两种或更多种的混合 物。 例如， 蚊子激活制剂可包含(E)-1-甲硫基-1-丙烯和(Z)-1-甲硫基-1-丙烯。 0014 本发明人还已经发现以上提及的化合物可用于吸引蚊子。 因此， 在另一方面， 本发 明提供一种吸引蚊子的制剂。 在各种实例中， 吸引蚊子的制剂可包含以上提及的硫代化合 物中的一种。 0015 在另一个实例中， 本发明

14、的制剂可包含一种或多种其他昆虫引诱剂。 例如， 另外一 种或多种其他昆虫引诱剂可选自由以下各项组成的组： 二氧化碳、 1-辛烯-3-醇、 氨、 乳酸或 其两种或更多种的混合物。 0016 本发明人还已经发现， 以上提及的化合物可在不存在二氧化碳的情况下影响蚊子 行为。 因此， 另一方面， 本发明的制剂不含二氧化碳。 例如， 本发明的制剂可单独提供或与其 他不包含CO2的蚊子引诱剂如1-辛烯-3-醇、 氨、 乳酸或其两种或更多种的混合物组合提供。 0017 在另一个实例中， 所述制剂包含足够高浓度的硫代化合物以驱避蚊子。 0018 在其他实例中， 所述制剂是溶液、 油、 凝胶、 乳膏、 蜡、 固

15、体、 气体、 喷雾剂或泡沫。 在 另一个实例中， 所述制剂被配制用于硫代化合物的缓慢释放。 在另一个实例中， 所述硫代化 合物被包埋在聚合物中。 例如， 所述聚合物可以是纤维素醚， 如甲基纤维素、 乙基纤维素、 羧 甲基纤维素、 羟乙基纤维素或羟丙基纤维素； 纤维素酯， 如乙酰纤维素； 高密度聚乙烯； 低密 度聚乙烯； 生物可降解的热塑性聚氨酯； 在主链中具有酯键联的生物可降解的乙烯聚合物； 或聚( -己内酯)均聚物。 在另一个实例中， 所述制剂被配制用于通过加热释放化合物。 0019 在一个实例中， 以上提及的制剂可提供在分配器中。 在一个实例中， 所述分配器是 诱捕器或诱饵。 在一个实例中

16、， 所述诱捕器是容器诱捕器。 在一个实例中， 所述诱捕器和/或 诱饵还包括含有杀虫剂的毒饵。 0020 在一个实例中， 本发明涉及以上提及的制剂或分配器用于激活蚊子的用途。 在另 一个实例中， 本发明涉及一种用于激活蚊子的方法， 所述方法包括释放以上提及的硫代化 合物或硫醚。 此类方法可涉及经由各种手段释放化合物。 例如， 化合物可通过蒸发、 扩散、 雾 化或分散来释放。 0021 在以上提及的制剂、 分配器、 用途和方法的另一个实例中， 蚊子是按蚊属、 伊蚊属、 库蚊属、 脉毛蚊属(Culiseta spp.)、 趋血蚊属(Haemagogus spp)或其两种或更多种的组 合。 例如， 蚊

17、子可以是按蚊属。 在这个实例中， 按蚊属可以是阿拉伯按蚊(An.arabiensis)、 不吉按蚊(An.funestus)、 冈比亚按蚊(An.gambiae)、 毛捷蒂按蚊(An.moucheti)、 乌有按蚊 (An.nili)、 斯氏按蚊(An.stephensi)、 挑战按蚊(An.bellator)、 克鲁兹按蚊(An.cruzii)、 法劳蒂按蚊(An.farauti)或其两种或更多种的组合。 在另一个实例中， 蚊子可以是伊蚊属。 例如， 蚊子可以是埃及伊蚊、 白纹伊蚊或其组合。 0022 除非另外明确陈述， 否则本文的任何实例都应被视为向任何其他实例施加必要的 变更。 0023

