一种具有自主靶向和影像功能的纳米合金抗癌药物及其制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510395518.4 (22)申请日 2015.07.07 A61K 49/06(2006.01) A61K 49/00(2006.01) A61K 49/04(2006.01) A61K 41/00(2006.01) A61K 33/38(2006.01) A61K 33/24(2006.01) A61K 33/34(2006.01) A61P 35/00(2006.01) B22F 9/24(2006.01) (71)申请人 宋玉军 地址 100191 北京市海淀区学院路 37 号北 京航空航天大学新主楼 D4444 (72)

2、发明人 宋文琪 宋玉军 (74)专利代理机构 北京思海天达知识产权代理 有限公司 11203 代理人 张慧 (54) 发明名称 一种具有自主靶向和影像功能的纳米合金抗 癌药物及其制备方法 (57) 摘要 一种具有自主靶向和影像功能的纳米合金抗 癌药物及其制备方法， 属于抗癌药物技术领域。 主 要由金属、 金属化合物和非金属组成， 其中金属至 少含有如下贵金属成分中的一种 ： Au、 Ag、 Pt、 Cu、 Ru、 Pd、 Rh、 Re、 Os、 Ir， 称为第一类成分 ； 非金属 至少为以下非金属元素 B、 C、 Si、 O、 S、 Se 中的一 种， 称为第二类成分 ； O 是以金属氧化物或

3、以粒子 表面的羟基 OH 或羧基 COOH 的形式存， 而 S 和 Se 主要以和金属构成硫化物或硒化物的形式存在， B 和 Si 为掺杂在金属中构成合金， C 是以碳的同素 异形体或以表面涂覆的有机碳形式存在、 或与所 述金属构成金属碳化物的形式存在。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书18页 附图6页 CN 105396149 A 2016.03.16 CN 105396149 A 1/3 页 2 1.一种多组分纳米合金复合粒子抗癌药物， 其特征在于， 多组分纳米合金复合粒子主 要由金属和非金属组成， 其中 (1) 金

4、属必须至少含有如下贵金属成分中的一种或一种以 上 ： Au、 Ag、 Pt、 Cu、 Ru、 Pd、 Rh、 Re、 Os、 Ir， 称为第一类成分 ； (2) 非金属必须至少为以下非金 属元素 B、 C、 Si、 O、 S、 Se 中的一种或一种以上元素， 称为第二类成分 ； 或所述金属还包括如下磁性成分中的一种或几种 ： Fe、 Co、 Ni、 Gd、 Sm、 Eu、 Nd、 Tb， 称为 第三类成分 ； 或所述的金属中还包括如下元素中的一种或一种以上的成分， Zr、 Nb、 Mo、 Mn、 Zn、 Ti、 Sn、 Al、 Ce、 La、 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca， 称为第四类成

5、分 ； 若多组分纳米合金复合粒子抗癌药物只含有上述第一类成分和称为第二类成分两类 成分， 则多组分纳米合金复合粒子为核壳结构， 第一类成分贵金属属于核层， 第二类成分属 于壳层 ； O 是以和所述的金属构成金属氧化物或以粒子表面存在的羟基 OH 或羧基 COOH 的 形式存在， 而 S 和 Se 主要以和金属构成硫化物或硒化物的形式存在， B 和 Si 为掺杂在金属 中构成合金， C 是以碳的同素异形体或以表面涂覆的有机碳形式存在、 或与所述金属构成金 属碳化物的形式存在。 若多组分纳米合金复合粒子抗癌药物包括第一类成分、 第二类成分、 第三类成分或包 括第一类成分、 第二类成分、 第三类成分

6、、 第四类成分， 则多组分纳米合金复合粒子为合金 结构或异质结的形式 ； 异质结的形式是部分涂覆或完全涂覆的核壳结构 ； 若为异质结的形 式， 则第一和第三或 / 和第四成分构成合金或异质结为多组份纳米合金复合粒子的异质结 的内部核层 ； 第二类成分和第三类或 / 和第四类成分化合物为壳， 其壳为单层的或多层的 ； 第二类成分中的 B 和 Si 为掺杂在第一类或 / 和第三类成分构成的合金中， C 是以碳的同素 异形体或以表面涂覆的有机碳形式存在、 或以与上述的磁性成分或贵金属成分构成金属碳 化物的形式存在 ； O 是以和第一类、 第三类或第四类成分中金属构成的金属氧化物或以粒 子表面存在的羟

