稳定的浓缩液体母乳强化剂.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103260419 A (43)申请公布日 2013.08.21 CN 103260419 A *CN103260419A* (21)申请号 201180063402.0 (22)申请日 2011.10.28 61/409,150 2010.11.02 US A23C 9/152(2006.01) A23C 9/154(2006.01) A23L 1/30(2006.01) A23L 1/305(2006.01) (71)申请人 雅培制药有限公司 地址 美国伊利诺伊州 (72)发明人 M乌尔马 JM博夫 GE卡茨 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司

2、72001 代理人 周齐宏 权陆军 (54) 发明名称 稳定的浓缩液体母乳强化剂 (57) 摘要 本发明公开的是包含高度水解酪蛋白和稳定 剂体系的浓缩液体母乳强化剂。所述稳定剂体系 包含OSA-改性玉米淀粉以及低酰基结冷胶。 在一 个实施方案中， 所述浓缩液体母乳强化剂是低致 敏的并且包含作为唯一蛋白质源的高度水解酪蛋 白以及 OSA- 改性玉米淀粉和低酰基结冷胶。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.06.28 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2011/058365 2011.10.28 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/061242 EN 2

3、012.05.10 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 13 页 附图 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书13页 附图10页 (10)申请公布号 CN 103260419 A CN 103260419 A *CN103260419A* 1/1 页 2 1. 浓缩液体母乳强化剂， 基于干重其包含约 5 重量 % 至约 50 重量 % 的蛋白质， 其中所 述浓缩液体母乳强化剂包含稳定剂体系， 所述稳定剂体系包含辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀 粉和低酰基结冷胶， 并且其中至少一部分所述蛋白质为高度水解酪蛋白。 2. 如权利要求 1

4、所述的浓缩液体母乳强化剂， 基于干重其包含约 20 重量 % 至约 40 重 量 % 的蛋白质。 3. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其中所述蛋白质为 100% 的高度水解酪 蛋白， 以总蛋白质组分的重量计。 4. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其中所述辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀 粉以约 0.6% 至约 2.0% 的量存在， 以所述浓缩液体母乳强化剂的重量计。 5. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其中所述辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀 粉以约 0.8% 至约 1.5% 的量存在， 以所述浓缩液体母乳强化剂的重量计。 6. 如权利要求1所述的浓缩液体母乳强化剂，

5、 其中所述低酰基结冷胶以大于125至约 800 ppm 的量存在。 7. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其中所述低酰基结冷胶以约 150 至约 400 ppm 的量存在。 8. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其还包含碳水化合物、 脂肪、 维生素和 矿物质。 9. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其中所述蛋白质为低致敏的蛋白质。 10. 如权利要求 1 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其中所述浓缩液体母乳强化剂不含角 叉菜胶。 11. 浓缩液体母乳强化剂， 基于干重其包含约10重量%至约50重量%的高度水解酪蛋 白蛋白质， 其中所述浓缩液体母乳强化剂包含稳定剂

6、体系， 所述稳定剂体系包含约 0.6 重 量 % 至约 2.0 重量 % 的辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和约 125 至约 800 ppm 的低酰基结冷 胶。 12. 如权利要求 11 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其包含约 20 重量 % 至约 40 重量 % 的 高度水解酪蛋白蛋白质。 13. 如权利要求 11 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其包含约 0.8 重量 % 至约 1.5 重量 % 的辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉。 14. 如权利要求 11 所述的浓缩液体母乳强化剂， 其包含约 150 至约 400 ppm 的低酰基 结冷胶。 15. 无菌 - 消毒浓缩液体母乳强化剂， 基于干重其包含约

7、 10 重量 % 至约 50 重量 % 的 高度水解酪蛋白蛋白质， 其中所述浓缩液体母乳强化剂包含稳定剂体系， 所述稳定剂体系 包含约 0.6 重量 % 至约 2.0 重量 % 的辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和约 125 至约 800 ppm 的低酰基结冷胶。 权 利 要 求 书 CN 103260419 A 2 1/13 页 3 稳定的浓缩液体母乳强化剂 0001 公开领域 本公开涉及稳定的、 浓缩液体母乳强化剂。 更具体地， 本公开涉及包含高度水解酪蛋白 和含辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和低酰基结冷胶的稳定剂体系的长期稳定的、 浓缩液体 母乳强化剂。在一些实施方案中， 所述浓缩液体母乳强化剂为

8、低致敏的。 0002 公开背景 母乳由于它全面的营养组成而通常被公认为是大多数婴儿的理想喂养。 通常与商购婴 儿配方食品相比， 公知并且通常认为母乳提供婴儿独特的免疫益处和发育益处。 0003 然而， 对于一些婴儿， 特别是早产婴儿， 母乳并不总满足完整的营养需求。尽管这 些婴儿通常仍受益于母乳， 但常期望补充它们的母乳喂养额外的营养素。 最初， 这些早产婴 儿可能比许多它们足月的相对者更迅速地生长， 并且加速生长常需要额外的营养， 这可能 通过使用母乳强化剂结合母乳实现。 0004 文献中描述和商购的大多数母乳强化剂已被配制为可复水粉末而非液体以最小 化强化剂对母乳的体积置换。 然而， 近来

