一种缓解疲劳的组合物及其制备方法和医药用途.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103550398 A (43)申请公布日 2014.02.05 CN 103550398 A (21)申请号 201310518303.8 (22)申请日 2013.10.28 A61K 36/815(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61P 39/00(2006.01) A23L 1/30(2006.01) (71)申请人 山西皇城相府药业有限公司 地址 048000 山西省晋城市经济技术开发区 (72)发明人 赵荷英 (74)专利代理机构 北京瑞恒信达知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11382 代理人 曹津燕 李琰 (54) 发明

2、名称 一种缓解疲劳的组合物及其制备方法和医药 用途 (57) 摘要 本发明提供一种组合物， 原料包括如下重 量份的药材 ： 马鹿茸 120 240 重量份， 淫羊藿 300 600 重量份， 龟板 400 800 重量份， 人参 120 240 重量份， 枸杞子 240 480 重量份， 覆 盆子 240 480 重量份。本发明还提供所述组合 物的制备方法及在制备缓解疲劳的药物、 保健食 品中的应用。 本发明所述组合物标本兼顾， 针对疲 劳、 亚健康的病因病机， 全面调理， 改善代谢环境， 纠正代谢紊乱， 综合调整人体的机能状态， 使于疲 劳状态的亚健康人群迅速改善身体不适症状。 (51)In

3、t.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 21 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书21页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103550398 A CN 103550398 A 1/1 页 2 1. 一种组合物， 原料包括如下重量份的药材 ： 马鹿茸 120 240 重量份， 淫羊藿 300 600 重量份， 龟板 400 800 重量份， 人参 120 240 重量份， 枸杞子 240 480 重量份， 覆盆子 240 480 重量份。 2. 根据权利要求 1 所述的组合物， 其特征在于， 所述原料包括如下重量份的药材 ： 马

4、鹿茸 150 210 重量份， 淫羊藿 375 525 重量份， 龟板 500 700 重量份， 人参 150 210 重量份， 枸杞子 300 420 重量份， 覆盆子 300 420 重量份。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的组合物， 其特征在于， 马鹿茸与人参的重量份相同。 4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物， 其特征在于， 枸杞子与覆盆子的重量份 相同。 5. 根据权利要求 1 或 2 所述的组合物， 其特征在于， 马鹿茸与人参的重量份相同， 枸杞 子与覆盆子的重量份相同， 且枸杞子的重量份是马鹿茸的两倍。 6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物， 其特征在于， 所述

5、原料包括如下重量份 的药材 ： 马鹿茸 180 重量份， 淫羊藿 450 重量份， 龟板 600 重量份， 人参 180 重量份， 枸杞子 360 重量份， 覆盆子 360 重量份。 7. 权利要求 1 至 6 中任一项所述的组合物的制备方法， 包括如下步骤 ： I. 所述重量份的人参和淫羊藿用乙醇溶液回流提取两次， 过滤， 合并滤液， 回收乙醇， 浓缩至 60 70测定相对密度 1.15 1.25 的清膏， 得到乙醇提取浓缩液 ； II. 步骤 I 得到的药渣与所述重量份的其它药材加水煎煮提取三次， 过滤， 合并滤液， 浓缩至 60 70测定相对密度 1.15 1.25 的清膏， 与步骤 I

6、 得到的乙醇提取浓缩液合 并， 减压干燥， 粉碎成细粉， 加入药学上可以接受的辅料， 制备成临床上可以接受的制剂， 即 得。 8. 根据权利要求 7 所述的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤 ： I. 所述重量份的人参和淫羊藿用乙醇体积百分浓度为 70% 的酒精溶液回流提取两次， 每次提取 1.5 小时， 每次所述酒精的体积为提取药材重量的 8 倍 ； 120 目筛网过滤， 合并滤 液， -0.07Mpa， 70减压回收乙醇至 60 70测定相对密度 1.18 1.22， 得到乙醇提取清 膏 ； II. 步骤 I 得到的药渣与所述重量份的其它药材加水煎煮提取三次， 每次 1.0 小时， 每

7、次水的体积为煎煮药材重量的 8 倍 ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， -0.07Mpa， 70浓缩至 60 70测定相对密度 1.18 1.22 的清膏， 与步骤 I 得到的乙醇提取清膏合并， 70， 压 力-0.08Mpa下， 减压干燥 ； 相对湿度57%的条件下， 干膏粉碎成细粉， 加入微晶纤维， 混合 均匀， 装胶囊， 即得 ； 其中， 干浸膏粉与微晶纤维的重量比为 98:2。 9. 权利要求 7 或 8 所述的制备方法制备得到的组合物。 10. 权利要求 1 至 6 所述的组合物， 和权利要求 9 所述的组合物在制备缓解疲劳的药 物、 保健食品中的应用。 权 利 要 求 书 CN

