含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103690958 A (43)申请公布日 2014.04.02 CN 103690958 A (21)申请号 201310726246.2 (22)申请日 2010.07.02 102009031748.1 2009.07.06 DE 102010013134.2 2010.03.27 DE 201080039488.9 2010.07.02 A61K 47/20(2006.01) A61K 38/28(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 3/10(2006.01) A61K 38/26(2006.01) A61K 38/22(2006

2、.01) A61K 31/195(2006.01) (71)申请人 赛诺菲 - 安万特德国有限公司 地址 德国法兰克福 (72)发明人 I. 肖特尔 A. 哈根多夫 C. 富尔斯特 G. 豪克 V. 西夫克 - 亨兹勒 W. 卡姆 J. 希尼德斯 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 岑晓东 (54) 发明名称 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 (57) 摘要 本发明涉及含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备 物。 本发明涉及具有胰岛素、 胰岛素类似物或胰岛 素衍生物， 以及甲硫氨酸的含水药物制剂 ； 还涉 及其产生、 其用于治疗糖尿病的用途、 以及用于治 疗糖尿病的药剂。 (3

3、0)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 19 页 序列表 4 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书19页 序列表4页 附图6页 (10)申请公布号 CN 103690958 A CN 103690958 A 1/2 页 2 1. 一种含水药物制剂， 其包含胰岛素、 胰岛素类似物或胰岛素衍生物、 或其药理学可容 忍盐， 以及甲硫氨酸。 2. 如 权 利 要 求 1 中 所 要 求 保 护 的 药 物 制 剂， 所 述 胰 岛 素 类 似 物 选 自 含 有 Gly(A21),Arg

4、(B31),Arg(B32) 人胰岛素、 Lys(B3),Glu(B29) 人胰岛素、 Asp(B28) 人胰岛 素、 Lys(B28)Pro(B29) 人胰岛素、 Des(B30) 人胰岛素以及式 I 的胰岛素类似物的组， 其中， A0 是 Lys 或 Arg ； A5 是 Asp、 Gln 或 Glu ； A15 是 Asp、 Glu 或 Gln ； A18 是 Asp、 Glu 或 Asn ； B-1 是 Asp、 Glu 或氨基 ； B0 是 Asp、 Glu 或化学键 ； B1 是 Asp、 Glu 或 Phe ； B2 是 Asp、 Glu 或 Val ； B3 是 Asp、 Gl

5、u 或 Asn ； B4 是 Asp、 Glu 或 Gln ； B29 是 Lys 或化学键 ； B30 是 Thr 或化学键 ； B31 是 Arg、 Lys 或化学键 ； B32 是 Arg- 酰胺、 Lys- 酰胺或氨基， 其中， 含有 A5、 A15、 A18、 B-1、 B0、 B1、 B2、 B3 和 B4 的组中的两个氨基酸残基同时且彼 此独立地为 Asp 或 Glu。 3. 如权利要求 1 或 2 所要求保护的药物制剂， 其还包含胰高血糖素样肽 1(GLP1) 或其 类似物或衍生物、 或 Exendin-3 和 / 或 Exendin-4 或其类似物或衍生物。 4. 如权利要求

6、 3 所要求保护的药物制剂， 其中 Exendin-4 的类似物选自下组 ： H-desPro36-Exendin-4-Lys6-NH2、 H-des(Pro36,37)-Exendin-4-Lys4-NH2以及 H-des(Pro36,37)-Exendin-4-Lys5-NH2、 或其药理学可容忍盐。 权 利 要 求 书 CN 103690958 A 2 2/2 页 3 5. 制备如权利要求 1 4 中一项或多项所要求保护的制剂的方法， 其包括 ： (a) 向含水溶液中引入所述成分， 以及 (b) 调节 pH。 6. 如权利要求 1 4 中一项或多项所要求保护的制剂用于治疗糖尿病的用途。

7、7. 一种用于治疗糖尿病的药剂， 其包含如权利要求 1 4 中一项或多项所要求保护的 制剂。 8. 一种含水药物制剂， 其包含 Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32) 人胰岛素和甲硫氨酸。 9. 一 种 含 水 药 物 制 剂，其 包 含 Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32) 人 胰 岛 素、 H-desPro36-exendin-4-Lys6-NH2和甲硫氨酸。 10. 一种含水药物制剂， 其包含 Lys(B3),Glu(B29) 人胰岛素和甲硫氨酸。 权 利 要 求 书 CN 103690958 A 3 1/19 页 4 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物 000