9、， 液体母乳强化剂并且特别是高度浓缩母乳强化剂 液体作为粉末的替代物受到更多关注。 尽管这些高度浓缩母乳强化剂通常置换常规粉末稍 多的体积， 但液体对于商业无菌具有显著益处， 因为在制备过程中能使它们进行充分的热 处理， 包括无菌制备。 0005 在母乳强化剂中使用水解蛋白质可能是有利的。 然而， 与完整蛋白质相比， 高度水 解蛋白质 ( 即， 具有约 20% 或更多的水解程度的蛋白质 ) 倾向于具有差的形成长期稳定的 乳液的能力。 此外， 当结合高度水解蛋白质使用时， 高水平的不溶矿物质如钙盐的存在还可 能导致许多稳定性问题。因此， 已经证实制备包含高度水解蛋白质的长期稳定的液体浓缩 母乳强

10、化剂是困难的。 0006 已经使用稳定剂如角叉菜胶制备许多液体母乳强化剂。 稳定剂起作用以保持营养 素和不溶物长时间在溶液中， 因此提高了产品的长期稳定性。尽管通常已经证实稳定剂如 角叉菜胶阻止液体营养制剂中许多成分的沉淀， 但在世界各地的许多国家这些稳定剂类型 在婴儿配方食品和母乳强化剂中是不允许的。当稳定剂不能用于高度浓缩母乳强化剂时， 可能非常难于制备长期稳定的高度浓缩母乳强化剂。 0007 因此， 亟需包含低致敏蛋白质如高度水解酪蛋白蛋白质的足够长期稳定的高度浓 缩液体母乳强化剂。此外， 如果能配制高度浓缩母乳强化剂以提供额外的宏量和微量营养 素且在储存过程中没有不期望的矿物沉降物则是

11、非常有益的。 0008 公开概述 本公开涉及包含高度水解酪蛋白和含辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和低酰基结冷胶 的稳定剂体系的长期稳定的浓缩液体母乳强化剂。 稳定剂体系允许使用高度水解酪蛋白蛋 白质而没有矿物沉降物和差的乳液稳定性的相关问题， 并且在一些实施方案中允许强化剂 为不含角叉菜胶的。在一些实施方案中， 长期稳定的浓缩液体母乳强化剂可为低致敏的。 0009 本公开特别地涉及基于干重包含约 5 重量 % 至约 50 重量 % 的蛋白质的浓缩液体 母乳强化剂。 浓缩液体母乳强化剂包含含辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和低酰基结冷胶的 说 明 书 CN 103260419 A 3 2/13 页 4 稳

12、定剂体系。至少一部分蛋白质为高度水解酪蛋白。 0010 本公开还特别地涉及基于干重包含约5重量%至约50重量%的高度水解酪蛋白蛋 白质的浓缩液体母乳强化剂。浓缩液体母乳强化剂包含含约 0.6 重量 % 至约 2.0 重量 % 的 辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和约 125 ppm 至约 800 ppm 的低酰基结冷胶的稳定剂体系。 0011 本公开还特别地涉及基于干重包含约 5 重量 % 至约 50 重量 % 的高度水解酪蛋白 蛋白质的无菌 - 消毒浓缩液体母乳强化剂。浓缩液体母乳强化剂包含含约 0.6 重量 % 至约 2.0 重量 % 的辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉和约 125 ppm 至约 80

13、0 ppm 的低酰基结冷胶的 稳定剂体系。 0012 意外地发现， 能使用包含辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉以及低酰基结冷胶的协同 稳定体系制备稳定的浓缩液体母乳强化剂。当一起使用时， 辛烯基琥珀酸酐改性玉米淀粉 和低酰基结冷胶提供了乳液稳定和高度抵抗矿物沉降物的稳定的浓缩液体母乳强化剂使 得宏量营养素和微量营养素的均匀和精确递送能被递送至母乳， 因此被精确递送至早产婴 儿。 0013 此外， 另外发现， 能有利地制备稳定的浓缩液体母乳强化剂以包含低致敏的高度 水解酪蛋白蛋白质而不破坏强化剂的长期稳定性或乳液性质。 通过使用包含辛烯基琥珀酸 酐改性玉米淀粉和低酰基结冷胶的稳定剂体系， 浓缩液体母乳

