一种复方磺胺可溶性粉及其制备方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610326887.2 (22)申请日 2016.05.17 (71)申请人 湖南泰谷生物兽药有限公司 地址 410329 湖南省长沙市浏阳生物医药 园 (72)发明人 谭武贵 李健林 谭石勇 吕华林 (74)专利代理机构 北京路浩知识产权代理有限 公司 11002 代理人 王文君 (51)Int.Cl. A61K 45/06(2006.01) A61K 31/635(2006.01) A61K 9/14(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K

2、47/34(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61K 31/505(2006.01) (54)发明名称 一种复方磺胺可溶性粉及其制备方法 (57)摘要 本发明涉及兽药制剂领域， 具体提供了一种 复方磺胺可溶性粉及其制备方法。 所述复方磺胺 可溶性粉， 含有以下重量份的组分： 磺胺盐2.5 65.0份， 抗菌增效剂0.62516.250份， 稳定剂0 50份。 本发明解决了磺胺类盐与增效剂在水中 易析出沉淀或溶解不完全的问题。 试验结果表 明， 本发明提供的复方磺胺可溶性粉在饮用水中 溶解后活性成分稳定性良好。 因此， 本发明既提 高了该制剂在水中的溶解度和稳定性， 也

3、方便了 临床应用， 可适用于规模化的生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105903019 A 2016.08.31 CN 105903019 A 1.一种复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 含有以下重量份的组分： 磺胺盐2.565.0份， 抗菌增效剂0.62516.250份， 稳定剂050份。 2.根据权利要求1所述的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 含有以下重量份的组分： 磺 胺盐5.062.5份， 抗菌增效剂112.50份， 稳定剂0.241份； 优选地， 含有以下重量份的组分： 磺胺盐10-30份， 抗菌增效剂2.5-6份， 稳定剂0.5- 30.5份。 3.根据权利要求1或2所述

4、的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 所述磺胺盐为磺胺二甲 嘧啶钠、 磺胺甲噁唑钠、 磺胺对甲氧嘧啶钠、 磺胺间甲氧嘧啶钠、 磺胺氯达嗪钠、 磺胺氯吡嗪 钠、 磺胺喹噁啉钠、 磺胺嘧啶钠中的一种或几种的混合物； 优选地， 所述磺胺盐为磺胺间甲 氧嘧啶钠。 4.根据权利要求1或2所述的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 所述抗菌增效剂为乳酸 DVD、 乳酸TMP、 乳酸OMP、 乳酸ADP、 乳酸BQP、 TMP钠中的一种或几种的混合物； 优选所述抗菌 增效剂为乳酸TMP和/或TMP钠。 5.根据权利要求1或2所述的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 所述稳定剂为碳酸钠、 碳 酸氢钠、 磷酸二氢钠、

5、磷酸氢二钠、 柠檬酸、 柠檬酸钠、 苹果酸、 苹果酸钠、 酒石酸、 酒石酸钠、 琥珀酸、 琥珀酸钠、 甘氨酸、 依地酸、 依地酸二钠中的一种或几种的混合物； 优选地， 所述稳 定剂为碳酸钠、 碳酸氢钠、 依地酸二钠中的一种或几种的混合物。 6.根据权利要求1-5任一项所述的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 还含有药学上可用 的载体。 7.根据权利要求6所述的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 所述载体为蔗糖、 口服葡萄 糖、 无水葡萄糖、 果糖、 乳糖、 聚乙二醇6000、 麦芽糊精中的一种或几种的混合物。 8.根据权利要求6或7所述的复方磺胺可溶性粉， 其特征在于， 所述复方磺胺可溶性粉 中所

6、述载体加至100份。 9.权利要求1-8任一项所述复方磺胺可溶性粉的制备方法， 其特征在于， 包括如下步 聚： 将各组分分别过筛； 按等量递增法将各组分混合均匀。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105903019 A 2 一种复方磺胺可溶性粉及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及兽药制剂领域， 具体地说， 涉及一种复方磺胺可溶性粉及其制备方法。 背景技术 0002 自从1935年格哈德多马克发现了第一个磺胺类药物百浪多息(Prontosil)以 来， 已有70多年的历史， 截止至2005年， 先后合成的这类药物约有8500种， 而临床上常用的 不过20多种。 虽然20世纪40