8、1 本申请是申请日为 2010 年 07 月 02 日、 中国申请号为 201080039488.9、 发明名称 为 “含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物” 的发明申请的分案申请。 0002 本发明涉及具有胰岛素、 胰岛素类似物或胰岛素衍生物、 以及甲硫氨酸的含水药 物制剂 ； 并且还涉及其制备、 用于治疗糖尿病的用途， 还涉及用于治疗糖尿病的药剂。 0003 全世界罹患糖尿病的人的数量逐渐增长。他们中很多被称为 1 型糖尿病患者， 对 于这些人对缺乏的内分泌胰岛素分泌的代替是目前唯一有可能的疗法。 那些受累者依赖于 胰岛素注射维持生命， 通常一天数次。2 型糖尿病与 1 型糖尿病形成对比， 其在

9、于不总是有 胰岛素的缺乏， 但是在大量病例中， 特别是在晚期， 认为用胰岛素 ( 在适当的情况中与口服 抗糖尿病药组合 ) 治疗是最有利的治疗形式。 0004 在健康个体中， 胰的胰岛素释放与血糖浓度严格偶联。血糖水平升高 ( 如那些在 餐后发生的 ) 被胰岛素分泌的相应升高快速补偿。在禁食状态中， 血浆胰岛素水平下降至 基线数值， 其足以确保向胰岛素敏感性器官和组织持续供应葡萄糖， 并在夜间保持低的肝 葡萄糖生成。用外源的， 通常皮下施用的胰岛素代替内源胰岛素分泌一般不能接近上文所 描述的血糖生理学调节的质量。经常有血糖向上或向下偏离轨道 (throw off-track) 的例 子， 并且

10、在其最严重形式中， 这些情况可能是危及生命的。 然而， 另外， 没有初始症状的在数 年里升高的血糖水平构成相当大的健康风险。在美国的大规模 DCCT 研究 ( 糖尿病控制和 并发症试验研究组 (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group) (1993)N.Engl.J.Med.329,977-986) 明确显示了， 慢性升高的血糖水平造成晚期糖尿病并 发症的形成。晚期糖尿病并发症是微血管和大血管损害， 其在某些情况中显示为视网膜病 变、 肾病、 或神经病， 而且导致盲、 肾衰竭、 和肢体损失 (loss of extr

11、emities)， 而且另外还 与心血管病症的风险升高有关。从这点看， 可以推断糖尿病疗法的改善必须主要瞄准于尽 可能紧密地保持血糖在生理学范围内。依照强化胰岛素疗法的概念， 这要依靠一天数次注 射快速作用性和缓慢作用性胰岛素制备物来实现。在进餐时间时给予快速作用性制剂， 以 补偿餐后的血糖升高。 缓慢作用性基础胰岛素旨在确保胰岛素基础供应(特别是在夜间)， 而不导致低血糖症。 0005 胰岛素是一种由 51 个氨基酸构成的多肽， 这些氨基酸分成两条氨基酸链 ： A 链 ( 具有 21 个氨基酸 ) 和 B 链 ( 具有 30 个氨基酸 )。所述链通过两个二硫桥连接在一起。已 经采用胰岛素制备

12、物进行了多年的糖尿病治疗。此类制备物不仅使用天然存在的胰岛素， 而且新近还使用胰岛素衍生物和胰岛素类似物。 0006 胰岛素类似物是天然存在的胰岛素， 即人胰岛素或动物胰岛素的类似物， 其通过 用其它氨基酸替换至少一个天然存在的氨基酸残基和 / 或从相应的、 在其它方面相同的天 然存在的胰岛素添加 / 删除至少一个氨基酸残基而有所不同。所讨论的氨基酸也可以是非 天然存在的氨基酸。 0007 胰岛素衍生物是通过化学修饰获得的天然存在的胰岛素或胰岛素类似物的衍生 物。例如， 化学修饰可以在于将一个或多个限定的化学基团添加至一个或多个氨基酸。一 般而言， 与人胰岛素相比， 胰岛素衍生物和胰岛素类似物