7、基OH或羧基COOH的形式存在， 在粒子表面优选羟基OH或羧基COOH通过O 与金属构成金属 (M) 和氧共价键 (M-O) 的形式存在， 而 S 和 Se 主要以和第一类、 第三类或 第四类金属构成硫化物或硒化物的形式存在。 2.按照权利要求 1 的多组分纳米合金复合粒子抗癌药物， 其特征在于， 多组分纳米合 金复合粒子， 尺寸为 0.2-80 纳米。 3.按照权利要求 1 的多组分纳米合金复合粒子抗癌药物， 其特征在于， 多组分纳米合 金复合粒子， 尺寸为 0.5-20 纳米。 4.按照权利要求 1 的多组分纳米合金复合粒子抗癌药物， 其特征在于， 多组分纳米合 金复合粒子， 尺寸为 1-

8、6 纳米。 5.制备权利要求 1 的任一项所述多组分纳米合金复合粒子抗癌药物的方法， 其特征在 于， 采用 Y 形微流体制备装置进行制备， 该装置包括两个并列的注射泵、 一个 Y 形三通混合 器反应器， 三个盘管预热器、 三个恒温槽、 一个产品接收装置 ； 两个并列的注射泵分别通过 第一盘管预热器 (3) 和第二盘管预热器 (4) 与 Y 形三通混合器反应器的两个分支连接， 第 一盘管预热器和第二盘管预热器位于恒温槽 a 中， Y 形三通混合器反应器的第三个分支通 过第三盘管预热器(6)与产品接收装置连接， 第三盘管预热器位于恒温槽b中， 产品接收装 置位于恒温槽 c 中， 产品接收装置还设有

9、惰性气体进口和惰性气体出口 ； 步骤一 ： 将第一类组分、 或第一类组分和第三类组分或 / 和第四类组分除 Na、 Mg、 Li、 K、 权 利 要 求 书 CN 105396149 A 2 2/3 页 3 Ca 的前躯体溶于溶剂中得到高分子分散剂分散的混合盐溶液， 若含有 C， 则还加入碳的同 素异形体或有机物材料 ； 其中溶剂为 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 四氢呋 喃、 二甲基乙酰胺或水 ； 有机物材料为溶于以上溶剂的高分子有机物或生化试剂 ； 步骤二 ： 将还原剂溶于 N- 甲基吡咯烷酮、 二甲基亚砜、 二甲基甲酰胺、 四氢呋喃或二甲 基乙酰胺， 得到还原剂溶液

10、； 其中每 0.03g-3g 还原剂对应 50ml 溶剂 ； 一般还原剂的用量为 金属盐当量的 1.5-2 倍， 还原剂若含有 B 则是含 B 的还原剂 ； 若产品中不含有 B 则采用水合 肼 ； 步骤三 ： 用注射器分别抽取由步骤一和步骤二所配置的反应液并分别置于两个并列的 注射器泵(1)和(2)中， 将注射器泵的流速调节为 ： 0.01ml/min20ml/min， 各自流过浸入 到恒温槽 a(8) 的盘管预热器预热到一定温度后， 进入三通混合器混合并发生反应成核， 然 后进入第三盘管预热器内成核长大一段时间， 最后反应产物进入到有惰性保护的较低温度 的产品接收装置中， 将产物冻结在特定的