8、103550398 A 2 1/21 页 3 一种缓解疲劳的组合物及其制备方法和医药用途 技术领域 0001 本发明属于药学领域， 具体涉及一种缓解疲劳的组合物及其制备方法和医药用 途。 背景技术 0002 随着社会的发展、 竞争的日趋激烈以及生活节奏的加快， 人们所承受的工作、 生活 压力也越来越大， 由此而引发的一种 “亚健康状态”疲劳在人群中的发生率也呈现出 不断上升的趋势。据世界卫生组织调查， 全球约有 35% 以上的人处于疲劳状态， 中年男性人 群疲劳状态者更高达 60 75%。现代社会完全符合健康标准者约占人群总数的 15% 左右， 其他 85% 左右的人群属于亚健康人群。在我国大

9、规模的人口流行病学调查中， 发现超过一 半的人群报告有疲劳症状。此外， 我国的青少年群体也存在着疲劳表现。一项对北京某中 学毕业班学生的调查结果表明 96.59% 的人有下午打瞌睡的现象， 81.23% 的人有头昏脑胀、 记忆力下降等现象。 疲劳虽然不像癌症、 心脏病那样直接而迅速地造成死亡， 但长期的机体 疲劳和精神疲劳会引发神经系统、 消化系统及循环系统的功能紊乱， 从而引起失眠、 心律不 齐、 消化不良、 内分泌失调， 性能力下降， 甚至引发心脑血管疾病。 它作为一种危害现代人健 康的隐形杀手， 已严重影响了人们的工作和生活， 成为困扰很多人的健康问题。因此， 探索 疲劳干预的有效方法和

10、途径就具有深远的意义。 0003 据中国保健协会市场工作委员会数据， 截止到 2005 底， 我国共批准 “抗疲劳” ，“缓 解体力疲劳” 保健食品 1260 种， 其中国产保健食品 1214 种， 进口保健食品 46 种。很多产品 同时申报了两种以上的保健功能， 多集中在提高免疫力、 耐缺氧上。 上述 “抗疲劳” ，“缓解体 力疲劳” 保健食品大致分为以下几类 ： 0004 第一是补充能量。通过补充运动中所消耗的营养素来达到维持机体正常生理功 能， 解除疲劳的目的。适应人群较局限。 0005 第二是补充人体必需的维生素和微量元素。服用过量， 会引起维生素中毒。 0006 第三是通过提高机体器

11、官的功能， 特别是循环系统的功能， 加速体内代谢物质的 清除、 排出， 来达到抗疲劳目的。 市场上有代表性的， 如张大宁牌茸参健酒， 具有温肾助阳之 功， 可改善肾脏功能， 促进性腺分泌， 提高性机能， 但妇女、 阴虚火旺者、 酒精过敏者， 心脑血 管患者、 肝肾功能不全者不适宜使用。 另外， 五洲牌洋参含片， 原料为单一西洋参， 功效成份 人参皂苷 ； 还有多种纯天然植物组成的产品， 御和坊牌海狗丸， 其功效成份为海狗、 枸杞子、 益智、 山药、 蚕蛹、 肉桂 ； 多宝牌强力胶囊， 主要原料 ： 黄芪、 山药、 党参、 杜仲。 0007 但是， 疲劳发生往往是综合因素导致的， 各个环节也紧密

12、相连， 仅仅是针对其中某 一个环节来抗疲劳是不全面的。 发明内容 0008 针对现有技术的不足， 本发明的目的在于提供一种新的用于缓解疲劳的组合物。 该组合物具有补肾壮阳， 填精补髓之功， 能够改善代谢环境， 纠正代谢紊乱， 综合调整人体 说 明 书 CN 103550398 A 3 2/21 页 4 的机能状态， 从而达到恢复健康体质的目的， 使处于疲劳状态的亚健康人群改善身体不适 症状。 0009 为了实现上述发明目的， 本发明采用如下的技术方案 ： 0010 一种组合物， 原料包括如下重量份的药材 ： 0011 马鹿茸 120 240 重量份， 淫羊藿 300 600 重量份， 龟板 4

13、00 800 重量份， 人 参 120 240 重量份， 枸杞子 240 480 重量份， 覆盆子 240 480 重量份。 0012 优选的， 所述原料包括如下重量份的药材 ： 0013 马鹿茸 150 210 重量份， 淫羊藿 375 525 重量份， 龟板 500 700 重量份， 人 参 150 210 重量份， 枸杞子 300 420 重量份， 覆盆子 300 420 重量份。 0014 优选的， 马鹿茸与人参的重量份相同。 0015 优选的， 枸杞子与覆盆子的重量份相同。 0016 更优选的， 马鹿茸与人参的重量份相同， 枸杞子与覆盆子的重量份相同， 且枸杞子 的重量份是马鹿茸的两

