一种兽用碱性林可霉素注射液及其制备方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 103169652 B (45)授权公告日 2014.09.17 CN 103169652 B (21)申请号 201310057711.8 (22)申请日 2013.02.22 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/7056(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 成都乾坤动物药业有限公司 地址 611130 四川省成都市温江区成都海峡 两岸科技产业开发园金府路 (72)发明人 徐莎 房春林 李超 杨海涵 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 51222 代理人 李高峡 杜朗宇 (5

2、4) 发明名称 一种兽用碱性林可霉素注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种兽用碱性林可霉素注射 液， 它是以盐酸林可霉素为原料制备而成的注射 液， 加碱调节注射液 pH 值至 9.0-11.5， 即得。本 发明还提供了该注射液的制备方法和用途。本发 明提供的碱性林可霉素注射液， 能有效提高林可 霉素的利用率， 治疗效果显著优于盐酸林可霉素 注射液， 其制剂稳定性良好、 质量可控， 具有良好 的应用价值。 (51)Int.Cl. 审查员 陈卫星 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号

3、 CN 103169652 B CN 103169652 B 1/1 页 2 1. 一种兽用碱性林可霉素注射液， 其特征在于 ： 它是以盐酸林可霉素为原料制备而成 的注射液， 加碱调节注射液 pH 值至 9.0-11.5， 即得 ； 其中， 所述碱性林可霉素注射液按如下 方法制备 ： 取盐酸林可霉素、 常规辅料和碱， 加水溶解后， 过滤， 制备注射液即可 ； 所述碱为氢氧化钠 ； 所述常规辅料包括依地酸二钠、 亚硫酸氢钠两种以上的组合。 2. 根据权利要求 1 所述的兽用碱性林可霉素注射液， 其特征在于 ： 所述 pH 值为 9.5-11.0。 3. 根据权利要求 1 所述的兽用碱性林可霉素注

4、射液， 其特征在于 ： 所述碱以水溶液形 式存在。 4. 根据权利要求 1 所述的兽用碱性林可霉素注射液， 其特征在于 ： 所述碱性林可霉素 注射液中， 含有1020%w/v盐酸林可霉素、 0.10.3%w/v亚硫酸氢钠、 0.030.05%w/v依地酸 二钠。 5.权利要求1所述兽用碱性林可霉素注射液的制备方法， 其特征在于 ： 操作如下 ： 取盐 酸林可霉素、 常规辅料和碱， 加水溶解后， 过滤， 制备注射液即可 ； 以碱调节注射液 pH 值至 9.0-11.5。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于 ： 具体操作步骤如下 ： 取盐酸林可霉素 和常规辅料， 加水溶解后， 再加入碱

5、， 定容， 过滤， 制备注射液。 权 利 要 求 书 CN 103169652 B 2 1/5 页 3 一种兽用碱性林可霉素注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种兽用碱性林可霉素注射液及其制备方法和用途。 背景技术 0002 林可霉素是林可胺类抗生素， 属广谱类抗生素， 对肺炎球菌、 链球菌、 金黄色葡萄 球菌、 猪丹毒丝菌、 流感嗜血杆菌、 猪肺炎支原体、 鼻炎支原体及厌氧菌喝放线菌等多种细 菌敏感。作用于敏感菌核糖体的 50S 亚基， 阻止肽链的延长， 从而抑制细菌细胞的蛋白质的 合成。 吸收后除脑脊液外， 广泛及迅速分布于各体液和组织中， 包括骨组织， 血药峰浓度高。 0

6、003 在临床上被广泛应用的制剂为酸性的盐酸林可霉素注射液。然而， 发明人研究发 现， 盐酸林可霉素在使用过程中， 其疗效稳定性还存在一定缺陷， 有待改善。 因此， 研究出一 种疗效更确切、 稳定的林可霉素类注射液显得尤为必要。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种兽用碱性林可霉素注射液。 本发明还提供了该注射液 的制备方法和用途。 0005 本发明提供了一种兽用碱性林可霉素注射液， 它是以盐酸林可霉素为原料制备而 成的注射液， 加碱调节注射液 pH 值至 9.0-11.5， 即得。 0006 进一步地， 所述 pH 值为 9.5-11.0。 0007 其中， 所述碱性林可霉素注射液按