11、生长阶段， 得到均匀分散的超小纳米颗粒的溶液 ； 惰性气体可以是氮气、 氩气和二氧化碳气体。 6.按照权利要求 5 的方法， 其特征在于， 第一类成分中的金属元素是以金属盐为的前 驱体的形式加入反应液中的， 通过还原反应生成单质原子， 并经成核和长大构成纳米粒子 ； 对于第二类成分中的 B 以金属硼氢化物的形式加入作为还原剂， 若存在第四类成分中 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca， 则与第四类成分中 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 形成金属硼氢化物 ； C 以碳的同素异形体或 碳的有机材料的形式加入的， 其中碳的同素异形体加入后还是形成碳的同素异形体， 碳的 有机材料形成表层的有机材料或

12、由于高温加热与金属形成合金 ； S 和 Se 有两种方式引入， 一种是在还原反应中， 将引入的部分水用硫醇或硒醇代替， 起到和水中 -OH 同样的效果， 在 干燥过程中形成金属硫化物或硒化物， 另外是通过阴离子交换反应， 在反应形成了金属氧 化物后， 再加入亚硫酸盐或亚硒酸盐和还原剂反应形成 S2-或 Se 2-， 由于这些阴离子可以和 金属离子形成的硫化物和硒化物更稳定、 更难溶， 因此可以和氧阴离子发生置换反应， 形成 更难稳定和更易分散到水中的金属硫化物或硒化物。 第三类成分中的金属元素是以金属盐的前驱体的形式加入反应液中的， 通过还原反应 生成单质原子或在有水且溶剂自身溶解有氧的条件下

13、进行沉淀反应形成金属氧化物， 并经 成核和长大构成金属纳米团簇构成或以金属氧化物为外层的多组份纳米粒子 ； 第三类成分中的金属元素在反应液内有第一成分的金属盐存在下， 和被还原出来的第 一组份的金属原子构成金属合金纳米粒子 ； 在有水和溶剂自身溶解有氧的条件下反应时， 由于第三组份金属盐可以沉淀生成氢氧化物， 该金属合金纳米粒子表面可以被第三类组分 生成的氢氧化物或氧化物包覆或部分包覆成核壳结构 ； 第四类成分中的 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 以金属硼氢化物作为还原剂的形式加入， 通过选择产 品的洗涤条件控制 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 的含量 ； 第四类组分中的 Zr、 Nb

14、、 Mo、 Mn、 Zn、 Ti、 Sn、 Al、 Ce、 La 元素是以可溶性金属盐的形式加入的。 7.按照权利要求 5 的方法， 其特征在于， 利用超小纳米颗粒为种子和成分完全不同的 其它材料共同构建具有异质结构的多组分纳米粒子， 使用该类纳米粒子作为种子， 并在其 溶液中加入需要的还原剂量构建形成异质结构需要的纳米粒子种子 - 还原剂 ； 再构建异质 结构需要的另外组分的原料的溶液作为另一种料液 ； 使用上述同样的反应装置， 重复步骤 三， 调节反应工艺参数， 获得具有异质结构的多组分纳米粒子， 将得到的纳米颗粒产物的溶 权 利 要 求 书 CN 105396149 A 3 3/3 页

15、4 液离心分离， 使其从母溶液中沉降下来， 倒掉上清液， 得到沉降物， 将与上清液同样体积的 洗涤液(加入到沉降物中， 超声振荡、 离心沉降 ； 反复2-3次后， 得到异质结构的多组分纳米 粒子淤浆类沉淀物， 此时壳层内部第三类成分金属以 MOx 的形式存在， 表层第三类成分金 属和氧以 M-O(OH)x形式存在 ； 如果在 40-100的真空烘箱中烘干备用， 此时纳米粒子表面 M-O(OH)x会大量脱水转变成 MO x成分 ； 或第一类组份的金属盐在被还原时， 加入由第三类成分构成的金属纳米团簇， 第三类 成分构成的金属纳米团簇会在由第一类组份的金属原子成核长成的初始纳米粒子进行外 纳米粒子