18、 本发明在范围上不受限于本文所述的具体实例， 所述实例仅意图用于例示性目 的。 功能上等同的产物、 组合物以及方法明显在如本文所描述的本发明的范围内。 0024 在本说明书中， 除非另外具体地说明或上下文另外要求， 否则提及单个步骤、 物质 说 明 书 2/21 页 5 CN 108471744 A 5 的组合物、 步骤的组或物质组合物的组应视为涵盖那些步骤、 物质组合物、 步骤的组或物质 组合物的组中的一个和多个(即一个或多个)。 0025 在下文中， 本发明借助于以下非限制性实施例且参照附图加以描述。 0026 附图简述 0027 图1.标记的Y形管嗅觉计。 0028 图2.1-甲硫基-1

19、-丙烯(MTPE)(作为E和Z对映异构体的混合物)激活。 0029 图3.烯丙基甲基硫醚(AMS)激活。 0030 图4.3-甲硫基-丙醇(MTPL)激活。 0031 图5.(A)烯丙基甲基硫醚(AMS)； (B)1-甲硫基-1-丙烯(作为E和Z对映异构体的混 合物)(MTPE)； (C)3-甲硫基-丙醇(MTPL)与1-辛烯-3-醇/CO2的蚊子吸引力比较。 0032 图6.适用于本发明的硫醚的结构和离子片段化模式。 0033 图7.适用于本发明的硫酯的结构和离子片段化模式。 0034 图8.基于平均蚊子数量的MTPE+/-CO2的吸引力。 0035 图9.与CO2标准相比， MTPE+/-

20、CO2的吸引率。 0036 图10.斯氏按蚊非血喂养雌性的电生理反应。 EAG反应(n6)所有化学品在1/10浓 度， CO2 5下测试。 与矿物油对照相比， *p0.05， *p0.01t-检验。 0037 图11.斯氏按蚊非血喂养雌性的电生理反应。 EPG反应(n7)。 所有化学品在1/10 浓度， CO2 5下测试。 与矿物油对照相比， *p0.05， *p0.01t-检验。 0038 图12.斯氏按蚊非血喂养雌性的剂量依赖性反应a)1-甲硫基-1-丙烯(菱形)和1- 辛烯-3-醇(正方形)的EAG剂量反应(n7)。 b)1-甲硫基-1-丙烯的EPG剂量反应(n6)。 0039 图13.

21、法劳蒂按蚊非血喂养雌性的电生理反应。 EAG反应(n5)。 所有化学品在1/ 10浓度， CO2 5下测试。 与矿物油对照相比， *p0.05， *p0.01t-检验。 0040 图14.法劳蒂按蚊非血喂养雌性的电生理反应。 EPG反应(n6)。 所有化学品在1/ 10浓度， CO2 5下测试。 与矿物油对照相比， *p0.05， *p0.01t-检验。 0041 图15.C.annulirostis非血喂养雌性的EAG反应(n5)。 0042 图16.埃及伊蚊非血喂养雌性的EAG反应(n5)。 0043 发明详述 0044 通用技术和选定的定义 0045 除非另外明确定义， 否则本文使用的所

22、有技术和科学术语都应视为具有与由本领 域(例如生理学、 有机化学、 生物化学、 昆虫制剂、 昆虫诱捕器设计和蚊子行为)普通技术人 员通常所理解的含义相同的含义。 0046 如本领域所理解， 关于1-甲硫基-1-丙烯(MTPE)的 “E” 和 “Z” 的使用是用于描述1- 甲硫基-1-丙烯中的双键的几何异构或立体化学的标记。 因此， 设想在本发明中提及MTPE涵 盖E对映异构体、 Z对映异构体或其混合物。 0047 如将理解的，“芳族” 基团是指具有4m+2 电子的环状基团， 其中m是等于或大于1的 整数。 如本文所用，“芳族” 可与 “芳基” 互换使用以指芳族基团， 而不管芳族基团的化合价。