14、强化剂可包含高达 100% 的 高度水解酪蛋白 ( 以蛋白质组分的重量计 ) 同时保持期望的乳液和稳定性质。 0014 附图简述 图 1 是含有不包含任何 OSA- 改性玉米淀粉或低酰基结冷胶的浓缩液体母乳强化剂的 塑料容器的照片。 0015 图 2 是含有包含 OSA- 改性玉米淀粉但不包含低酰基结冷胶的浓缩液体母乳强化 剂的塑料容器的照片。 0016 图 3 是含有包含低酰基结冷胶但不包含 OSA- 改性玉米淀粉的浓缩液体母乳强化 剂的塑料容器的照片。 0017 图 4 是含有包含 OSA- 改性玉米淀粉和低酰基结冷胶二者的浓缩液体母乳强化剂 的塑料容器的照片。 0018 图 5 是显示各

15、个液体母乳强化剂样品的弹性模量作为应力函数的图表。 0019 图 6 显示表明两个具有不同水平的稳定剂的浓缩液体母乳强化剂的弹性模量和 粒度分布的两个图表。 0020 图 7 是显示在不含 OSA- 改性淀粉和低酰基结冷胶的情况下液体母乳强化剂的动 态模量作为频率函数的图表。 0021 图 8 是显示包含 OSA- 改性淀粉的液体母乳强化剂的动态模量作为频率函数的图 表。 0022 图 9 是显示包含低酰基结冷胶的液体母乳强化剂的动态模量作为频率函数的图 表。 0023 图10是显示包含OSA-改性淀粉和低酰基结冷胶的液体母乳强化剂的动态模量作 为频率函数的图表。 0024 公开详述 本公开的

16、浓缩液体母乳强化剂组合物通常包含蛋白质、 脂肪、 碳水化合物 OSA- 改性淀 说 明 书 CN 103260419 A 4 3/13 页 5 粉和低酰基结冷胶。 本公开的浓缩液体和方法的这些和其它必需或任选元素或限制在下文 进行详细描述。 0025 术语 “蒸煮包装” 和 “蒸煮消毒” 在本文可交换使用， 并且除非另外规定是指使用 营养液体填充容器的一般做法， 最通常是金属罐或其它类似包装， 然后使液体填充的包装 进行必要的热消毒步骤以形成消毒的、 蒸煮包装的营养液体产品。 0026 本文使用的术语 “无菌包装” ， 除非另外规定是指包装产品的制备不依赖上述蒸煮 包装步骤， 其中在填充之前单

17、独消毒营养液体和包装， 然后在消毒或无菌加工条件下组合 以形成消毒的、 无菌包装的营养液体产品。 0027 本文使用的术语 “婴儿” 通常是指实际或修正年龄小于约 1 岁的个体。 0028 本文使用的术语 “早产” 是指在小于 37 周妊娠时出生， 出生体重小于 2500 gm 或 二者的那些婴儿。 0029 除非另外规定， 术语 “强化剂固体” 或 “总固体” 在本文可交换使用并且是指本公 开组合物的所有物质成分， 较少的水。 0030 本文使用的术语 “低致敏的” 是指与非低致敏的强化剂相比， 浓缩液体母乳强化剂 具有减少的诱发早产或足月婴儿过敏反应的倾向。 0031 本文使用的术语 “稳

18、定的” 是指浓缩液体母乳强化剂在制备之后至少三个月并且 优选至少六个月的时间抵抗分离和沉淀。 0032 除非另外规定， 本文使用的所有百分比、 份和比例都以总组合物的重量计。 当它们 涉及列举的成分时， 所有这样的重量都基于活性水平， 因此除非另外规定， 不包括商购物质 中可能包含的溶剂或副产品。 0033 本文使用的数值范围意图包括所述范围内的每个数字和数字的子集， 不论是否具 体公开。此外， 这些数值范围应被解释为对涉及所述范围的任何数字或数字的子集的要求 提供支持。例如， 1 至 10 的公开应被解释为支持 2 至 8、 3 至 7、 5 至 6、 1 至 9、 3.6 至 4.6、 3

19、.5 至 9.9 等的范围。 0034 除非另外规定或由其中进行引用的上下文清楚暗示相反的情况， 对本公开单数特 征或界限的所有引用应包括相应复数特征或界限并且反之亦然。 0035 除非另外规定或由其中进行引用组合的上下文清楚暗示相反的情况， 能以任何顺 序进行本文使用的方法或加工步骤的所有组合。 0036 本公开浓缩液体母乳强化剂的各个实施方案还可基本上没有本文描述的任何任 选或选择的必需成分或特征， 只要剩余的浓缩液体母乳强化剂仍包含所有本文描述的必需 成分或特征。在该上下文中， 并且除非另外规定， 术语 “基本上没有” 是指选择的浓缩液体 母乳强化剂包含小于功能量的任选成分， 通常小于