16、融合外延生长， 构成以第一类成分金属纳米粒子为核层， 第三类成分金属为壳层 的核壳纳米粒子 ； 如果此时反应溶液中有水且体系中含有自身溶解的氧存在， 其在壳层外 会有由第三成分金属构成的金属氢氧化物， 进一步该第三成分金属构成的金属氢氧化物会 在干燥的过程中通过脱水， 形成外层由第三类成分的金属构成的金属氧化物。 8.按照权利要求 5-7 的任一方法， 其特征在于， 第四类成分的元素是以两种方式加入， 对 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 以金属硼氢化物的形式， 作为还原第一、 第三类成分金属盐的还原剂加 入， 在第一、 三类金属盐还原成原子构成合金或化合物并成核长大过程中 Na、 Mg、

17、Li、 K、 Ca 成为包裹物进入到其中， 根据后续的要求进行洗涤 ； 对具有氧化还原电势比 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 类金属离子低的 Zr、 Nb、 Mo、 Mn、 Zn、 Ti、 Sn、 Al、 Ce、 La 类金属， 直接将其以可溶性金属盐 的形式加入到第一类和 / 或第三类金属盐溶液中。 9.按照权利要求 5 的方法， 其特征在于， 合金粒子中不含有 B， 则还原剂采用其他的不 能含有 B 的还原剂。 10.按照权利要求 5 的方法， 其特征在于， 非金属碳元素采用有机材料时有两种形式进 入纳米粒子， 一种是当反应温度很高时， 通过调节温度实现， 使有部分有机物分解产生单质

18、碳或碳自由基， 该类活泼碳可以和金属形成金属 - 碳合金， 从而以合金元素方式进入到金 属合金中 ； 另外大部分仍存在于有机物的骨架碳链中， 以表面稳定剂的形式包覆在粒子外 ； 当反应温度低， 有机物不能分解时， 则以包覆在粒子外层。 权 利 要 求 书 CN 105396149 A 4 1/18 页 5 一种具有自主靶向和影像功能的纳米合金抗癌药物及其制 备方法 技术领域 0001 本发明属于纳米药物制备及其在生物医学工程上的应用领域， 具体涉及制备具有 非晶态到晶态相结构的金属合金 - 金属化合物异质纳米结构粒子的一种方法和这些粒子 对中晚期肝癌、 肺癌、 淋巴癌、 乳腺癌、 血液类癌症的

19、治疗， 属于抗癌药物技术领域。 背景技术 0002 由于环境污染的加剧和饮食结构的变化， 在过去的几十年， 人类患各种癌症的几 率愈来愈高。例如由于大气的污染， 近 5 年在中国以京津冀地区、 长三角地区为代表的雾霾 使得这些地区的肺癌的患病率以 10以上的年增长率升高 ； 而水体中由于地区工业排放 的污水中重金属或致癌化合物等的对当地水体的污染已在中共造成了很多癌症村， 发生在 稻米等粮食作物中的超标金属镉的污染是人类肝癌、 骨癌、 淋巴癌和血液类癌症的潜在致 病原。 对处于中早期癌症的治疗， 目前可以使用手术和药物治疗的同时干预， 可以治疗某些 癌症， 但是一旦转移， 就非常难以治愈， 对

20、处于晚期的癌症， 即使手术和特效抗癌药， 也非常 难以治愈， 往往半年或数年内病人就会死亡。因此， 除了加大环境保护力度外， 大力开发抗 癌药物也是必要的。自顺铂类抗癌药物被发现以来， 人们已经在抗癌药物的开发投入了大 量人力、 物力和财力， 研制出了很多抗癌药物， 如对肝癌有疗效的 Pexa-Vec、 对肺癌有疗效 的S-1/顺铂和多西他赛/顺铂药物、 对乳腺癌有疗效的赫赛汀(HER-2)、 对淋巴瘤有疗效的 CIK 生物免疫治疗、 对宫颈癌和鳞癌有疗效的赫赛汀 / 卡铂连用药物、 对转移性结直肠癌治 疗和结肠癌辅助治疗的药物奥沙利铂以及对美国陆军部队的医学专家成功研制出乳腺癌、 结肠癌、