23、杂芳族基团是含有一个或多个杂原子， 如N、 O、 S、 Se、 Si或P的芳香族基团或环。 如本文所用， “杂芳族” 可与 “杂芳基” 互换使用。 0048 无论是单独使用还是在复合词如芳烷基、 芳氧基或芳硫基中使用的 “芳基” 表示任 说 明 书 3/21 页 6 CN 108471744 A 6 选取代的芳族碳环部分。 0049 无论单独使用还是在复合词如杂环基氧基中使用的 “杂环基” 或 “杂环” 表示任选 取代的碳环基团， 其中碳环原子中的一个或多个已被除碳以外的元素(例如氮、 氧、 硫或硅) 取代。 术语杂环基涵盖杂芳基。 0050 无论是单独使用还是在复合词如杂芳基氧基中使用的 “

24、杂芳基” 表示任选取代的 芳族有机部分， 其中环成员中的一个或多个是除碳之外的元素， 例如氮、 氧、 硫或硅； 所述杂 原子间断碳环结构并具有足够数量的离域 电子以提供芳族性， 条件是所述环不包含相邻 的氧和/或硫原子。 0051 术语 “任选取代的” 是指官能团在任何可用的位置被取代或未被取代。 0052 无论是单独使用还是在复合词如卤代烷基、 卤代烷氧基或卤代烷基磺酰基中使用 的术语 “卤代” 或 “卤素” 表示氟、 氯、 溴或碘。 此外， 当用于复合词如卤代烷基、 卤代烷氧基或 卤代烷基磺酰基中时， 烷基可以是部分卤化的或完全被可独立地相同或不同的卤素原子取 代。 卤代烷基的实例包括但不

25、限于-CH2CH2F、 -CF2CF3和-CH2CHFCl。 0053 无论是单独使用还是在复合词如烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 二烷基氨基或卤代烷 基中使用的 “烷基” 表示单价直链或支链烃基。 因此烷基部分包括例如， 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基和/或丁基、 戊基和己基。 0054 无论是单独使用还是在复合词如烯氧基或卤代烯基中使用的 “烯基” 表示含有至 少一个碳-碳双键的单价直链或支链烃基， 包括乙烯、 1-丙烯基、 2-丙烯基和/或丁烯基、 戊 烯基和己烯基。 0055 无论是单独使用还是在复合词如炔氧基中使用的 “炔基” 表示含有至少一个碳-碳 三键的单价直链或支链烃基， 包

26、括乙炔基、 1-丙炔基、 2-丙炔基和/或丁炔基、 戊炔基和己炔 基。 0056 “环烷基” 表示碳环系统， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基或环己基。 0057 “亚烷基” 表示二价直链或支链饱和烃基。 0058 “亚烯基” 表示具有至少一个碳-碳双键的二价直链或支链不饱和烃。 0059 “亚炔基” 表示具有至少一个碳-碳三键的二价直链或支链不饱和烃。 0060 “羧基” 表示-C(O)OH部分。 0061 “烷基氨基羰基” 表示-C(O)NHR或-C(O)NRR 基团， 其中R和R 是如上文定义的 烷基。 0062 “氰基” 表示-CN部分。 0063 “羟基” 表示-OH部分。 0064

27、“烷氧基” 表示其中烷基是如上文所定义的-O-烷基。 实例包括甲氧基、 乙氧基、 正 丙氧基、 异丙氧基， 和不同的丁氧基、 戊氧基、 己氧基和更高级的异构体。 0065 “烯氧基” 表示其中烯基是如上文所定义的-O-烯基。 一个实例是烯丙氧基。 0066 “氨基” 表示-NH2部分。 0067 “烷基氨基” 表示-NHR或-NRR 基团， 其中R和R 是如上文定义的烷基。 实例包括但 不限于甲基氨基、 乙基氨基、 正丙基氨基、 异丙基氨基， 以及不同的丁基氨基、 戊基氨基和己 基氨基。 0068 如在本说明书和所附权利要求中所使用， 单数和单数形式 “一个/种(a/an)” 和 “所 说 明