20、0.1 重量 %， 并且还包含 0 重量 % 的这种 任选或选择的必需成分。 0037 本公开的浓缩液体母乳强化剂和相应的制备方法能包括、 由下列组成或基本上由 下列组成 ： 本文描述的内容的必需元素和限制以及本文描述或另外用于浓缩液体母乳强化 剂的任何额外或任选成分、 组分或限制。 0038 产品形式 本公开的浓缩液体母乳强化剂具有至少约 20% 或甚至至少约 25% 的固体含量， 包括约 25% 至约 45%， 并且还包括约 29% 至约 32%。浓缩液体母乳强化剂为能够从包含它们的包装 说 明 书 CN 103260419 A 5 4/13 页 6 中被直接倒入母乳或配方食品中的液体。

21、0039 通常， 配制浓缩液体母乳强化剂以具有至少约 1.25 kcal/ml(37 kcal/fl oz) 的 热量密度， 包括约1.4 kcal/ml(42 kcal/fl oz)至约5 kcal/ml(149 kcal/fl oz)， 并且还 包括约 1.5 kcal/ml(44 kcal/fl oz) 至约 2.5 kcal/ml(74 kcal/fl oz)， 并且还包括约 1.9 kcal/ml(56 kcal/fl oz) 至约 2.0 kcal/ml(59 kcal/fl oz)。 0040 浓缩液体母乳强化剂包含包装组合物， 所述包装组合物还包括适当单位剂量包装 或容器。这些

22、单位剂量包装为一次性容器， 其单独或与其它单位剂量包装组合提供足够的 母乳强化剂以补充母乳用于立即使用， 例如优选在与母乳混合的 8-24 小时内， 更优选 0-4 小时内。 0041 各个单位剂量包装中浓缩液体母乳强化剂的量或体积包括其中所述包装包含适 于制备婴儿下次喂养的量的那些实施方案。 这些单位剂量包装通常包含足够的强化剂以提 供约 0.5 g 至约 10 g 的强化剂固体， 更通常约 0.8 g 至约 7.5 g 的强化剂固体， 并且甚至 更通常约 0.85 g 至约 6.0 g 的强化剂固体。 0042 优选配制本公开的浓缩液体母乳强化剂以提供具有小于约 500 mOsm/kg 水

23、， 优选 约 300 mOsm/kg 水至约 400 mOsm/kg 水的渗透压的强化母乳。基于本文的公开， 本领域技 术人员能容易地配制具有合适的碳水化合物源和相应的DE(葡萄糖当量)值的浓缩液体母 乳强化剂以在与母乳混合时获得或另外提供母乳强化剂的目标渗透压。 0043 本文使用的术语 “单位剂量” 是指包含一定量的能用于婴儿喂养制剂的母乳强化 剂的浓缩液体母乳强化剂的单独、 一次性包装。 为早产婴儿制备的强化母乳的量例如， 通常 为 25 ml 至 150 ml 每天。因此， 一个单位剂量为合适量的强化剂固体以强化 25 ml 制剂。 多重包装能用于制备较大喂养体积， 尤其用于足月婴儿。

24、 0044 高度水解酪蛋白蛋白质 本公开的浓缩液体母乳强化剂包含低致敏的高度水解酪蛋白作为蛋白质源。通常， 以 浓缩母乳强化剂中蛋白质的总重量计， 浓缩液体母乳强化剂包含至少约 35%， 包含至少约 50%， 包含至少约 60%， 包含至少约 75%， 包含至少约 90% 并且还包含约 100% 的高度水解酪蛋 白。 在本公开一个期望的实施方案中， 以浓缩母乳强化剂中蛋白质的总重量计， 浓缩液体母 乳强化剂包含 100% 的高度水解酪蛋白。在该期望的实施方案中， 浓缩液体母乳强化剂为低 致敏的。 在一些实施方案中， 以浓缩母乳强化剂中蛋白质的总重量计， 浓缩液体母乳强化剂 包含约 35% 至

25、100%， 包含约 50% 至 100%， 还包含约 75% 至 100% 的高度水解酪蛋白。如下文 进一步讨论的， 在本公开的一些实施方案中， 除了高度水解酪蛋白蛋白质之外， 本公开的浓 缩液体母乳强化剂可任选包含其它低致敏或非低致敏的蛋白质。 0045 适用于本公开的浓缩液体母乳强化剂的高度水解酪蛋白蛋白质包括具有约 10% 至约 70%， 包括约 30% 至约 60%， 并且还包括约 40% 至约 60% 的水解程度的那些。通常， 高 度水解酪蛋白具有约 0.2 AN 至 1.0 TN 至约 0.4 AN 至约 0.8 TN 的总氨基氮 (AN) 与总氮 (TN) 的比例。合适的商购高度

26、水解酪蛋白通常在成分中具有的蛋白质水平为约 50% 至约 95%, 包括约 70% 至约 90%。一种合适的商购高度水解酪蛋白为 Dellac CE90， 其为喷雾干 燥的粉末酪蛋白水解产物 (Friesland Campina Domo， Amersfoort， The Netherlands)。 0046 稳定剂体系 本公开的浓缩液体母乳强化剂包含协同两组分稳定剂体系。 第一组分为辛烯基琥珀酸 说 明 书 CN 103260419 A 6 5/13 页 7 酐 (OSA) 改性淀粉如辛烯基琥珀酸酐 (OSA) 改性玉米淀粉。第二组分为低酰基结冷胶。这 两种组分以协同方式起作用以使浓缩液体母