7、如下方法制备 ： 0008 取盐酸林可霉素、 常规辅料和碱， 加水溶解后， 过滤， 制备注射液即可。 0009 进一步地， 所述碱为氢氧化钠。 0010 更进一步地， 所述碱以水溶液形式存在。 0011 进一步优选地， 所述碱为 30-50%w/v 的氢氧化钠水溶液。 0012 其中， 所述常规辅料包括依地酸二钠、 亚硫酸氢钠中的一种或两种以上的组合。 0013 进一步地， 所述常规辅料为依地酸二钠和亚硫酸氢钠。 0014 其中， 所述碱性林可霉素注射液中， 含有 1020%w/v 盐酸林可霉素、 0.10.3%w/v 亚硫酸氢钠、 0.030.05%w/v 依地酸二钠。 0015 本发明还提

8、供了上述兽用碱性林可霉素注射液的制备方法， 操作如下 ： 取盐酸 林可霉素、 常规辅料和碱， 加水溶解后， 过滤， 制备注射液即可 ； 以碱调节注射液 pH 值至 9.0-11.5。 0016 进一步地， 所述 pH 值为 9.5-11.0。 0017 其中， 具体操作步骤如下 ： 取盐酸林可霉素和常规辅料， 加水溶解后， 再加入碱， 定 容， 过滤， 制备注射液。 0018 本发明还提供了上述碱性林可霉素注射液在制备治疗细菌感染性疾病的兽用药 物中的用途。 0019 本发明提供的碱性林可霉素注射液， 能有效提高林可霉素的利用率， 治疗效果显 说 明 书 CN 103169652 B 3 2/

9、5 页 4 著优于盐酸林可霉素注射液， 其制剂稳定性良好、 质量可控， 具有良好的应用价值。 具体实施方式 0020 参照市售林可霉素注射液的配方标准， 本发明确定如下处方配比 ： 0021 100ml 林可霉素注射液含有 1020g 盐酸林可霉素、 0.10.3g 亚硫酸氢钠、 0.030.05g 依地酸二钠， 适量氢氧化钠和注射用水。 0022 但是， 碱性林可霉素注射液中各成分种类、 含量， 不限于上述配比范围， 只要在本 发明所述 pH 范围内， 均能实现本发明的有益效果。 0023 实施例 1 本发明碱性林可霉素注射液的制备 0024 （1） 将 0.05g 依地酸二钠、 0.2g

10、亚硫酸氢钠、 一次加入到 6070ml 注射用水中， 搅 拌溶解完全， 再加入 10g 盐酸林可霉素， 搅拌至完全溶解， 冷却。 0025 （2） 用 40%w/v 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 9.5-10.0， 最后用注射用水加至 100ml 定容， 过滤、 灌装、 高压灭菌 30min 即得。 0026 实施例 2 本发明碱性林可霉素注射液的制备 0027 （1） 将 0.05g 依地酸二钠、 0.3g 亚硫酸氢钠、 一次加入到 6070ml 注射用水中， 搅 拌溶解完全， 再加入 20g 盐酸林可霉素， 搅拌至完全溶解， 冷却。 0028 （2） 用 40%w/v 的氢氧化钠溶液调节

11、pH 至 10.5-11.0， 最后用注射用水加至 100ml， 过滤、 灌装、 高压灭菌 30min 即得。 0029 实施例 3 本发明碱性林可霉素注射液的制备 0030 （1） 将 0.03g 依地酸二钠、 0.1g 亚硫酸氢钠， 一次加入到 5065ml 注射用水中， 搅 拌溶解完全， 再加入 15g 盐酸林可霉素， 搅拌至完全溶解， 冷却。 0031 （2） 用 50%w/v 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 10.0-10.5， 最后用注射用水加至 100ml 定容， 过滤、 灌装、 高压灭菌 30min 即得。 0032 实施例 4 本发明碱性林可霉素注射液的制备 0033 （1）将

12、 0.05g 依地酸二钠、 0.1g 亚硫酸氢钠和 10g 盐酸林可霉素， 一次加入到 4050ml 注射用水中， 搅拌溶解完全， 冷却。 0034 （2） 用 30%w/v 的氢氧化钠溶液调节 pH 至 10.0-10.5， 最后用注射用水加至 100ml 定容， 过滤、 灌装、 高压灭菌 30min 即得。 0035 以下通过试验例来具体说明本发明的有益效果。 0036 下述各试验例中， 使用的盐酸林可霉素注射液通过购买市售产品得到 （含盐酸林 可霉素、 依地酸二钠和亚硫酸氢钠） ， 本发明碱性林可霉素注射液按实施例1方法制备， 根据 需要调整 pH 值即可。 0037 取市售盐酸林可霉素