28、 书 4/21 页 7 CN 108471744 A 7 述(the)” 中的术语例如任选地包括复数指代物， 除非内容另外明确表明。 因此， 例如， 对 “硫 代化合物” 的提及任选地包括多种硫代化合物。 0069 除非相反陈述， 否则如本文所用， 术语 “约” 是指指定值的+/-10、 更优选+/-5、 更优选+/-1。 0070 术语 “和/或” ， 例如 “X和/或Y” 应理解为是指 “X和Y” 或 “X或Y” ， 且将用以对于两种 含义或对于任一含义提供明确的支持。 0071 在整篇本说明书中， 词语 “包含(comprise)” 或诸如 “包含(comprises)” 或 “包含 (

29、comprising)” 的变化形式应理解为暗示包括所述要素、 整数或步骤、 或一组要素、 整数或 步骤， 而非排除任何其他要素、 整数或步骤、 或一组要素、 整数或步骤。 0072 蚊子行为 0073 本发明的 制剂能够激活蚊子。 如在本发明的上下文中使用的术语 “激活 (activate)” 、“激活(activating)” 、“激活剂(activator)” 及其变化形式涉及由蚊子产生 反应的制剂， 所述反应如是兴奋、 困惑、 烦躁、 打斗、 吸引或驱避。 在一个实例中， 本发明的制 剂或从其释放的硫代化合物的存在降低受试者， 如具有疟原虫感染的人受试者将被蚊子叮 咬的可能性。 007

30、4 因此， 从本发明的制剂释放或存在于本发明的制剂中的硫代化合物可以至少三种 不同的方式影响蚊子行为， 所述方式即将蚊子拉向特定位置如到远离人放置的诱捕器中的 “引诱剂” ， 将蚊子推离特定位置的 “驱避剂” 以及阻止吸引至人的 “掩蔽物” 。 0075 术语 “驱避剂” 和 “引诱剂” 在本发明的上下文中用于指在蚊子中产生定向反应的 制剂。 在一个实例中， 本发明的制剂可充当蚊子 “引诱剂” 。 在另一个实例中， 本发明的制剂 可充当蚊子 “驱避剂” 。 在一个实施方案中， 较高浓度的硫代化合物可导致蚊子被驱避。 0076 蚊子吸引或驱避在无蚊子激活的情况下不会启动。 因此， 可设想， 如在

31、本发明的上 下文中使用的术语 “引诱剂” 和 “驱避剂” 还包括 “激活剂” 。 然而， 蚊子 “激活” 可在无 “吸引” 或 “驱避” 的情况下发生。 因此， 在一个实例中，“激活剂” 不涵盖 “引诱剂” 或 “驱避剂” 。 0077 在另一个实例中， 本发明的制剂可充当蚊子 “掩蔽物” 。 在其他实例中， 本发明的制 剂可充当引起蚊子停留在某一地点更长时间的滞留素和/或充当引起蚊子产卵(即产卵)或 在单个地点产生更多的卵的刺激剂。 0078 以下举例说明确定本发明的制剂(例如不同浓度的硫代化合物)是充当激活剂、 引 诱剂还是驱避剂的方法。 这些方法可容易地适于确定本发明的制剂是充当滞留素还

32、是刺激 剂。 本领域中已知各种其他合适的方法。 例如， 可使用先前描述的嗅觉和接触介导的生物测 定(Trexler等人， 1998； Dekker等人， 2002； WO2003/103395)或其变型。 在一个实例中， 将两 个杯子(测试和对照)随机放置在合适笼子的对角上。 每杯释放或充满测试或对照制剂。 0079 对于嗅觉生物测定， 用昆虫胶覆盖的网筛可放置在测试杯和控制杯的上方。 对测 试制剂的阳性或阴性反应可通过在暴露期(例如24小时)期间捕获在粘性筛网上的蚊子的 数量来测量。 0080 对于产卵生物测定， 将杯子充满溶液， 并且在每个重复笼中释放妊娠雌性。 在暴露 期(例如24小时)