27、乳强化剂乳液稳定并阻止来自其中的营养素 沉淀。 0047 通常通过用 1- 辛烯基琥珀酸酐酯化糊精化、 未胶化蜡状玉米淀粉制备包括期望 的 OSA- 改性玉米淀粉的 OSA- 改性淀粉。该类型的方法是本领域熟知的。一种合适的商购 OSA- 改性玉米淀粉为 N-CREAMER 46(National Starch Food Innovation， Bridgewater， New Jersey)。 0048 OSA-改性淀粉以约0.1%至约3.5%， 包括约0.6%至约2.0%， 包括约0.8%至约1.5% 并且还包括约 1.2% 的量存在于浓缩液体母乳强化剂中， 以浓缩液体母乳强化剂的重量计。

28、 0049 低酰基结冷胶(还称为并且通常称为去酰基结冷胶)可为通过发酵Sphingomonas elodea.的纯培养物制备的水溶性多糖。 本文使用的，“低酰基” 是指与形成软、 非常有弹性、 非脆性凝胶的 “高酰基” 相比， 经处理的结冷胶使得它形成热稳定的坚固、 非弹性、 脆性凝 胶。 一种合适的商购低酰基结冷胶为Kelcogel F(CP Kelco U.S. Inc.， Atlanta Georgia)。 0050 低酰基结冷胶以大于 125 ppm 至约 800 ppm， 包括约 150 ppm 至约 400 ppm， 包括 约 200 ppm 至约 300 ppm 并且还包括约 2

29、00 ppm 的量存在于浓缩液体母乳强化剂中。 0051 宏量营养素 本公开的浓缩液体母乳强化剂包含足够类型和量的碳水化合物、 脂肪和蛋白质宏量营 养素， 当结合母乳或其它婴儿喂养配方食品使用时， 它们帮助满足婴儿， 特别是早产婴儿的 营养需要。这些宏量营养素在本公开各个实施方案中的浓度包括下文描述的范围。 0052 蛋白质 本公开的浓缩液体母乳强化剂包含适用于婴儿， 特别是早产婴儿的蛋白质， 浓度基于 干重为约 5% 至约 50%， 包括约 20% 至约 40%， 包括约 5% 至约 30%， 包括约 10% 至约 25%， 并且 还包括约 15% 至约 25%。在一些实施方案中， 蛋白质可

30、处于基于干重小于 10% 的浓度。在一 些期望的实施方案中蛋白质浓度可为约 7 克至约 15 克， 包括约 9 克至约 12 克的蛋白质每 100 克的最终液体产品。 0053 如上所述， 本公开浓缩液体母乳强化剂的蛋白质组分至少部分由高度水解酪蛋白 组成。在本公开特别期望的实施方案中， 浓缩母乳强化剂的蛋白质组分完全由高度水解酪 蛋白组成。在其中除了高度水解酪蛋白之外的额外的蛋白质源 ( 即， 除了高度水解蛋白质 源之外的一种或多种蛋白质源 ) 被用于浓缩液体母乳强化剂的实施方案中 ( 即， 浓缩母乳 强化剂蛋白质组分不是 100% 的高度水解酪蛋白 )， 通过包含另外的低致敏的蛋白质如大豆

31、 蛋白质水解物、 乳清蛋白质水解物、 大米蛋白质水解物、 马铃薯蛋白质水解物、 鱼蛋白质水 解物、 蛋清水解物、 明胶蛋白质水解物、 豌豆蛋白质水解物、 豆蛋白质水解物、 动物和植物蛋 白质水解物的组合及其组合仍可使强化剂为低致敏的。 0054 在该上下文中， 术语 “蛋白质水解物” 或 “水解的蛋白质” 在本文可交换使用并且包 括高度水解蛋白质， 其中水解程度最通常为至少约10%， 包括约10%至约80%， 并且还包括约 30% 至约 80%， 甚至更优选为约 40% 至约 60%。水解程度是通过水解方法破坏肽键的程度。 出于表征这些实施方案的高度水解蛋白质组分的目的， 蛋白质水解程度容易由

32、制剂领域的 一般技术人员通过定量选择的制剂的蛋白质组分的氨基氮与总氮比例 (AN/TN) 确定。通过 用于测定氨基氮含量的USP滴定法定量氨基氮组分， 同时通过Tecator Kjeldahl方法测定 说 明 书 CN 103260419 A 7 6/13 页 8 总氮组分， 其所有都是分析化学领域的一般技术人员熟知的方法。 0055 在本公开的其它实施方案中， 除了高度水解蛋白质之外， 浓缩液体母乳强化剂可 包含另外的非低致敏的蛋白质源， 包括例如， 部分水解或非水解 ( 完整 ) 蛋白质， 并能来 源于任何已知或另外合适的来源， 例如乳 ( 例如， 酪蛋白、 乳清蛋白、 无乳糖乳蛋白质分离