14、倍。 0017 作为本发明的一个优选实施方案， 所述原料包括如下重量份的药材 ： 0018 马鹿茸 180 重量份， 淫羊藿 450 重量份， 龟板 600 重量份， 人参 180 重量份， 枸杞子 360 重量份， 覆盆子 360 重量份。 0019 本发明的另一个目的在于提供所述的组合物的制备方法， 包括如下步骤 ： 0020 I. 所述重量份的人参和淫羊藿用乙醇溶液回流提取两次， 过滤， 合并滤液， 回收乙 醇， 浓缩至 60 70测定相对密度 1.15 1.25 的清膏， 得到乙醇提取浓缩液 ； 0021 II. 步骤 I 得到的药渣与所述重量份的其它药材加水煎煮提取三次， 过滤， 合

15、并滤 液， 浓缩至 60 70测定相对密度 1.15 1.25 的清膏， 与步骤 I 得到的乙醇提取浓缩液 合并， 减压干燥， 干膏粉碎成细粉， 加入药学上可以接受的辅料， 制备成临床上可以接受的 制剂， 即得。 0022 优选的， 所述的制备方法， 包括如下步骤 ： 0023 I. 所述重量份的人参和淫羊藿用乙醇体积百分浓度为 70% 的酒精溶液回流提取 两次， 每次提取 1.5 小时， 每次所述酒精的体积为提取药材重量的 8 倍 ； 120 目筛网过滤， 合 并滤液， -0.07Mpa， 70减压回收乙醇至 60 70测定相对密度 1.18 1.22， 得到乙醇提 取清膏 ； 0024 I

16、I. 步骤 I 得到的药渣与所述重量份的其它药材加水煎煮提取三次， 每次 1.0 小 时， 每次水的体积为煎煮药材重量的 8 倍 ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， -0.07Mpa， 70浓缩 至6070测定相对密度1.181.22的清膏， 与步骤I得到的乙醇提取清膏合并， 70， 压力 -0.08Mpa 下减压干燥 ； 相对湿度 57% 的条件下， 干膏粉碎成细粉， 加入微晶纤维， 混 合均匀， 装胶囊， 即得 ； 其中， 干浸膏粉与微晶纤维的重量比为 98:2。 0025 本发明还提供上述的制备方法制备得到的组合物。 0026 此外， 本发明还有一个目的在于提供上述的组合物， 和通过所

17、述制备方法制备得 到的组合物在制备缓解疲劳的药物、 保健食品中的应用。 0027 本发明所述重量份， 根据实际生产制备的规模不同， 可以是克、 公斤等。 0028 本发明所述药学上可以接受的辅料， 包括 （1） 稀释剂， 例如淀粉、 糖粉、 糊精、 乳糖、 预胶化淀粉、 微晶纤维、 无机钙盐 （如硫酸钙、 磷酸氢钙、 药用碳酸钙等） 、 甘露醇等、 植物油、 说 明 书 CN 103550398 A 4 3/21 页 5 聚乙二醇等 ；（2） 粘合剂， 例如蒸馏水、 乙醇、 淀粉浆、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基纤维素、 甲基 纤维素和乙基纤维素、 羟丙甲纤维素等 ；（3） 崩解剂， 例如干淀粉、

18、 羧甲基淀粉钠、 低取代羟 丙基纤维素、 交联聚乙烯吡咯烷酮、 交联羧甲基纤维素钠等 ；（4） 润滑剂， 例如硬脂酸镁、 微 粉硅胶、 滑石粉、 氢化植物油、 聚乙二醇类、 月桂醇硫酸镁等。 0029 本发明所述临床上可以接受的制剂， 主要是口服制剂， 包括胶囊剂、 片剂、 颗粒剂、 口服液等。 0030 本发明人参和淫羊藿的提取溶剂， 为安全考虑， 优选使用食用酒精。 0031 本发明所述组合物遵循传统中医药理论 “审证求因” 、“随证立法” 的原则， 采用君、 臣、 佐、 使药味配伍。方中马鹿茸， 甘、 咸， 温， 归肾、 肝经， 具有壮肾阳， 益精血， 强筋骨的功 能， 淫羊藿， 味辛、