7、年代以后， 各类抗生素不断涌现和发展， 在临床上逐渐取代了磺 胺类药物的地位， 但其仍具有独特的优点： 抗菌谱广， 性质稳定， 使用方便， 价格低廉， 不消 耗粮食， 国内能大量生产等。 同时也有抗菌活性较弱， 不良反应较多， 细菌易产生抗药性， 剂 量较大， 疗程偏长等缺点。 随着甲氧苄啶、 二甲氧苄啶、 奥美普林、 阿地普林及巴喹普林等抗 菌增效剂的发现， 使磺胺药与抗菌增效剂联合使用后， 抗菌谱扩大、 抗菌活性大大增强， 可 以抑菌作用变为杀菌作用。 因此， 磺胺类药至今仍是畜禽抗感染治疗中的重要药物之一。 磺 胺类药物在水中溶解度差， 但易溶于稀碱溶液中， 故将磺胺类药物制成钠盐后则易

8、溶于水。 而抗菌增效剂在水中几不溶， 在冰醋酸或乳酸中易溶， 故将其制成酸式盐后在水中溶解度 极大增强。 但是， 将磺胺钠盐和抗菌增效剂酸式盐联合使用后存在水中不稳定或易析出沉 淀的现象， 也就无法满足饮水方式给药的要求， 导致在禽类养殖中使用不方便， 限制了其在 临床中的应用。 因此， 需要一种方法来解决以上问题， 使两者能在较长时间内在水中稳定共 存而不析出。 发明内容 0003 为了实现本发明的目的， 本发明提供了一种复方磺胺可溶性粉及其制备方法， 从 根本上解决了磺胺类盐和抗菌增效剂两者合用时在水中溶解度小、 不稳定的缺点。 0004 本发明首先提供一种复方磺胺可溶性粉， 含有以下重量

9、份的组分： 磺胺盐2.5 65.0份， 抗菌增效剂0.62516.250份， 稳定剂050份。 0005 优选地， 所述复方磺胺可溶性粉， 含有以下重量份的组分： 磺胺盐5.062.5份， 抗 菌增效剂112.50份， 稳定剂0.241份。 0006 进一步优选地， 所述复方磺胺可溶性粉， 含有以下重量份的组分： 磺胺盐10-30份， 抗菌增效剂2.5-6份， 稳定剂0.5-30.5份。 0007 进一步地， 所述磺胺盐为磺胺二甲嘧啶钠、 磺胺甲噁唑钠、 磺胺对甲氧嘧啶钠、 磺 胺间甲氧嘧啶钠、 磺胺氯达嗪钠、 磺胺氯吡嗪钠、 磺胺喹噁啉钠、 磺胺嘧啶钠中的一种或几 种的混合物； 优选地， 所

10、述磺胺盐为磺胺间甲氧嘧啶钠。 0008 进一步地， 所述抗菌增效剂为乳酸DVD、 乳酸TMP、 乳酸OMP、 乳酸ADP、 乳酸BQP、 TMP 钠中的一种或几种的混合物； 优选地， 所述抗菌增效剂为乳酸TMP， 和/或TMP钠。 0009 其中， DVD为二甲氧苄氨嘧啶， TMP为三甲氧苄氨嘧啶， OMP为二甲氧甲基苄氨嘧啶， ADP为阿地普林， BQP为巴喹普林。 0010 进一步地， 所述稳定剂为碳酸钠、 碳酸氢钠、 磷酸二氢钠、 磷酸氢二钠、 柠檬酸、 柠 说 明 书 1/5 页 3 CN 105903019 A 3 檬酸钠、 苹果酸、 苹果酸钠、 酒石酸、 酒石酸钠、 琥珀酸、 琥珀

11、酸钠、 甘氨酸、 依地酸、 依地酸二 钠中的一种或几种的混合物； 优选地， 所述稳定剂为碳酸钠、 碳酸氢钠、 依地酸二钠中的一 种或几种的混合物。 0011 本发明所述复方磺胺可溶性粉还含有药学上可用的载体， 包括药用辅料级的载 体。 0012 优选地， 所述载体为蔗糖、 口服葡萄糖、 无水葡萄糖、 果糖、 乳糖、 聚乙二醇6000、 麦 芽糊精中的一种或几种的混合物； 进一步优选地， 所述载体为无水葡萄糖。 0013 进一步地， 本发明所述复方磺胺可溶性粉还含有上述载体加至100份或所述复方 磺胺可溶性粉其组分总量为100份。 0014 本发明所述重量份可以是 g、 mg、 g、 kg等本领