33、 物 )、 动物 ( 例如， 肉、 鱼 )、 谷类 ( 例如， 大米、 玉米 )、 植物 ( 例如， 大豆、 豌豆、 豆 ) 或其组 合。 蛋白质能包括， 或被已知或另外适用于营养产品的游离氨基酸完全或部分代替， 其非限 制性实例包括游离氨基酸的非限制性包括 L- 丙氨酸、 L- 精氨酸、 L- 天冬酰胺、 L- 天冬氨 酸、 L- 肉碱、 L- 胱氨酸、 L- 谷氨酸、 L- 谷氨酰胺、 甘氨酸、 L- 组氨酸、 L- 异亮氨酸、 L- 亮氨 酸、 L- 赖氨酸、 L- 蛋氨酸、 L- 苯丙氨酸、 L- 脯氨酸、 L- 丝氨酸、 L- 牛磺酸、 L- 苏氨酸、 L- 色 氨酸、 L- 酪氨酸

34、、 L- 缬氨酸及其组合。 0056 碳水化合物 本公开的浓缩液体母乳强化剂包含适用于婴儿， 尤其是早产婴儿的碳水化合物， 浓度 基于干重最通常为高达约 75 重量 %， 包括基于干重约 5 重量 % 至约 50 重量 %， 并且还包括 约 20 重量 % 至约 40 重量 %。 0057 适用于浓缩液体母乳强化剂的碳水化合物可包含蜡状或非蜡状形式的源自玉米、 木薯、 大米或马铃薯的水解或完整的、 天然和 / 或化学改性的淀粉。合适的碳水化合物源 的其它非限制性实例包括水解玉米淀粉、 麦芽糖糊精 ( 即， 具有小于 20 的 DE 值的非甜味、 营养多糖 )、 玉米麦芽糖糊精、 葡萄糖聚合物、

35、 蔗糖、 玉米糖浆、 玉米糖浆固体 ( 即， 具有大于 20 的 DE 值的多糖 )、 葡萄糖、 大米糖浆、 果糖、 高果糖玉米糖浆、 难消化低聚糖如低聚果糖 (FOS)， 及其组合。碳水化合物可包含乳糖或能基本上没有乳糖。 0058 本公开的一个实施方案包括非还原碳水化合物组分， 以浓缩液体母乳强化剂中总 碳水化合物的重量计， 其可代表约 10% 至 100%， 包括约 80% 至 100% 并且还包括 100%。非还 原碳水化合物的选择可提高产品稳定性并且通常被婴儿尤其是早产婴儿更好地耐受。非 还原碳水化合物的非限制性实例包括蔗糖或不容易氧化或与 Tollen、 Benedict 或 Fe

36、hling 试剂反应的其它碳水化合物。 因此， 本发明包括包含碳水化合物组分的那些实施方案， 其中 所述碳水化合物组分包含单糖和 / 或二糖使得至少约 50%， 包括约 80% 至 100% 并且还包括 100% 的单糖和 / 或二糖为非还原碳水化合物。 0059 脂肪 本公开的浓缩液体母乳强化剂还包含适用于婴儿， 尤其是早产婴儿的脂肪组分， 浓度 基于干重更通常为高达约 40 重量 %， 基于干重包括约 10 重量 % 至约 40 重量 %， 并且还包括 约 15 重量 % 至约 37 重量 %， 并且还包括约 18 重量 % 至约 30 重量 %。 0060 适用于本公开浓缩液体母乳强化剂

37、的脂肪可包括椰子油、 大豆油、 玉米油、 橄榄 油、 红花油、 高油酸红花油、 MCT 油 ( 中链甘油三脂 )、 向日葵油、 高油酸向日葵油、 结构甘油 三酯、 棕榈油和棕榈仁油、 棕榈油精、 芥花油、 海洋油、 棉籽油及其组合。 0061 用于浓缩液体母乳强化剂的合适的脂肪包括乳化剂以在与母乳混合时帮助各个 强化剂组分容易地分散。合适的乳化剂的非限制性实例包括大豆卵磷脂、 聚氧乙烯硬脂酸 酯、 聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯、 聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯、 聚氧乙烯山梨糖醇酐 单硬脂酸酯、 磷脂酸铵、 聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯、 脂肪酸甘油单脂和甘油二脂的柠 檬酸酯、 脂肪酸甘油单脂和甘