21、前列腺癌、 肺癌等均具抑制效果的 “E-75” 超级抗癌药。 然而， 这些药物非常昂贵， 往 往需要长期服用， 一旦停用， 癌细胞又会大量繁殖和扩散， 同时使用中癌细胞除了扩散外， 还会变异， 往往开始有效的药物， 使用一段后就没有太大效果了， 即常导致癌症出现耐药性 问题 ； 同时这些抗癌药物即使超级抗癌药 “E-75” 都不 能治疗目前所有的癌症。因此， 开发 具有长期有效的、 不引起癌细胞变异或直接将其根除的药物是人类对癌症治疗的目标。 0003 为了研制更有疗效的抗癌， 科学家对正常细胞的癌变机理以及癌细胞的新陈代谢 机理和相关的基因疗法进行了大量研究。 研究人员已经知道， 癌细胞需要

22、耗用大量葡萄糖， 作为支撑非正常快速生长和分裂的能量， 却不清楚癌细胞如何获取所需能量。进一步的研 究显示， 癌细胞以加快细胞自噬方式获取能量。 细胞自噬是机体一种重要防御和保护机制， 是把受损、 变性或衰老的蛋白质以及细胞器运输至溶酶体， 继而消化降解的过程。 耶希瓦大 学爱因斯坦医学院发展分子生物学教授安娜库埃沃认为 ：“溶酶体不仅是垃圾箱， 更像小 型回收站。在那里， 细胞残骸转变成能量。癌细胞似乎知道如何优化这一进程， 以获取所需 能量” 。科学家们也在 40 多种人体肺部、 乳腺和肝脏肿瘤细胞中发现， 分子伴侣引导的自噬 水平高于正常状态， 而肿瘤周边正常组织的这一类型自噬处于水平正

23、常。 因此改变基因， 阻 断这一回收利用过程， 癌细胞随即停止分裂死亡。 科学家也把这种方法运用于小鼠， 结果小 鼠的肿瘤显著萎缩， 几乎完全停止转移。 研究人员认为， 有选择地阻断癌细胞分子伴侣介导 说 明 书 CN 105396149 A 5 2/18 页 6 的自噬可能成为缩小肿瘤、 阻止癌细胞转移的 “有效策略” 。今后研究中， 我们希望开发药 物， 以实现操纵基因达成的效果 ； 我们同时将继续探索如何用基因操纵手段治疗不同类型 的肺癌。 为研制更有效的抗癌药物， 人们也从有机体(如正常细胞或癌细胞)的免疫功能方 面进行研究。例如对抗癌药物 “E-75” 的 “工作方式” 研究表明，“

24、E-75” 可以成功的在人们 体内建立一个特有的免疫系统， 这种系统可以搜寻、 区分以及确认呈现在多种类型癌细胞 表面的蛋白质， 从而对应的进行免疫。可是并非所有肿瘤都是由分泌这种蛋白质分子的细 胞组成的， 这也是为什么抗癌药物 “E-75” 不能治疗目前所有癌症类型的主因。另外， 有些 癌细胞具有 “欺骗” 免疫系统的功能， 以致当免疫系统进行区分时， 会将这些癌细胞误认为 是人体的一部分。因此， 必须使免疫系统能够 “揭穿” 这些癌细胞的 “伪装面具” 。然而， 如 何帮助正常细胞的免疫系统 “揭穿” 这些癌细胞的 “伪装面具” 非常困难， 目前也只能从基 因治疗方面进行研究。不难看出，

25、这些科学家深入研究后提出开发药物的路径最终都转向 了基因疗法。但是， 基因疗法本身因人而异， 需要对病人单独进行大量基础研究， 才能开发 出针对该病人的基因进行干预， 价格昂贵、 研制周期漫长， 处于中晚期的病人往往是等不到 的。 实际上， 研究早已表明癌细胞和正常细胞的最明显的一个区别就是， 癌细胞是无休止进 行不断分裂长大的细胞， 而正常细胞的分裂是可控的， 是会根据有机体需要自动终止的。 因 此， 癌细胞的生长必然和正常细胞在能量和营养(特别是蛋白质和糖类等)上展开竞争， 而 癌细胞由于自身的活性， 必然比正常细胞对能量和营养上有竞争力， 同时癌细胞不能行使 正常细胞的生理功能， 当大量