12、域公知的重量单位， 也可以是其倍 数， 如1/10、 1/100、 10倍、 100倍等。 0015 本发明所述复方磺胺可溶性粉以磺胺盐和抗菌增效剂为活性成分。 0016 本发明还提供上述复方磺胺可溶性粉的制备方法， 可按现有技术常规方法制备。 0017 优选地， 所述制备方法包括如下步聚： 将各组分分别过筛； 按等量递增法将各组分 混合均匀。 0018 进一步地， 将各组分分别过六号药筛(100目)。 0019 所述制备方法还包括检验， 分装， 包装等常规步骤。 0020 本发明的有益效果在于： 0021 本发明所提供的复方磺胺可溶性粉， 从根本上解决了磺胺类盐和抗菌增效剂两者 合用时在水中

13、溶解度小、 不稳定、 易析出沉淀或溶解不完全的问题的缺点。 本发明通过以下 两种方法来实现： 一种是将抗菌增效剂用抗菌增效剂酸式盐和衍生物钠盐代， 使磺胺类盐 和抗菌增效剂衍生物钠盐均可在同一碱性pH值范围内共存， 达到在水中共同溶解的目的； 另一种是加入缓冲盐体系稳定剂， 使磺胺类盐和抗菌增效剂酸式盐能在缓冲盐的调节下， 在水中共同溶解并达到稳定。 试验结果表明， 本发明提供的复方磺胺可溶性粉在饮用水中 溶解后活性成分稳定性良好。 本发明既提高了该制剂在水中的溶解度和稳定性， 也方便了 临床应用， 可适用于规模化的生产。 本发明方法具有制备工艺简单， 所需辅料价格低廉且易 得， 不需要增加特

14、殊设备即可实现本发明的优点。 具体实施方式 0022 以下实施例用于说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 实施例中未注明具体 技术或条件者， 按照本领域内的文献所描述的技术或条件， 或者按照产品说明书进行。 所用 试剂或仪器未注明生产厂商者， 均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。 0023 实施例1 0024 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有5kg磺胺间甲氧嘧啶钠， 1kg TMP钠盐(以TMP计)， 依地酸二钠0.2kg， 口服葡萄糖加至100kg。 0025 实施例2 0026 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有10kg磺胺间甲氧嘧啶钠，

15、2.5kg TMP钠盐(以TMP计)， 15kg聚乙二醇6000(PEG6000)， 依地酸二钠0.5kg， 无水葡萄糖加 至100kg。 说 明 书 2/5 页 4 CN 105903019 A 4 0027 实施例3 0028 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含10kg磺胺二甲嘧啶钠， 10kg磺 胺间甲氧嘧啶钠， 4kg TMP钠盐(以TMP计)， 20kg聚乙二醇6000(PEG6000)， 依地酸二钠 0.5kg， 果糖加至100kg。 0029 实施例4 0030 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含30kg磺胺间甲氧嘧啶钠， 4kg TMP钠盐(

16、以TMP计)， 25kg聚乙二醇6000(PEG6000)， 依地酸二钠0.5kg， 乳糖加至100kg。 0031 实施例5 0032 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有62.5kg磺胺氯达嗪钠， 12.5kg TMP钠盐(以TMP计)， 依地酸二钠1kg， 聚乙二醇6000加至100kg。 0033 实施例6 0034 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有5kg磺胺间甲氧嘧啶钠， 1kg 乳酸TMP(以TMP计)， 柠檬酸0.5kg， 碳酸氢钠30kg， 依地酸0.2kg， 15kg聚乙二醇6000， 无水葡 萄糖加至100kg。 0035 实施例7

17、0036 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有10kg磺胺间甲氧嘧啶钠， 2.5kg乳酸TMP(以TMP计)， 碳酸钠3kg， 碳酸氢钠27kg， 依地酸二钠0.5kg， 15kg聚乙二醇 6000， 无水葡萄糖加至100kg。 0037 实施例8 0038 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有10kg磺胺间甲氧嘧啶钠， 10kg磺胺二甲嘧啶钠， 4kg乳酸TMP(以TMP计)， 5kg磷酸氢二钠， 35kg磷酸二氢钠， 依地酸 0.6kg， 20kg聚乙二醇6000， 无水葡萄糖加至100kg。 0039 实施例9 0040 本实施例提供一种复方磺胺可溶性