38、油二脂的酒石酸酯， 及其组合。 天然大豆卵磷脂特别适用于该 说 明 书 CN 103260419 A 8 7/13 页 9 方面。 0062 因此， 浓缩液体母乳强化剂的脂肪组分可任选包含适用于婴儿营养产品的任何乳 化剂。 以总脂肪组分的重量计， 这些产品中的乳化剂浓度可高达约10%， 包括约1%至约10%， 甚至更通常约 1.5% 至约 5%。 0063 本公开的另一方面包括其中浓缩液体母乳强化剂中脂肪与蛋白质的重量比为至 少约 0.3， 包括约 0.4 至约 5， 并且还包括约 2 至约 4 的那些实施方案。这些比例可有助于 进一步稳定浓缩液体母乳强化剂。 0064 本公开的浓缩液体母乳强

39、化剂还包括那些实施方案， 其包括单独地或另外与亚油 酸、 亚麻酸或二者结合的作为脂肪组分一部分的花生四烯酸、 二十二碳六烯酸或其组合的 一种或多种。 0065 维生素和矿物质 本公开的浓缩液体母乳强化剂还可包含多种维生素中的任一种， 其非限制性实例包括 维生素 A、 维生素 D、 维生素 E、 维生素 K、 硫胺素、 核黄素、 维生素 B6、 维生素 B12、 烟酸、 叶酸、 泛酸、 生物素、 维生素 C、 胆碱、 肌醇、 其盐和衍生物， 及其组合。 0066 浓缩液体母乳强化剂还可进一步包含多种已知或另外适用于婴儿或其它营养配 方食品的矿物质中的任一种， 其非限制性实例包括磷、 镁、 如上文

40、所述的钙、 锌、 锰、 铜、 碘、 钠、 钾、 氯、 硒及其组合。 0067 本公开的浓缩液体母乳强化剂包括包含下列的一种或多种每 100 kcal 的强化剂 固体的那些实施方案 ： 维生素 A( 约 250 IU 至约 6500 IU)、 维生素 D( 约 40 IU 至约 1200 IU)、 维生素 K、 维生素 E( 至少约 0.3 IU)、 维生素 C( 至少约 8 mg)、 硫胺素、 维生素 B12、 烟 酸、 叶酸、 泛酸、 生物素、 胆碱 ( 至少约 7 mg) 和肌醇 ( 至少约 2 mg)。 0068 浓缩液体母乳强化剂还包括包含下列的一种或多种每 100 kcal 的强化剂

41、固体的 那些实施方案 ： 钙 ( 至少约 50 mg)、 磷 ( 至少约 25 mg)、 镁 ( 至少约 6 mg)、 碘、 锌 ( 至少约 0.5 mg)、 铜、 锰、 钠 ( 约 20 mg 至约 60 mg)、 钾 ( 约 80 mg 至约 200 mg)、 氯 ( 约 55 mg 至约 150 mg) 和硒 ( 至少约 0.5 mcg)。 0069 其它任选成分 本公开的浓缩液体母乳强化剂还可任选包含可改变配方食品的物理、 化学、 美学或加 工特性或当用于目标人群时充当药物或附加营养组分的其它成分。 已知许多这种任选成分 适用于食品和营养产品， 包括婴儿配方食品， 并且还可用于本公开的

42、浓缩液体母乳强化剂， 只要这种任选物质与本文描述的必需物质相容， 并且对于它们的预期用途是安全和有效 的， 并且不另外过度损害产品性能。 0070 这种任选成分的非限制性实例包括防腐剂、 抗氧化剂、 各种药物、 缓冲剂、 类胡萝 卜素、 着色剂、 调味剂、 核苷酸和核苷、 增稠剂、 益生元、 益生菌、 含唾液酸的物质和其它赋形 剂或加工助剂。 0071 无菌包装 本公开的浓缩液体母乳强化剂可为消毒和无菌包装的。能使用制剂领域一般技术人 员熟知的多种技术的任一种完成无菌包装， 只要热处理足以实现浓缩液体的长期储存稳定 性。在一个具体实例中， 使用包括高温短时间 (HTST) 加工步骤 ( 即，

43、约 74时间达约 16 秒 ) 或超高温 (UHT) 加工步骤 ( 即， 约 292达约 5 秒 ) 的无菌工艺。 说 明 书 CN 103260419 A 9 8/13 页 10 0072 本公开的典型无菌工艺包括从一种或多种可包含水和下列物质的一种或多种的 流体组合制备浆料 ： 碳水化合物、 高度水解酪蛋白蛋白质、 脂肪、 维生素和矿物质。通常， 将 该浆料乳化、 脱气、 均质化和冷却以形成消毒配方食品， 然后无菌包装以形成消毒的无菌包 装浓缩液体母乳强化剂。可在加工之前、 期间或之后的大多数任何时间将各种其它溶液加 入至浆料。 0073 合适的无菌包装技术包括用于制备营养制剂的制剂领域公