19、 甘， 性温， 入肝、 肾经， 可补肾助阳。二者合用以补肾阳、 益阴精。龟板， 咸、 甘， 凉。归肝、 肾、 心经， 具有滋阴养血的功能， 枸杞子味甘、 性平， 入肝肾经， 具有滋补肝肾、 明目、 益面色、 长肌肉、 坚筋骨的功能 ； 二者合用以通任脉而养阴， 补阴血。 人参， 甘、 微苦， 微 温， 归脾、 肺、 心、 肾经， 大补元气， 生津养血， 气足则精固。覆盆子甘、 酸， 性平， 益肾固精， 综 观全方， 药味配伍精当， 共奏补肾壮阳， 填精补髓之作用。 0032 药理学和临床研究结果显示， 本发明所述组合物标本兼顾， 不是单方面抗疲劳， 而 是针对其病因病机， 全面调理， 改善代谢

20、环境， 纠正代谢紊乱， 综合调整人体的机能状态， 使 于疲劳状态的亚健康人群迅速改善身体不适症状。 0033 本发明通过下述研究， 对所述制备方法进行了优化研究。 0034 （一） 人参、 淫羊藿等二味醇提取条件的优选 ： 0035 正交试验法对醇提取工艺的技术条件进行优选确定。 通过预实验表明， 乙醇浓度、 加醇量、 回流时间和提取次数这四个因素对该人参、 淫羊藿主要成分的提取效果有影响， 在 此基础上， 采用正交实验法， 以乙醇浓度、 加醇量、 回流时间和提取次数作为考察醇提取效 果的主要因素， 采用 L9（34） 正交表进行试验， 每个因素各取三个水平， 以总皂苷的含量为考 察指标。其因

21、素水平表见表 1， 正交试验安排及结果见表 2。 0036 含量测定方法 ： 采用紫外可见分光光度法测定样品中总皂苷含量， 具体方法参 照 保健食品检验与评价技术规范 中总皂苷测定法。 0037 试样处理 ： 称取下表正交试验排表各试验号的浸膏粉约 1.0g， 精密称定， 置于 100mL 容量瓶中， 加少量水， 超声 3min， 再用水定容至 100mL， 摇匀， 放置， 吸取上清夜 1.0mL 进行柱层析。 0038 柱层析 ： 用 10mL 注射器作层析管， 内装 3cm 大孔吸附树脂， 上加 1cm 中性氧化铝。 先用 25mL70% 乙醇洗柱， 弃去洗脱液， 再用 25mL 水洗柱，

22、 弃去洗脱液， 精密加入 1.0mL 已处 理好的试样溶液， 用 25mL 水洗柱， 弃去洗脱液， 用 25mL70% 乙醇洗脱人参皂苷， 收集洗脱液 于蒸发皿中， 置于 60水浴挥干， 以此作显色用。 0039 显色 ： 在上述已挥干的蒸发皿中准确加入 0.2mL5% 香草醛冰醋酸溶液， 转到蒸 发皿， 使残渣都溶解， 再加0.8mL高氯酸， 混匀后移入5mL带塞刻度离心管中， 60水浴上加 热 10min， 取出， 冰浴冷却后， 准确加入冰醋酸溶液 5mL， 摇匀后， 以 1cm 比色池于 560nm 波长 处与标准管一起进行比色测定。 0040 标准管 ： 吸取人参皂苷Re标准溶液 （2

23、.0mg/mL） 100L于蒸发皿中， 放在水浴挥干 （低于 60） ， 以下操作从 “层析柱” 起， 与试样相同， 测定吸光度， 计算， 即得。 说 明 书 CN 103550398 A 5 4/21 页 6 0041 表 1 因素水平表 0042 0043 表 2 正交试验排表及结果 0044 0045 上述数据进行方差分析， 结果见表 3。 0046 表 3 总皂苷方差分析表 0047 0048 F（2,2） =19 0049 结果分析 ： 总皂苷含量的方差分析结果表明 ： 因素 A 和 C 对总皂苷含量有显著性 影响， 其它因素则影响不显著， 影响大小依次为 C A B D。根据极差分

24、析结果， 其优选 工艺为 A3B2C2D3， 即 8 倍量的 70% 的乙醇， 提取 2 次， 每次 2 小时。由表 2 极差结果表明， 因 素 D（提取时间） 为 1.5h 和 2h 时， 总皂苷含量差别较小， 由表 3 方差分析结果表明， D 因素 在四个因素当中影响最小， 且无显著性， 故结合大生产的效率与成本， 最终将最优提取条件 说 明 书 CN 103550398 A 6 5/21 页 7 确定为 ： 8 倍量的 70% 的乙醇， 提取 2 次， 每次 1.5 小时， 经验证实试验表明， 确定的工艺参 数合理可行。 0050 （二） 醇提后料渣与其余马鹿茸等四味原料水提实验研究 ：