13、的活性有某种程度的改变。 说 明 书 CN 103690958 A 4 2/19 页 5 0008 具 有 加 速 开 始 的 作 用 的 胰 岛 素 类 似 物 记 载 于 EP0214826、 EP0375437、 和 EP0678522。EP0214826 涉及替换 B27 和 B28 等。EP0678522 描述了在位置 B29 中具有不同 氨基酸， 优选脯氨酸， 但非谷氨酸的胰岛素类似物。EP0375437 涵盖在 B28 处具有赖氨酸或 精氨酸的胰岛素类似物， 其任选地也可以在 B3 和 / 或 A21 处修饰。 0009 EP0419504 披露了通过修饰 B3 中的天冬酰胺和位

14、置 A5、 A15、 A18 或 A21 中的至少 一个别的氨基酸来保护胰岛素类似物免于化学修饰。 0010 一般而言， 与人胰岛素相比， 胰岛素衍生物和胰岛素类似物具有在某种程度上改 变的作用。 0011 WO92/00321 描述了位置 B1-B6 中的至少一个氨基酸已经用赖氨酸或精氨酸替换 的胰岛素类似物。依照 WO92/00321 的此类胰岛素具有延长的效果。EP-A0368187 中所描 述的胰岛素类似物也展现出延迟的效果。 强化胰岛素治疗的概念试图通过以借助于早期施 用基础胰岛素来稳定控制血糖水平为目的从而减少健康风险。 常见的基础胰岛素的一个实 例是药物( 活性成分 ： 甘精胰岛

15、素 (insulin glargine)=Gly(A21),Arg(B31),Arg (B32) 人胰岛素 )。一般而言， 开发新的、 改进的基础胰岛素的目的在于使低血糖事件的数 量最小化。理想的基础胰岛素在每个患者中安全地作用至少 24 小时。理想地， 胰岛素作 用的开始被延迟， 并且具有相当平坦的时间 / 活性概况 (profile)， 从而可以显著地使短期 糖供应不足的风险尽可能地小， 并使得甚至可以在预先未进食的条件下给药。当胰岛素的 活性尽可能长地保持一致(即， 向身体提供恒定量的胰岛素)时， 基础胰岛素的供应是有效 的。结果， 低血糖事件的风险低， 并且患者特异性和时间特异性 (d

16、ay-specific) 变化被最 小化。然后， 理想的基础胰岛素的药物动力学概况的特征应当在于作用的延迟开始以及延 迟地作用， 即长期持续和均衡的作用。 0012 市售的供胰岛素代替用的天然存在胰岛素的胰岛素制备物在胰岛素来源 ( 例如 牛、 猪、 人胰岛素 ) 方面以及其组成上有所不同， 如此在活性概况上有所不同 ( 作用的开始 和作用的持续时间 )。通过组合不同胰岛素产品， 有可能获得极其多种活性概况中的任一 种， 并产生很大程度上为生理学血糖的水平。如今， 重组 DNA 技术容许制备此类经修饰的 胰岛素。这些包括具有延长的作用持续时间的甘精胰岛素 (Gly(A21)-Arg(B31)-

17、Arg(B32) 人胰岛素 )。甘精胰岛素以酸性澄清溶液注射， 并且由于其在皮下组织的生理学 pH 范围 中的溶解特性而以稳定的六聚体联合沉淀。甘精胰岛素每天注射一次， 而且相对于其它 长活性胰岛素， 在其平坦的血清概况及相关的夜间低血糖症风险降低方面是引人注目的 (Schubert-Zsilavecz 等 ,2:125-130(2001)。与迄今为止描述的制备物相比， 导致作用 持续时间延长的特定甘精胰岛素制备物的特征在于具有酸性 pH 的澄清溶液。然而， 特别 是在酸性 pH， 在热和物理机械负载 (physico-mechanical load) 下， 胰岛素显示降低的稳 定性以及增加的