44、开的任何熟知无菌包 装方法， 其全部一般涉及密封或填充消毒液体至消毒、 气密性容器中。 存在许多基础方法的 变体并对于制剂领域的一般技术人员而言是熟知的， 其非限制性实例在第 6,096,358 号美 国专利 (Murdick 等人 ) ； 第 6,227,261 号美国专利 (Das 等人 ) 和第 6,371,319 号美国专 利 (Yeaton 等人 ) 中进行描述， 其描述通过引用并入本文。 0074 本公开的无菌包装的实施方案可包括适用于液体母乳强化剂的任何容器或包装 并且还能够耐受无菌工艺条件(例如， 高温消毒)。 这种容器的非限制性实例包括一次性或 重复使用包、 塑料瓶或容器、

45、袋、 金属罐、 玻璃瓶、 箔或其它软包装、 注射器、 小瓶或满足上述 标准的任何其它容器。 0075 通常在用其消毒内容物填充之前将用于这些实施方案的无菌包装容器消毒。 最通 常通过将过氧化氢或其它合适的消毒剂应用于容器内表面将容器消毒。 常以雾化的雾形式 应用过氧化氢或其它消毒剂。 在应用消毒剂之后， 可沿着传送系统传送容器， 在该时间过程 中可使容器进行一种或多种热消毒空气喷雾， 优选热的、 消毒的、 干燥的空气。 然后， 优选将 氮气注入容器。然后， 用消毒产品无菌填充无菌制备的容器并密封。 0076 对于无菌包装， 通常使用高温短时间(HTST)工艺或超高温(UHT)工艺热处理浓缩 液

46、体母乳强化剂以充分减少生物负载从而允许产品在超过约 12 个月的最终产品的延长保 质期期间内保持商业无菌。然后， 在 1000 psi 或更高下将处理的配方食品均质化并无菌包 装。 0077 在替代实施方案中， 还可使用本领域已知的常规方法将本公开的浓缩母乳强化剂 消毒并蒸煮包装。 0078 使用方法 结合母乳或其它合适的婴儿配方食品使用本公开的浓缩液体母乳强化剂， 其中产生的 强化母乳或强化婴儿配方食品具有适用于口服给予婴儿的渗透压。如上所述， 渗透压最通 常小于约 500 mOsm/kg 水， 更通常为约 300 mOsm/kg 水至约 400 mOsm/kg 水。 0079 可按照约 1

47、:3 至约 1:9， 包括约 1:3.5 至约 1:7， 并且还包括约 1:4 至约 1:6 的体 积与体积比将本公开的浓缩液体母乳强化剂直接加入至母乳。 主要基于浓缩液体母乳强化 剂的成分和渗透压并根据婴儿的特殊营养需求而最终选择该比例。 可将浓缩液体母乳强化 剂直接加入至每次喂养或加入至足够次数的喂养 ( 例如， 每天一次或两次 ) 以根据婴儿的 特殊营养需求提供最佳的营养。 0080 在使用浓缩液体母乳强化剂强化之后， 母乳或其它婴儿配方食品最通常具有约 19 kcal/fl oz(0.64 kcal/ml) 至约 26.7 kcal/fl oz(0.9 kcal/ml) 的热量密度，

48、22-25 kcal/fl oz 配方食品 (0.74-0.84 kcal/ml) 更适用于早产婴儿， 并且 19-21 kcal/fl oz(0.64-0.71 kcal/ml) 配方食品更适用于足月婴儿。 0081 因此， 本公开的方法包括向婴儿， 尤其是早产婴儿提供营养的方法， 所述方法包括 说 明 书 CN 103260419 A 10 9/13 页 11 将浓缩液体母乳强化剂添加至母乳或其它婴儿喂养组合物， 随后将强化母乳或喂养组合物 给予婴儿。 0082 本公开的方法还包括降低足月或早产婴儿喂养组合物的微生物污染风险的方法， 所述微生物污染包括阪崎肠杆菌(Cronobacter (

49、Enterobacter) sakazakii)污染， 所述方 法包括将浓缩液体母乳强化剂直接添加至母乳或其它婴儿喂养组合物， 随后将强化组合物 给予婴儿。 0083 制备 可根据下文描述的方法制备本公开的浓缩液体母乳强化剂， 结合示例性实施方案描述 该方法 ( 参见实施例 )。 0084 在一个实施方案中， 通过溶解并结合 / 混合成分进入均匀水性混合物制备浓缩液 体母乳强化剂， 所述水性混合物进行充分的热处理和无菌填充以获得长期的物理和微生物 储存稳定性。 0085 为了开始制备过程， 将宏量营养素 ( 碳水化合物、 蛋白质、 脂肪和矿物质 ) 与若干 浆料和水混合在一起。使该混合物进行初始热处理， 然后测试以验证合适的营养水平。关 于该过程的另外细节在下面段落中提供。 0086 通过加热适量的水制备中间体水性碳水化合物 - 矿物质 (CHO-MIN) 浆料。伴随搅 拌， 添加下列可溶成分 ： 麦芽糖糊精、 柠檬酸钾、 氯