25、 0051 为了使提取工艺更趋合理， 采用正交试验法对人参、 淫羊藿经醇提后的料渣与其 余四味加水煎煮提取工艺的技术条件进行优选， 方法与结果如下 ： 0052 影响水提取工艺的主要因素有浸泡时间、 加水量、 煎煮时间和提取次数等四个因 素， 在预试验的基础上， 采用 L9（34） 正交表进行试验， 每个因素各取三个水平进行实验。其 因素水平表见表 4， 正交试验安排及结果见表 6。 0053 表 4 因素水平表 0054 0055 考察指标的确定 ： 枸杞子、 覆盆子等所含化学成分中主要为多糖类物质， 而多糖类 物质大都易溶于水。故以总多糖的含量为主要考察指标来确定水提取最优工艺条件。 00

26、56 总多糖含量的测定 ： 0057 标准曲线的制备 ： 精密称取 105下干燥至恒重的葡萄糖标准品约 25mg， 加蒸馏 水溶解并定容至 250mL， 即得 10g/mg 的葡糖糖标准溶液。 0058 标准曲线 ： 精密吸取标准液 0.2、 0.4、 0.6、 0.8、 1.0mL 于试管中， 分别加蒸馏水至 2.0mL， 精密加入 5% 苯酚溶液 1.0mL， 摇匀， 迅速精密加入硫酸 5.0mL， 摇匀， 放置 10min， 置 40水浴中保温 15min， 取出后迅速冷却至室温， 于波长 490nm 测定吸收值， 求回归方程， 绘 制标准曲线， 数据见表 5。 0059 回归方程 ：

27、A=0.0609C+0.0302， 回归系数 r=0.9962。 0060 表 5 标准曲线测定值 0061 0062 供试品溶液的制备 ： 精密称取各试验号的浸膏粉约 3 3.5g， 置于烧杯中， 加入约 30mL 蒸馏水， 摇匀后， 超声提取 20min， 放置， 冷却， 定容至 50mL。过滤， 精密量取滤液 5mL， 加入 95% 乙醇 27mL （含醇量 80%） ， 放置 15min， 析出沉淀。过滤， 沉淀用 80% 乙醇洗涤两次， 每次10mL。 过滤， 滤液及洗液弃去， 滤渣及滤纸用适量蒸馏水溶解 （可适当加热） ， 趁热过滤， 用蒸馏水洗涤滤器合并滤液及洗液， 定容至 25

28、0mL， 即得样品溶液。 0063 供试品溶液的测定 ： 精密吸取 1.0mL 样品溶液置于试管中， 精密加入蒸馏水 1.0mL、 5%苯酚溶液1.0mL， 摇匀， 迅速精密加入硫酸5.0mL， 摇匀， 放置10min， 置40水浴中 保温 15min， 取出后迅速冷却至室温， 于波长 480nm 测定吸收值， 计算总多糖含量。 说 明 书 CN 103550398 A 7 6/21 页 8 0064 表 6 正交试验排表及结果 0065 0066 以上数据进行方差分析， 结果见表 7。 0067 结果分析 0068 总多糖含量的方差分析结果表明 ： 因素 C 对总多糖含量有显著性影响， 其它

29、因素 则影响不显著， 影响大小依次为 C B D A。根据极差分析结果， 优选的最佳工艺为 A2B2C3D1， 其中 A 因素在四因素中影响最小， 且无显著性， 故可不考虑浸泡， 调整后的最优水 提取工艺参数为 ： 醇提后药渣与其余马鹿茸等四味药加 8 倍量水， 提取 3 次， 每次 1 小时。 经验证试验表明所确定的工艺参数合理可行。 0069 表 7 总多糖方差分析结果 0070 0071 F（2,2） =19 0072 （三） 精制、 浓缩与干燥工艺的优选 0073 精制工艺研究 ： 上述醇提取液和水煎液内含成分大多为小分子物质， 中试研究其 提取部分出膏率平均约为 20.8%， 故为了

30、尽可能保存功效成分， 同时结合大生产实际， 我们 选择了直接过滤的方法进行精制。在生产中其提取液经 120 目筛网滤过， 即可。 0074 浓缩 ： 浓缩常用方法有常压蒸发、 减压蒸发、 薄膜蒸发等， 但若采用常压蒸发不仅 费时， 而且有可能对方中某些热不稳定的成分有破坏作用， 故在工业化生产中， 宜采用省 时、 省电， 且不易引起有效成分破坏的浓缩方法， 这样减压浓缩、 薄膜浓缩以及多效蒸发为 说 明 书 CN 103550398 A 8 7/21 页 9 首选方法， 在实际中试生产中， 我们采用了减压浓缩法， 浓缩条件为 ： -0.07Mpa， 70。 0075 干燥 ： 本品提取物中含有