18、聚集趋势， 其将以混浊和沉淀 ( 颗粒形成 ) 的形式呈现 (Brange 等 ,J. Ph.Sci86:517-525(1997)。 0013 已经发现当胰岛素类似物具有以下特征时， 这类胰岛素类似物导致上述期望的基 础时间 / 活性概况 ： 0014 所述 B 链末端包括 (composed of) 酰胺化的碱性氨基酸残基例如赖氨酸或精氨 酸酰胺， 即在 B 链末端的酰胺化的碱性氨基酸残基中， 所述末端氨基酸的羧基基团为其酰 胺化的形式， 以及 说 明 书 CN 103690958 A 5 3/19 页 6 0015 胰岛素 A 链的 N- 末端氨基酸残基是赖氨酸或精氨酸残基， 以及 00

19、16 位置 A8 的氨基酸被组氨酸残基占据， 以及 0017 位置 A21 的氨基酸被甘氨酸残基占据， 以及 0018 在位置 A5、 A15、 A18、 B-1、 B0、 B1、 B2、 B3 和 B4 中的每一个中， 存在两个中性氨基 酸被酸性氨基酸替代， 添加两个带负电的氨基酸残基， 或者一个这样的替代以及一个这样 的添加。 0019 对于所有胰岛素、 胰岛素类似物和胰岛素衍生物的含水制剂来说共同的是上述蛋 白质不是完全化学稳定的， 而是作为时间、 储存温度、 以及制剂经历的运动、 等等的函数， 存 在一系列可能出现的分子过程， 其影响所述胰岛素、 胰岛素类似物和胰岛素衍生物， 这对于

20、制剂的质量来说是有害的。损害胰岛素、 胰岛素类似物以及胰岛素衍生物的化学稳定性的 一种物质是氧， 由于氧存在与空气中， 其与所讨论的制剂的接触是不可避免的， 尤其是包装 中的制剂用于多次给药的情况下。假设氧的氧化能力等给化学稳定性带来损害。 0020 令人惊奇的是， 已经发现向胰岛素、 胰岛素类似物和胰岛素衍生物的制剂添加氨 基酸甲硫氨酸致使这些蛋白质的一部分的稳定性改善。 0021 据此， 本发明提供一种含水药物制剂， 其包含胰岛素、 胰岛素类似物或胰岛素衍生 物、 或其药理学可容忍盐， 以及甲硫氨酸。 0022 本发明还提供如上所述的药物制剂， 所述胰岛素选自含有人胰岛素、 猪胰岛素、 和

21、 牛胰岛素的组。 0023 本 发 明 还 提 供 如 上 所 述 的 药 物 制 剂， 所 述 胰 岛 素 类 似 物 选 自 含 有 Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32) 人胰岛素、 Lys(B3),Glu(B29) 人胰岛素、 Asp(B28) 人胰岛 素、 Lys(B28)Pro(B29) 人胰岛素、 Des(B30) 人胰岛素以及式 I 的胰岛素类似物的组， 0024 0025 其中， 0026 A0 是 Lys 或 Arg ； 0027 A5 是 Asp、 Gln 或 Glu ； 0028 A15 是 Asp、 Glu 或 Gln ； 0029 A18 是 Asp、

22、 Glu 或 Asn ； 0030 B-1 是 Asp、 Glu 或氨基 ； 0031 B0 是 Asp、 Glu 或化学键 ； 0032 B1 是 Asp、 Glu 或 Phe ； 说 明 书 CN 103690958 A 6 4/19 页 7 0033 B2 是 Asp、 Glu 或 Val ； 0034 B3 是 Asp、 Glu 或 Asn ； 0035 B4 是 Asp、 Glu 或 Gln ； 0036 B29 是 Lys 或化学键 ； 0037 B30 是 Thr 或化学键 ； 0038 B31 是 Arg、 Lys 或化学键 ； 0039 B32 是 Arg- 酰胺、 Lys-

23、 酰胺或氨基， 0040 其中， 含有 A5、 A15、 A18、 B-1、 B0、 B1、 B2、 B3 和 B4 的组中的两个氨基酸残基同时 且彼此分别为 Asp 或 Glu， 尤其是其中所述胰岛素类似物选自下组 ： 0041 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0042 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0043 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gl

24、y(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0044 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Asp(A18),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0045 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0046 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Glu(A15),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0047 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B

25、3),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0048 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0049 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0050 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0051 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Ar