26、能量和营养被癌细胞消耗而自我长大， 正常细胞的活动空间、 营养和能量均不能跟上机体或组织的进行正常生理活动的需要时， 正常的机体或组织就会 萎缩以至死亡， 最后导致生命的结束。 我们对这些研究成果分析可以发现， 他们早已道出了 研究抗癌药物的最简捷路径， 就是阻断癌细胞获取能量或需要的蛋白质的机会。 最近， 美国 研究人员也发现， 癌细胞生长能量源自机体回收利用蛋白质的过程。 小鼠实验显示， 阻断这 一过程， 肿瘤开始萎缩， 癌细胞几乎不再转移。因此 ： 开发治癌新药关键是该药如何有选择 地抑制癌细胞回收利用蛋白质。 0004 生物化学的基本原理告诉我们， 能量的来源主要是由糖类合成的可以储存

27、的腺苷 类 ( 如 ATP) 或直接由糖氧化酶通过活化红细胞输送过来的氧气， 将糖氧化获得， 糖类的主 要特点是多羟基烃 ( 如葡萄糖是由每隔碳上有一个羟基构成的六碳烃 )。生命特征主要由 其蛋白质表达的， 而细胞对腺苷类的合成、 糖类的氧化以及蛋白质的合成均需要合成或氧 化酶的参与， 癌细胞也不例外， 而生命体内的很多酶自身就是由蛋白质构成。我们知道， 蛋 白质是由氨基酸构成的， 在合成人类蛋白质的必需的氨基酸中含有价键不饱和硫元素的甲 硫氨酸 (Met) 以及含有价键不饱和硒元素的硒胺酸。我们也知道， 蛋白质的合成是由 DNA 或 RNA 控制的， 而 DNA 或 RNA 的骨架中含有磷酸

28、根。因此， 我们可以开发出同时能够和硫、 硒或磷酸根配位的药物， 送入到 癌变的有机体环境中， 由于癌细胞对能量和营养的攫取力 度比正常细胞大很多， 通过给药剂量的控制， 在开始阶段， 这些营养基本被癌细胞吸收， 当 其分裂繁殖时， 由于氨基酸和磷酸根的变性 ( 如氨基酸的硫或硒的配位数变化和磷酸根价 态的变化 )， 其不能正常合成各种 DNA、 RNA， 也不能合成癌细胞自身需要的正常蛋白质， 其 功能就不能正常表达， 同时其繁殖需要的能量也无法正常获得， 这样就可以直接切断癌细 胞需要的大量能量和营养， 最终导致癌细胞的死亡， 由于这些药物已被大量癌细胞的生物 分子配位饱和， 就不能被正常

29、细胞利用， 也就不会对正常细胞造成有效的毒害， 在经过新陈 说 明 书 CN 105396149 A 6 3/18 页 7 代谢后， 被排泄系统排出体外。 如果此时再配合一种诱导分化剂， 就能够使大量癌细胞分化 成正常细胞， 控制癌症的发展和扩散。 0005 另外， 为了提高药物的疗效， 人们正在开发各类靶向抗癌药物。目前该类靶向药 物的开发基本基于生物分子学的抗体 - 抗原对互认的原理， 如通过研究癌细胞和正常细胞 的细胞膜表面不同的抗原或抗体， 合成对癌细胞表面的抗原或抗体有识别功能的抗体或抗 原， 然后将其和药物同时负载在载体上， 这样该药物就可以通过体液循环自动找到癌细胞， 将药物供给

30、癌细胞， 并将其杀死， 例如 Mylotarg， 是第一个被 FDA 批准用于肿瘤治疗的药 物 - 抗体偶联物， 它是抗肿瘤抗生素 Calicheamicin 与抗 CD33 单抗的偶联物， 可用于治疗 复发的急性髓性白血病， 作为 “弹头” 药物， Calicheamicin 对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用。 然而， 这个寻找不同于正常细胞的特殊抗体 - 抗原对的研究非常耗时间和耗资金， 同时有 些癌细胞和正常细胞的抗体 - 抗原对的差别是非常微小的， 很难区分， 因此， 很容易将大量 正常细胞杀死， 毒副作用很大。 因此， 通过对正常细胞和癌细胞本身新陈代谢的生理活动特 点的研究研制具有自主靶