33、后， 计数产在测试杯和对照杯中溶液表面上的卵。 0081 在另一个实例中， 在暴露于测试和对照制剂之后， 可通过计数在暴露后飞行的蚊 子的数量来测量蚊子激活以视觉评估蚊子。 也可通过视觉评估蚊子激活/驱避来确定测试 说 明 书 5/21 页 8 CN 108471744 A 8 制剂是否引发蚊子的吸引或驱避定向反应。 0082 在其他实例中， 测定也可在半场隧道中或室外场地设置中进行(参见例如Lorenz 等人， 2013； Ritchie和Devine， 2013)。 0083 制剂掩蔽受试者的能力可通过在存在测试制剂和对照制剂的情况下将测试受试 者暴露于蚊子一段时间， 且然后记录受试者接受

34、的叮咬次数来评估。 0084 硫代化合物 0085 本发明人已经发现硫代化合物适用于激活蚊子。 在一个实例中， 所述硫代化合物 是硫醚。 在一个实例中， 本发明涵盖任何可激活蚊子的硫代化合物(例如硫醚)。 0086 在一个实例中， 所述硫代化合物(例如硫醚)是 “挥发性有机化合物” 。 术语 “挥发性 有机化合物” (也可缩写为 “VOC” )是指在环境温度(例如约20或约25)下具有高蒸汽压 力的化合物。 VOC的高蒸汽压力由低沸点产生， 这导致大量分子从液体或固体形式的化合物 蒸发或升华成气态(即挥发)。 0087 因此， 在一个实例中， 硫代化合物可在20下具有低至约10Pa至约300k

35、 Pa范围内 的蒸气压力。 在一个实例中， 硫代化合物在20下具有约50Pa至约200kPa、 约70Pa至约 175kPa、 约100Pa至约150kPa、 约200Pa至约100kPa、 约300Pa至约90kPa、 约400Pa至约80kPa、 约500Pa至约70kPa、 约600Pa至约60kPa、 约700Pa至约50kPa、 约800Pa至约40kPa、 约900Pa至 约30kPa、 约1kPa至约20kPa、 约5kPa至约150kPa、 约10kPa范围内的蒸汽压力。 例如， 硫代化 合物可在25下具有约9kPA， 例如像9.1kPA的蒸汽压力。 0088 在另一个实例中，

36、 硫代化合物可具有低于100、 低于90、 低于80、 低于70、 低于60、 低于50或更低的沸点。 0089 “挥发性有机化合物” 可存在于固态、 液态和气态制剂中。 此类制剂在下文进行了 论述。 在一个实例中， 硫代化合物在从这些制剂中释放时被 “挥发” (即硫代化合物在从固体 或液体释放时汽化)。 0090 对于缓释制剂， 具有较低挥发性的硫代化合物可以是优选的。 在一个实例中， 在20 下具有约50Pa至约100kPa、 约200Pa至约90kPa、 约400Pa至约80kPa、 约600Pa至约70kPa、 约800Pa至约60kPa、 约1kPa至约50kPa、 约2kPa至约4

37、0kPa、 约5kPa至约30kPa、 约10kPa至约 20kPa、 约12kPa至约15kPa的蒸汽压力的硫代化合物用于缓释制剂。 0091 本发明人已经鉴定， 从呼吸分离的各种硫代化合物可激活并吸引蚊子。 因此， 在一 个实例中， 本发明涵盖存在于人或动物的呼吸中的硫代化合物。 在一个实例中， 所述硫代化 合物存在于人的呼吸中。 表1中示出在呼吸中发现的示例性硫代化合物。 0092 表1.在呼吸中发现的示例性硫代化合物 说 明 书 6/21 页 9 CN 108471744 A 9 0093 0094 0095 在一个实例中， 硫代化合物存在于被蚊子叮咬的人或动物的呼吸中。 0096 在