26、g(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0052 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0053 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0054 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0055 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),

27、Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0056 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0057 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0058 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0059 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B

28、32)-NH2人胰岛素、 0060 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0061 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0062 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0063 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)-NH

29、2人胰岛素、 0064 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0065 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0066 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0067 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素

30、、 0068 Arg(A0),His(A8),Glu(A5),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0069 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0070 Arg(A0),His(A8),Glu(A15),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 说 明 书 CN 103690958 A 7 5/19 页 8 0071 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1

31、),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0072 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0073 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0074 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Asp(B1),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0075 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(

32、B30),Arg(B31)-NH2人胰岛素、 0076 Arg(A0),His(A8),Asp(A18),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30),Lys(B31)-NH2人胰岛素。 0077 本发明还提供如上所述的药物制剂， 所述胰岛素类似物选自含有式 II 的胰岛素 类似物的组， 0078 0079 其中， 0080 A-1 是 Lys、 Arg 或氨基 ； 0081 A0 是 Lys、 Arg 或化学键 ； 0082 A1 是 Arg 或 Gly ； 0083 A5 是 Asp、 Glu 或 Gln ； 0084 A15 是 Asp、 Glu 或 Gln ； 0085 A18

33、是 Asp、 Glu 或 Asn ； 0086 A21 是 Ala、 Ser、 Thr 或 Gly ； 0087 B-1 是 Asp、 Glu 或氨基 ； 0088 B0 是 Asp、 Glu 或化学键 ； 0089 B1 是 Asp、 Glu、 Phe 或化学键 ； 0090 B3 是 Asp、 Glu 或 Asn ； 0091 B4 是 Asp、 Glu 或 Gln ； 0092 B29 是 Arg、 Lys 或选自含有氨基酸 Phe、 Ala、 Thr、 Ser、 Val、 Leu、 Glu 或 Asp 的组 的氨基酸、 或化学键 ； 0093 B30 是 Thr 或化学键 ； 0094

34、 B31 是 Arg、 Lys 或化学键 ； 0095 B32 是 Arg- 酰胺或 Lys- 酰胺， 0096 其中， 选自含有 A5、 A15、 A18、 B-1、 B0、 B1、 B2、 B3 和 B4 的组的不多于一个氨基酸 残基同时且彼此分别为 Asp 或 Glu， 尤其是其中所述胰岛素类似物选自下组 ： 说 明 书 CN 103690958 A 8 6/19 页 9 0097 Arg(A-1),Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0098 Arg(A-1),Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A2

35、1),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0099 Arg(A-1),Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0100 Arg(A-1),Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0101 Arg(A-1),Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0102 Arg(A-1),Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0103 Arg(A-1),A

36、rg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0104 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0105 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0106 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0107 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B30)

37、-NH2人胰岛素、 0108 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0109 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0110 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0111 Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0112 Arg(A0),Glu(A5),His(A8),Gly(A21),Arg(B31)

38、,Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0113 Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0114 Arg(A0),Asp(A18),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0115 Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0116 Arg(A0),Glu(A15),His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0117 Arg(A0),His(

39、A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0118 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Asp(B3),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0119 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素、 0120 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B4),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0121 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Arg(B32)-N

40、H2人胰岛素、 0122 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Glu(B0),Arg(B31),Lys(B32)-NH2人胰岛素、 0123 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0124 Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0125 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0126 Arg(A-1),Arg(A0),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0127 Arg(A0),Arg(

41、A1),His(A8),Gly(A21),Arg(B30)-NH2人胰岛素、 0128 Arg(A0),Arg(A1),His(A8),Gly(A21),Lys(B30)-NH2人胰岛素、 0129 His(A8),Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-NH2人胰岛素。 0130 本发明还提供如上所述的药物制剂， 所述胰岛素衍生物选自下组 ： 0131 B29-N- 肉豆蔻酰基 -des(B30) 人胰岛素、 B29-N- 棕榈酰基 -des(B30) 人胰岛素、 B29-N-肉豆蔻酰基人胰岛素、 B29-N-棕榈酰基人胰岛素、 B28-N-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人