31、皂苷， 黄酮， 多糖等成分， 这些成分大多比较稳定， 故为了 便于操作， 本产品采用了真空减压干燥法。 并对干燥时物料的相对密度进行了考察， 通过实 验室小试及中试验证表明进入干燥工序时浓缩液的相对密度控制在约 1.20 （65） ， 此时干 燥所需时间较短， 而且干燥物膨松易粉碎。其干燥条件为 ： -0.08Mpa， 温度 70。 0076 （四） 胶囊剂成型性研究 ： 通过上述提取工艺得到物品的干浸提物， 其出膏率平均 约为 20.8%。 0077 剂型的优选过程及依据 ： 本发明所述组合物的提取物味苦、 酸涩， 为了使成品的功 效稳定， 又便于适宜人群服用、 携带及贮存， 优选胶囊剂这一

32、剂型。胶囊剂具有一定的密闭 性， 又可避光， 通过质量检测及稳定性考察， 囊材并不影响内容物的功效发挥， 而且成品的 稳定性良好。 0078 制剂配方设计及成型工艺研究 ： 胶囊剂原料为全物品的干浸提物， 有醇提物又有 水提物， 减压干燥后， 其物料较易吸潮， 故为了便于分装， 保证胶囊装量， 防止吸潮结块影响 功能， 需添加适量辅料以改善料粉的流动性及吸湿性。分别选取淀粉、 糊精、 微晶纤维素与 原粉进行不同比例的配比， 以各配方的吸湿百分率和流动性为指标， 确定辅料品种及用量。 0079 拟设计如下四个配方进行试验 ： 0080 配方 1 ： 浸膏粉 98g， 可溶性淀粉 2g。 0081

33、 配方 2 ： 浸膏粉 98g， 糊精 2g。 0082 配方 3 ： 浸膏粉 98g， 微晶纤维素 2g。 0083 配方 4 ： 浸膏粉 96g， 微晶纤维素 4g。 0084 将上述配方分别混合均匀后， 作为内容物， 进行吸湿性及流动性考察， 并与原浸膏 粉进行比较， 结果如下 ： 0085 吸湿百分率的测定 ： 将底部盛有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入于 25恒 温培养箱内恒温 24h， 此时干燥器内的相对湿度为 75%。在已恒重的称量瓶底部放入厚约 2mm的料粉， 准确称量后置于氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内 （称量瓶盖打开） ， 于25恒 温培养箱中保存， 定时称量， 按下式计算

34、吸湿百分率。结果见表 8。 0086 0087 表 8 不同配方料粉的吸湿百分率 0088 0089 上述表 8 显示， 以吸湿率为指标， 以配方 3 和 4 为佳。根据配方 3 在不同时间的吸 说 明 书 CN 103550398 A 9 8/21 页 10 湿率绘制吸湿曲线， 见图 1。图 1 显示， 配方 3 能在 48 小时内保持较低的吸湿率。 0090 下面就配方 3、 4 和浸膏粉在粉末流动性方面以休止角为指标进行比较。 0091 休止角测定 ： 测定休止角的方法有多种， 本实验采用固定漏斗法， 将 3 只漏斗上下 串联并固定于水平放置的坐标纸上 1cm 的高度处， 小心将不同配方

35、的料粉沿漏斗壁倒入最 上的漏斗中直到最下面漏斗形成的料粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止， 由坐标纸测出圆锥 底部的直径 （反复 3 次） ， 计算休止角 ： tg=H/R， 结果见表 9。 0092 表 9 不同处方药粉的休止角 （n=3） 0093 0094 由表 9 可知， 通过对不同配方料粉的休止角测定， 结果表明配方 3 和 4 的搅动性均 优于原粉， 而二者无明显差异， 结合吸湿率的测定结果， 优选胶囊剂配方组成为 ： 0095 浸膏粉 98g， 微晶纤维素 2g。 0096 该配方在用辅料量较少的情况下， 即可起到助流及防吸潮的作用。 0097 成型工艺 ： 取浸膏粉 441g， 加入

36、 9g 微晶纤维素， 混匀， 装 0 号胶囊 1000 粒， 即得。 0098 胶囊型号的选择 ： 本品有效剂量为成人每日服用 2.7g， 若按 0.45g 装， 可装 6 粒。 取 0 号及 1 号胶囊进行手工装胶囊试验， 结果见表 10。 0099 表 10 不同型号囊壳的装量试验 0100 0101 由此， 为了保证有效剂量， 同时服用胶囊粒数又不至于太多， 本品宜选择 0 号胶 囊。 0102 为了进一步优化制剂生产条件， 保证成品质量， 测定了胶囊剂内容物的临界相对 湿度 （CRH） 0103 CRH 测定方法 ： 将按重量比为 98:2 的干浸膏粉与微晶纤维混合均匀， 干燥至恒重