38、一个实例中， 硫代化合物存在于感染疾病的人或动物的呼吸中。 例如， 人或动物 可能感染疟疾。 在一个实例中， 硫代化合物存在于感染来自疟原虫属的疟疾寄生虫的人或 动物的呼吸中。 例如， 人可感染以上提及的疟原虫属物种中的任一种。 例如， 疟原虫属物种 可以是镰状疟原虫。 0097 在一个实例中， 所述硫代化合物是硫醚。 在一个实例中， 硫代化合物是由以下式1 表示的硫醚： 0098 0099 其中R1和R2是可相同或不同的取代基， 并且各自独立地选自由以下各项组成的 组： 任选取代的烷基、 任选取代的烯基、 任选取代的炔基、 任选取代的环烷基、 任选取代的芳 基以及任选取代的杂环基团。 010

39、0 在式1化合物的一个实例中， R1和R2独立地选自任选取代的C1-6烷基、 任选取代的 C2-6烯基、 任选取代的C2-6炔基、 任选取代的C1-6环烷基以及任选取代的杂环基团。 0101 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2独立地选自任选取代的C1-6烷基和任选取代 的C2-6烯基。 0102 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2独立地选自任选取代的C1-6烷基和任选取代 的C2-6烯基， 其中当所述C1-6烷基或C2-6烯基被取代时， 其独立地被至多三个各自独立地选自 说 明 书 7/21 页 10 CN 108471744 A 10 由以下各项组成的组的取代基取代： 卤代； 羟

40、基； -CN； -OC1-6烷基； -NH2； NH(C1-6烷基)； N(C1-6 烷基)2； -CONH2； 任选地被至多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代的苯 基： 卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N(C1-6烷基)2； 以及任选地被至 多三个各自独立地选自卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N(C1-6烷 基)2的取代基取代的5至6元杂环基。 0103 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2独立地选自任选取代的C1-6烷基和任选取代 的C2-6

41、烯基， 其中当所述C1-6烷基或C2-6烯基被取代时， 其独立地被至多三个各自独立地选自 由以下各项组成的组的取代基取代： 卤代； 羟基； -CN； -OC1-6烷基。 0104 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2均是C1-6烷基， 所述C1-6烷基各自独立地被至 多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代： 卤代； 羟基； -CN； -OC1-6烷基； - NH2； NH(C1-6烷基)； N(C1-6烷基)2； -CONH2； 任选地被至多三个各自独立地选自由以下各项组 成的组的取代基取代的苯基： 卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷基、 -NH2、 NH

42、(C1-6烷基)、 N (C1-6烷基)2； 以及任选地被至多三个各自独立地选自卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷 基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N(C1-6烷基)2的取代基取代的5至6元杂环基。 0105 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2均是C1-6烷基， 所述C1-6烷基各自独立地被至 多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代： 卤代； 羟基； -CN； -OC1-6烷基。 0106 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2均是C2-6烯基， 所述C2-6烯基各自独立地被至 多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代： 卤代； 羟

43、基； -CN； -OC1-6烷基； - NH2； NH(C1-6烷基)； N(C1-6烷基)2； -CONH2； 任选地被至多三个各自独立地选自由以下各项组 成的组的取代基取代的苯基： 卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N (C1-6烷基)2； 以及任选地被至多三个各自独立地选自卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷 基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N(C1-6烷基)2的取代基取代的5至6元杂环基。 0107 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2均是C2-6烯基， 所述C2-6烯基各自独立地被至 多

44、三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代： 卤代； 羟基； -CN； -OC1-6烷基。 0108 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2各自独立地是未取代的C1-6烷基。 在另一个 实例中， R1和R2各自独立地是C1-4烷基。 在所述实例中， R1和R2可各自独立地是例如甲基、 乙 基或丙基。 在另一个实例中， R1和R2各自独立地是未取代的C2-6烯基。 在另一个实例中， R1和 R2各自独立地是C2-4烯基。 在所述实例中， R1和R2可各自独立地是例如烯丙基或1-丙烯基。 0109 在式1化合物的另一个实例中， R1是未取代的C1-6烷基， 例如甲基、 乙基或丙基； 并 且