18、粉， 每100kg中含有30kg磺胺间甲氧嘧啶钠， 6kg乳酸TMP(以TMP计)， 2kg苹果酸， 35kg碳酸氢钠， 依地酸0.8kg， 10kg聚乙二醇6000， 无水 葡萄糖加至100kg。 0041 实施例10 0042 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉， 每100kg中含有62.5kg磺胺氯达嗪钠， 12.5kg乳酸TMP(以TMP计)， 2.5kg甘氨酸， 2.5kg聚乙二醇6000， 依地酸1kg， 碳酸氢钠加至 100kg。 0043 实施例11 0044 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉的制备方法， 其配方同实施例2， 所述制备方 法具体包括如下步聚： (1)将所有原辅料全

19、部通过6号筛(100目)； (2)先将依地酸二钠、 TMP 钠盐与等量PEG6000混匀， 再加入磺胺间甲氧嘧啶钠和剩余的PEG6000混匀， 最后分两次加 入无水葡萄糖混合均匀， 备用； (3)中检合格后， 分装， 包装， 即可。 0045 实施例12 0046 本实施例提供一种复方磺胺可溶性粉的制备方法， 其配方同实施例7， 所述制备方 法具体包括如下步聚： (1)将所有原辅料全部通过6号筛(100目)； (2)先将依地酸二钠、 乳酸 TMP与碳酸钠混匀， 再加入磺胺间甲氧嘧啶钠和PEG6000混匀， 最后加入碳酸氢钠和无水葡 说 明 书 3/5 页 5 CN 105903019 A 5

20、萄糖混合均匀， 备用； (3)中检合格后， 分装， 包装， 即可。 0047 试验例1溶解性试验 0048 本试验以实施例11和实施例12中制得的产品为实验样品。 根据 中国兽药典 附录 中要求， 检查其在水中的溶解性。 取供试样品0.2g(临床推荐使用剂量： 按磺胺间甲氧嘧啶 计， 每1L水中添加100200mg)， 置纳氏比色管中， 加水稀释至50ml， 在252上下翻转 10次， 呈无色透明的澄清溶液， 即供试品均全部溶解， 静置30min后， 未出现浑浊现象或沉淀 生成。 说明本发明制得的产品溶解性良好。 0049 试验例2饮用水中稳定性试验 0050 1、 试验目的： 本试验以实施例

21、11和实施例12中制得的产品为实验样品。 因考虑临 床推荐方式为饮水给药， 故需验证本发明在饮用水中的稳定性。 0051 2、 试验方法： 取供试样品4g(按临床推荐高剂量浓度2倍计)， 置1000mL量瓶中， 加 饮用水适量溶解后， 用饮用水稀释至刻度， 摇匀， 备用。 分别于1、 2、 3、 6、 12、 24、 36h末取样， 检测溶液的性状和活性成分的含量(以0h为100计)。 0052 3、 试验结果及分析： 结果见表1。 0053 由表1可知， 按实施例11和实施例12制得的样品， 在饮用水中溶解36h后， 仍为无色 澄清溶液， 活性成分含量变化在8.5之内， 说明本发明提供的样品

22、在饮用水中稳定性良 好。 表1中SMM为磺胺间甲氧嘧啶钠。 0054 表1饮用水中稳定性试验结果 0055 0056 试验例3加速稳定性试验 0057 1、 试验目的： 按照农业部 兽药稳定性试验指导原则 要求进行了加速试验， 目的 在于考察本发明制得产品的稳定性。 0058 2、 试验方法： 本试验以实施例11和实施例12中制备方法制得的3批产品为实验样 品。 取样品3批， 按市售包装， 在温度402、 相对湿度755的条件放置6个月， 分别 于第1、 2、 3、 6个月末分别取样一次， 检测样品的性状、 活性成分含量、 溶解性。 0059 3、 试验结果及分析： 结果见表2。 0060 由

23、表2可知， 3批产品经过6个月加速试验考察， 性状、 溶解性均符合规定， 磺胺间甲 氧嘧啶钠(SMM)和TMP的含量均在90.0110.0范围内。 试验结果表明， 本发明制得的产品 在高温和高湿条件下稳定性良好。 0061 表2加速试验结果 说 明 书 4/5 页 6 CN 105903019 A 6 0062 0063 0064 虽然， 上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述， 但在 本发明基础上， 可以对之作一些修改或改进， 这对本领域技术人员而言是显而易见的。 因 此， 在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进， 均属于本发明要求保护的范围。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105903019 A 7