37、后， 在已恒重的称量瓶底部放入厚约2mm的料粉， 准确称量后置于分别盛有7种不同浓度硫 酸或不同盐的过饱和溶液的干燥器内 （称量瓶盖打开） ， 于 25恒温培养箱中保持 84 小时 后称量， 计算吸湿百分率。结果见表 11。以相对湿度数据为横坐标， 粉末吸湿率为纵坐标， 相对湿度 - 吸湿率关系曲线， 见图 2。 0104 表 11 临界相对湿度 （CRH） 测定结果 （n=3） 说 明 书 CN 103550398 A 10 9/21 页 11 0105 0106 作相对湿度 - 吸湿率关系曲线前段与后段的切线， 两直线的交点所对应的相对湿 度即为该料粉的临界相对湿度。按照上述方法， 得到本

38、发明所述胶囊剂内容物的临界相对 湿度约为 57%。在生产本制剂时， 尤其在后续干燥粉碎及成型过程中， 车间环境的相对湿度 应控制在 57% 以下， 可采用除湿机来除去空气中所含水分， 降低空气湿度。 0107 中试生产研究 ： 中试研究是对实验室工艺合理性研究的验证与完善， 是保证制剂 （制法） 达到生产可操作性的必经环节。所以进行了如下三批样品的中试研究， 结果表明本 发明所述胶囊剂的制备方法适合工业化生产， 可操作性强， 所得产品按胶囊制剂通则项下 检查， 结果符合要求。三批中试生产验证数据见表 12。 0108 表 12 三批中试生产验证数据 0109 说 明 书 CN 10355039

39、8 A 11 10/21 页 12 附图说明 0110 以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中 ： 0111 图 1 显示了 3 号配方的时间 - 吸湿率曲线。 0112 图 2 显示了胶囊剂内容物的相对湿度 - 吸湿率关系曲线。 具体实施方式 0113 以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解， 这些实施例仅 用于说明本发明， 其不以任何方式限制本发明的范围。 0114 下述实施例中的实验方法， 如无特殊说明， 均为常规方法。 下述实施例中所用的药 材原料、 试剂材料等， 如无特殊说明， 均为市售购买产品。 0115 实施例 1 一种缓解疲劳的组合物 0116 原

40、料组成 （单位 ： 克） ： 0117 马鹿茸 180， 淫羊藿 450， 龟板 600， 人参 180， 枸杞子 360， 覆盆子 360。 0118 通过如下方法制备 ： 0119 I.人参180g和淫羊藿450g用乙醇体积百分浓度为70%的食用酒精溶液回流提取 两次， 每次提取 1.5 小时， 每次用 5.04L 所述食用酒精 ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， 70， 压 力 -0.07Mpa 下， 减压回收乙醇至 65时测定相对密度约 1.20， 得到乙醇提取清膏 ； 0120 II. 步骤 I 得到的药渣与马鹿茸 180g， 龟板 600g， 枸杞子 360g， 覆盆子 360g

41、 加 水煎煮提取三次， 每次 1.0 小时， 每次用 17.04L 水 ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， 70， 压 力-0.07Mpa下， 减压浓缩至65相对密度约1.20的清膏， 与步骤I得到的乙醇提取清膏合 并， 70， 压力 -0.08Mpa 下， 减压干燥， 得到干膏 442g， 粉碎成细粉， 过 100 目筛， 加入过 100 目筛的微晶纤维 9g， 混合均匀， 装胶囊， 0.45g/ 粒， 共制得 1000 粒。 0121 推荐用量 ： 2 粒 / 次， 3 次 / 日。 0122 实施例 2 一种缓解疲劳的组合物 0123 原料组成 （单位 ： 克） ： 0124 马鹿茸

42、150， 淫羊藿 375， 龟板 500， 人参 150， 枸杞子 300， 覆盆子 300。 0125 通过如下方法制备 ： 0126 I.人参150g和淫羊藿375g用乙醇体积百分浓度为70%的食用酒精溶液回流提取 两次， 每次提取 1.5 小时， 每次用 4.20L 所述食用酒精 ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， 70， 压 力 -0.07Mpa 下， 减压回收乙醇至 65时测定相对密度约 1.15， 得到乙醇提取清膏 ； 0127 II. 步骤 I 得到的药渣与马鹿茸 150g， 龟板 500g， 枸杞子 300g， 覆盆子 300g 加水 煎煮提取三次， 每次 1.0 小时， 每