31、向功能 ( 如磁场引导、 组织引导 ) 并可以被常规医疗方法 ( 如核 磁共振成像或红外成像 ) 示踪的药物非常重要。 0006 另外， 为了降低药的成本， 普施恩惠于天下病人， 开发低成本规模化制备方法也是 本发明的一个非常重要的内容。 发明内容 0007 在以上的研究思路和对抗癌药物的要求指导下， 自 2003 年开始， 发明人经过十多 年的研究和不断创新， 开发出具有如下成分和结构的纳米合金抗癌药物， 并发明了程序微 流体的规模化制备技术生产该类药物。该专利是在我们的发明专利 “一种超小核壳结构纳 米颗粒及其制备方法， 申请号 ： 201310446082.8 ； 申请日 ： 2013

32、年 9 月 26 日” 上的进一步创 新和拓展。 0008 该类多组分异质结构纳米合金粒子的特征在于 ： 多组分异质结构纳米合金复合粒 子主要由金属和非金属组成， 其中 (1) 金属必须至少含有如下贵金属成分中的一种或一种 以上 ： Au、 Ag、 Pt、 Cu、 Ru、 Pd、 Rh、 Re、 Os、 Ir、 Eu， 称为第一类成分 ； (2) 非金属必须至少为以 下非金属元素 B、 C、 Si、 O、 S、 Se 中的一种或一种以上元素， 称为第二类成分。 0009 若只含有上述两类成分， 则多组分纳米合金复合粒子优选为核壳结构， 第一类成 分贵金属属于核层， 第二类成分属于壳层 ； O

33、是以和所述的金属构成金属氧化物或以粒子 表面存在的羟基 OH 或羧基 COOH 的形式存在于， 在粒子表面优选羟基 OH 或羧基 COOH 通过 O 与金属构成金属 (M) 和氧共价键 (M-O) 的形式存在， 而 S 和 Se 主要以和金属构成硫化物 或硒化物的形式存在， B 和 Si 为掺杂在金属中构成合金， C 是以碳的同素异形体 ( 石墨烯 (Gp)、 碳纳米管 (CNT) 或玻璃碳 (GC) 或以表面涂覆的有机碳 ( 如聚乙烯吡咯烷酮、 人参皂 苷、 维生素 C、 马来酸酐等 ) 形式存在、 或与所述金属构成金属碳化物的形式存在。 0010 优选 ： 多组分纳米合金复合粒子中所述的金

34、属还包括如下磁性成分中的一种或几 种 ： Fe、 Co、 Ni、 Gd、 Sm、 Eu、 Nd、 Tb， 称为第三类成分 ； 0011 进一步优选所述的金属中还包括如下元素中的一种或一种以上的成分， Zr、 Nb、 Mo、 Mn、 Zn、 Ti、 Sn、 Al、 Ce、 La、 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca， 称为第四类成分。第四类成分中的元素自身 形成合金， 或与第三类成分、 第二类成分、 第一类成分的元素中的一种或几种形成合金或金 说 明 书 CN 105396149 A 7 4/18 页 8 属化合物， 如 FeZn、 MnBSn、 FeBZn、 CoAl ； MnO、 SnO2、

35、 TiO2、 SnSe、 MnS、 ZnS、 ZnSe、 FeS、 CoSe、 ZrSe2、 CeO2； Fe (1-x)ZnxO、 Co(1-x)AlxO、 FeAl2O4、 Fe(1-x)ZnxS、 Fe(1-x)ZnxSe、 Fe(1-x)SnxSe 等等。 0012 包括第一类成分、 第二类成分、 第三类成分的多组分纳米合金复合粒子和包括第 一类成分、 第二类成分、 第三类成分、 第四类成分的多组分纳米合金复合粒子为合金结构或 异质结构的形式。异质结构的形式是部分涂覆或完全涂覆的核壳结构。若为异质结的形 式则优选第一和第三或 / 和第四成分构成的合金或异质结为多组份纳米合金复合粒子的