13、注射液与本发明制备的碱性林可霉素注射液， 测定 pH 值及 药效成分含量， 结果参见表 1。 0038 表 1 0039 说 明 书 CN 103169652 B 4 3/5 页 5 0040 由上述实验结果可知， 本发明试验例采用的碱性林可霉素注射液与市售盐酸林可 霉素注射液的有效成分浓度基本相同， 本发明林可霉素含量稍低。该检测结果也证明了本 发明碱性林可霉素注射液质量的可控性。 0041 试验例 1 临床试验 0042 选取不同猪场自然发病的猪， 经诊断， 均具有如下症状 ： 出现高烧 40-42.5 度， 顽 固性高烧不退 ； 精神沉郁， 食欲减退 ； 皮肤多处红斑， 紫斑， 严重者发

14、蓝 ； 咳嗽， 喘气， 腹式呼 吸 ； 淋巴结肿大， 眼睑水肿， 关节肿大 ； 积堆发抖， 有神经症状， 或卧地游泳状划动等症状。 0043 1、 本发明碱性林可霉素注射液与盐酸林可霉素注射液的药效比较 0044 分组分别用市售兽用盐酸林可霉素注射液与本发明碱性林可霉素注射液 （ph9.511.0） 进行治疗比较， 治疗方式参见下表 ： 0045 表 2 试验猪分组和处理 0046 0047 开始用药 15 天之内， 各组猪的死亡率、 治愈率、 有效率见下表 ： 0048 表 3 治疗结果 0049 0050 由上述实验可知， 本发明制备的碱性林可霉素注射液药效显著优于市售盐酸林可 霉素注射液

15、。 0051 2、 本发明碱性林可霉素注射液的临床疗效 0052 按照表2的中的碱性林可霉素注射液组的给药方式进行给药， 分别考察不同pH条 件下的碱性林可霉素注射液的治疗效果， 结果见下表 ： 0053 表 4 碱性林可霉素注射剂的临床疗效 0054 说 明 书 CN 103169652 B 5 4/5 页 6 0055 由此实验可知看出， 本发明碱性林可霉素注射液的pH在9.0-11.5时， 其药效活性 非常良好， 均能达到 90% 以上的治愈率。其中， 以 pH9.5-11.0 效果最佳， 无效率仅有 3%。 0056 试验例 2 稳定性研究 0057 2.1 高温影响实验 0058 取

16、不同批号的碱性林可霉素注射液， 在 40放置， 观察注射液的稳定性情况， 结论 如下表 ： 0059 表 5 高温 (40 ) 影响因素试验 0060 0061 2.2 加速试验 0062 加速试验在温度 40 2 , 相对温度 75%5% 的条件下放置 6 个月 , 在第一个 月、 第二个月、 第三个月、 第六个月末取样检测各剂型规定的重点考查项目的质量指标变化 情况， 结果见下表 ： 0063 表 6 加速试验结果 0064 0065 2.3 长期稳定性试验 说 明 书 CN 103169652 B 6 5/5 页 7 0066 长期试验在温度 25 2、 相对湿度 60%10% 的条件下

17、放置 12 个月， 每 3 个月 取样一次， 分别于 0 个月、 3 个月、 6 个月、 9 个月、 12 个月按稳定性重点考察项目进行检测， 结果见下表。 0067 表 7 长期试验结果 0068 0069 0070 小结 ： 0071 由上述表 5-7 可知， 本发明制备的碱性林可霉素注射液 pH 值为 9.5-11.0 时稳定 性良好 ； 试验中还发现， 碱性林可霉素注射液的 pH 小于 9.5 及大于 11.0 时， 在制备初期其 溶解度仍良好， 但经高温、 加速和长期存放后， 会有不溶物出现， 有浑浊现象， 因此， 为了保 证制剂的安全性， 选择其 pH 值为 9.5-11.0。 0072 结合稳定性试验和临床试验， 本发明最终优选碱性林可霉素注射液的 pH 为 9.5-11.0。 0073 本发明提供的碱性林可霉素注射液， 能有效提高林可霉素的利用率， 治疗效果显 著优于盐酸林可霉素注射液， 其制剂稳定性良好、 质量可控， 具有良好的应用价值。 说 明 书 CN 103169652 B 7