43、次用水 14.20L ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， 浓缩至 65时 测定相对密度约 1.25 的清膏， 与步骤 I 得到的乙醇提取清膏合并， 70， 压力 -0.08Mpa 下， 减压干燥， 得到干膏 424g， 粉碎成细粉， 过 100 目筛， 加入过 100 目筛的微晶纤维 8g， 制粒， 压片， 0.3g/ 片， 共制得 1430 片。 0128 推荐用量 ： 3 片 / 次， 3 次 / 日。 0129 实施例 3 一种缓解疲劳的组合物 0130 原料组成 （单位 ： 克） ： 说 明 书 CN 103550398 A 12 11/21 页 13 0131 马鹿茸 210， 淫

44、羊藿 525， 龟板 700， 人参 210， 枸杞子 420， 覆盆子 420。 0132 通过如下方法制备 ： 0133 I.人参210g和淫羊藿525g用乙醇体积百分浓度为70%的食用酒精溶液回流提取 两次， 每次提取 1.5 小时， 每次用 5.88L 所述食用酒精 ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， 70， 压 力 -0.07Mpa 下， 减压回收乙醇至 65相对密度约 1.22， 得到乙醇提取清膏 ； 0134 II. 步骤 I 得到的药渣与马鹿茸 210g， 龟板 700g， 枸杞子 420g， 覆盆子 420g 加 水煎煮提取三次， 每次 1.0 小时， 每次用水 19.88

45、L ； 120 目筛网过滤， 合并滤液， 70， 压 力 -0.07Mpa 下浓缩至 65相对密度约 1.19 的清膏， 与步骤 I 得到的乙醇提取清膏合并， 70， 压力 -0.08Mpa 下， 减压干燥， 得到干膏 446g， 粉碎成细粉， 过 100 目筛， 加入过 100 目 筛的微晶纤维 10g， 制粒， 分装， 每袋 0.9g， 共制得 505 袋。 0135 推荐用量 ： 1 袋 / 次， 3 次 / 日。 0136 试验例 1 小鼠负重游泳试验 0137 1. 试验依据 ： 卫生部 保健食品检验与评价技术规范 2003 年版。 0138 2. 试验用药物 0139 1） 受试药

46、物 ： 按照实施例 1 所述方法制备得到的包括辅料的组合物 0140 2） 对照药 ： 蒸馏水 0141 3. 试验动物 ： 18-22g 雄性昆明种小鼠 0142 4. 试验方法 ： 0143 剂量分组 ： 每个实验， 按推荐日摄入量的30倍、 20倍、 10倍设计， 分为三个实验组 ： 1.35g/kgBW、 0.90g/kgBW、 0.45g/kgBW， 另设对照组给予对照药。分别取受试药物 6.75g、 4.50g、 2.25g， 加蒸馏水至 100mL， 样品配制浓度分别为 0.068g/mL、 0.045g/mL、 0.022g/mL。 灌胃方式给药， 按体重调整样品灌胃容量 （灌

47、胃容量按 20mL/kgBW 计算） ， 每天灌胃 1 次， 连 续 30 天。末次给予样品后分别测定各项缓解体力疲劳功能指标。 0144 实验内容 ： 0145 1） 负重游泳时间测定 ： 末次给予样品30min后， 称体重， 每只鼠尾根部负荷5%体重 铅皮， 置于水深 301cm、 水温 251游泳箱中游泳， 不时搅动水， 使小鼠四肢保持运动。 记录自游泳开始至死亡时间 （min） 。 0146 2） 肝糖原测定 ： 末次给予样品30min后处死， 取肝脏， 清洗吸干， 准确称取75mg。 加 入碱液 225L， 沸水浴煮 20min， 流水冷却。加蒸馏水 7.2mL， 制备成 1% 肝糖

48、原检验液。空 白管加蒸馏水 1.0mL， 测定管加蒸馏水 0.9mL 及 1% 肝糖原检测液 0.1mL， 标准管加 0.01mg/ mL标准液1.0mL， 各管分别加显色液2.0mL， 混匀后置沸水浴中煮5min， 冷却后于波长620nm 处比色， 1cm 光径， 用空白管调零， 测定各管 OD 值， 计算肝糖原含量， 其中标准管含量为 0.01mg ； 稀释倍数为 10 ； 测得的葡萄糖含量换算成糖原含量的系数为 1.11。 0147 3） 血乳酸测定 ： 末次给予样品30min后， 置于水深301cm、 水温301游泳箱中 游泳， 不时搅动水， 使小鼠四肢保持运动。第 10min 取出。分别于游泳前、 游泳后休息 20min 从眼内眦准确采血 20L， 加入 40L 破膜液中， 立即充分振荡破碎细胞， 用乳酸仪测定血 乳酸含量， 计算血乳酸曲线下面积。 0148 4） 血清尿素测定 ; 末次给予样品 30min 后， 置于水深 301cm、 水温 30