42、 胰岛素、 B28-N- 棕榈酰基 -LysB28ProB29人胰岛素、 B30-N- 肉豆蔻酰基 -ThrB29LysB30人胰岛 素、 B30-N-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素、 B29-N-(N-棕榈酰基-谷氨酰基)-des(B39) 人胰岛素、 B29-N-(N- 石胆酰基 - 谷氨酰基 )-des(B30) 人胰岛素、 B29-N-(- 羧基十七 说 明 书 CN 103690958 A 9 7/19 页 10 烷酰基 )-des(B30) 人胰岛素、 以及 B29-N-(- 羧基十七烷酰基 ) 人胰岛素。 0132 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含 ： 013

43、3 0.001 0.2mg/ml 的锌， 0134 0.1 5.0mg/ml 的防腐剂， 以及 0135 5.0 100mg/ml 的等渗剂， 以及 0136 具有 5 或更小的 pH。 0137 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含选自含有酚、 间甲酚、 氯甲酚、 苯甲醇 和对羟基苯甲酸酯类 (parabens) 的组的防腐剂。 0138 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含选自含有甘露醇、 山梨醇、 乳糖、 右旋 糖、 海藻糖、 氯化钠和甘油的组的等渗剂。 0139 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其具有的 pH 值在 pH2.5 4.5 的范围内， 优 选在 pH3.0 4.0

44、， 更优选为 pH3.75。 0140 本发明还提供如上所述的药物制剂， 所述胰岛素、 胰岛素类似物和 / 或胰岛素衍 生物以 240 3000nmol/ml 的浓度存在。 0141 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含浓度为 20 30mg/ml 的甘油。 0142 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含浓度为 25mg/ml 的甘油。 0143 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含浓度为 1 3mg/ml， 优选为 2mg/ml 的 间甲酚。 0144 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其包含浓度为 0.01 或 0.03 或 0.08mg/ml 的 锌。 0145 本发明还提供

45、如上所述的药物制剂， 其还包含胰高血糖素样肽 1(GLP1) 或其类似 物或衍生物、 或 Exendin-3 和 / 或 Exendin-4 或其类似物或衍生物， 优选 Exendin-4。 0146 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其中 Exendin-4 的类似物选自下组 ： 0147 H-desPro36-Exendin-4-Lys6-NH2、 0148 H-des(Pro36,37)-Exendin-4-Lys4-NH2、 以及 0149 H-des(Pro36,37)-Exendin-4-Lys5-NH2、 0150 或其药理学可容忍盐， 或其中 Exendin-4 的类似物选自下

46、组 ： 0151 desPro36Asp28Exendin-4(1-39)、 0152 desPro36IsoAsp28Exendin-4(1-39)、 0153 desPro36Met(O)14,Asp28Exendin-4(1-39)、 0154 desPro36Met(O)14,IsoAsp28Exendin-4(1-39)、 0155 desPro36Trp(O2)25,Asp28Exendin-2(1-39)、 0156 desPro36Trp(O2)25,IsoAsp28Exendin-2(1-39)、 0157 desPro36Met(O)14Trp(O2)25,Asp28Exe

47、ndin-4(1-39) 以及 0158 desPro36Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28Exendin-4(1-39)、 0159 或其药理学可容忍盐。 0160 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其中所述肽 Lys6-NH2附接于 Exendin-4 的类 似物的 C- 末端。 0161 本发明还提供如上所述的药物制剂， 其中 Exendin-4 的类似物选自下组 ： 说 明 书 CN 103690958 A 10 8/19 页 11 0162 H-(Lys)6-des Pro36Asp28Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、 0163 des Asp28

48、Pro36,Pro37,Pro38Exendin-4(1-39)-NH2、 0164 H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38Asp28Exendin-4(1-39)-NH2、 0165 H-Asn-(Glu)5des Pro36,Pro37,Pro38Asp28Exendin-4(1-39)-NH2、 0166 des Pro36,Pro37,Pro38Asp28Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、 0167 H-(Lys)6-des Pro36,Pro37,Pro38Asp28Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、 0168 H-Asn-(Glu)5-des Pro36,Pro37,Pro38Asp28Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2、 0169 H-(Lys)6-des Pro36Trp(O2)25,Asp28Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2、 0170 H-des Asp28Pro36,Pro37,Pro38Trp(O2)25Exendin-4(1-39)-NH2、 017