45、R2是被羟基取代的C1-6烷基， 例如羟丙基部分。 0110 在式1化合物的另一个实例中， R1是取代的C1-6烷基， 并且R2是取代的C2-6烯基， 所 述C1-6烷基和C2-6烯基各自独立地被至多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代 基取代： 卤代； 羟基； -CN； -OC1-6烷基； -NH2； NH(C1-6烷基)； N(C1-6烷基)2； -CONH2； 任选地被至 多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代的苯基： 卤代、 羟基、 -CN、 C1-6烷 基、 -OC1-6烷基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N(C1-6烷基)2； 以及任选地被至多三个各自独立

46、地选自卤 代、 羟基、 -CN、 C1-6烷基、 -OC1-6烷基、 -NH2、 NH(C1-6烷基)、 N(C1-6烷基)2的取代基取代的5至6元 杂环基。 0111 在式1化合物的另一个实例中， R1和R2独立地选自未取代的C1-6烷基、 未取代的C2-6 烯基和被羟基取代的C1-6烷基。 说 明 书 8/21 页 11 CN 108471744 A 11 0112 在式1化合物的一个实例中， 硫醚是1-甲硫基-1-丙烯(MTPE)的E和Z立体异构体的 混合物。 在另一个实例中， 硫醚是烯丙基甲基硫醚(AMS)。 在另一个实例中， 硫醚是3-甲硫 基-1-丙醇(MTPL)。 例如， 硫醚可

47、以是1-甲硫基-1-丙烯的E对映异构体或1-甲硫基-1-丙烯 的Z对映异构体。 在另一个实例中， 硫醚是1-甲硫基-丙烷(MTPA)。 0113 在式1化合物的另一个实例中， 硫醚是选自由以下各项组成的组的化合物的类似 物或衍生物： (E)和(Z)-1-甲硫基-1-丙烯(MTPE)、 烯丙基甲基硫醚(AMS)、 3-甲硫基-1-丙醇 (MTPL)以及1-甲硫基-丙烷(MTPA)。 示例性类似物或衍生物包括乙基丙基硫醚、 丙基硫醚、 1-(丙硫基)戊烷、 1-(丙硫基)丁烷、 2-甲基-3-(甲硫基)-1-丙烯、 3-乙硫基-1-丙烯、 1-(甲 硫基)-2-丁烯、 1-(1-丙烯硫基)丙烷。

48、0114 在式1化合物的另一个实例中， R1选自未取代的C1-6烷基且R2选自未取代的C2-6烯 基。 在所述实例中， R1可以是例如甲基、 乙基或丙基、 丁基或戊基， 并且R2可以是例如烯丙基 或1-丙烯基。 0115 在另一个实例中， 硫代化合物是由以下式2表示的硫醚： 0116 0117 其中n是1至10的整数； 其中L是接头基团； 并且其中R1和R2具有如针对式1化合物 的如上所定义的相同的定义。 为避免疑义， 以上针对式1化合物提供的R1和R2基团的实例同 样适用于式2化合物。 在式2化合物的一个实例中， L是接头基团， 其是未取代的C1-6亚烷基、 C2-6亚烯基或C2-6亚炔基。 0118 在另一个实例中， 硫代化合物是由以下式3表示的化合物： 0119 0120 其中R3选自由以下各项组成的组： 氢、 任选取代的烷基、 任选取代的烯基、 任选取 代的炔基、 任选取代的环烷基、 任选取代的芳基以及任选取代的杂环基团； 并且其中R4选自 由任选取代的芳基和任选取代的杂环基团组成的组。 0121 在式3化合物的实例中， R3选自由以下各项组成的组： 氢； 任选地被至多三个各自 独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代的C1-6烷基： 卤代、 羟基、 -CN、 -OC1-6烷基； 任 选地被至多三个各自独立地选自由以下各项组成的组的取代基取代的C2-6烯基： 卤代