36、内部核层 ( 如 FePtAuZn 或 AuZnFePt)， 第二类成分和第三类或 / 和第四类成分化合物为 壳， 其壳为单层的或多层的， ( 如 Fe(1-x)ZnxSe)， 构成粒子的代表性结构为 FePtAuZnFe(1-x) ZnxSe 或 AuZnFePtFe(1-x)ZnxSe 等。 0013 其中的第二类成分中的 B 和 Si 为掺杂在第一类或 / 和第三类成分构成的合金中， C 是以碳的同素异形体 ( 石墨烯 (Gp)、 碳纳米管 (CNT) 或玻璃碳 (GC) 或以表面涂覆的有 机碳 ( 如聚乙烯吡咯烷酮、 人参皂苷、 维生素 C、 马来酸酐等 ) 形式存在、 或以与上述的磁

37、性 成分或贵金属成分构成金属碳化物的形式存在 ； O 是以和第一类、 第三类或第四类成分中 金属构成的金属氧化物或以粒子表面存在的羟基 OH 或羧基 COOH 的形式存在， 在粒子表面 优选羟基 OH 或羧基 COOH 通过 O 与金属构成金属 (M) 和氧共价键 (M-O) 的形式存在， 而 S 和 Se 主要以和第一类、 第三类或第四类金属构成硫化物或硒化物的形式存在。 0014 上述各组份元素构成的合金或化合物的晶体结构可以是非晶态的、 或非晶态与部 分晶态混合的、 或完全结晶态的。 0015 多组分纳米合金复合粒子， 尺寸在 0.2-80 纳米， 疗效比较好的在 0.5-50 纳米，

38、更 好的在 0.5-20 纳米， 最好的在 1-10 纳米。例如尺寸在 2-6 纳米的 CoBPt、 FeBPtC、 FeSnPtB、 AuCoFeB、 AuCoFeBCoFeOOH、 AgCoFeB、 FePtFeOx、 AuAgFeZn、 FeCoAlAgGp、 CoSm Pt-CNT、 FePtAgAu-Gp、 FePtBFe3O4、 AgPtCoFeB-Gp、 AuPtCoFeB-Gp。 0016 本发明的制备方法， 其特征在于， 采用 Y 形微流体制备装置进行制备， 该装置包括 两个并列的注射泵、 一个 Y 形三通混合器反应器， 三个盘管预热器、 三个恒温槽、 一个产品 接收装置 ；

39、 两个并列的注射泵分别通过第一盘管预热器 (3) 和第二盘管预热器 (4) 与 Y 形 三通混合器反应器的两个分支连接， 第一盘管预热器和第二盘管预热器位于恒温槽 a 中， Y 形三通混合器反应器的第三个分支通过第三盘管预热器 (6) 与产品接收装置连接， 第三盘 管预热器位于恒温槽b中， 产品接收装置位于恒温槽c中， 产品接收装置还设有惰性气体进 口和惰性气体出口 ； 0017 第一类成分中的金属元素是以金属盐为的前驱体的形式加入反应液中的， 通过还 原反应生成单质原子， 并经成核和长大构成纳米粒子 ； 对于第二类成分中的 B 以金属硼氢 化物的形式加入作为还原剂， 若存在第四类成分中 Na

40、、 Mg、 Li、 K、 Ca， 则与第四类成分中 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 形成金属硼氢化物 ； C 以碳的同素异形体 ( 石墨烯 (Gp)、 碳纳米管 (CNT) 或玻 璃碳(GC)或碳的有机材料(如聚乙烯吡咯烷酮、 人参皂苷、 维生素C、 马来酸酐等)的形式 加入的， 其中碳的同素异形体(石墨烯(Gp)、 碳纳米管(CNT)或玻璃碳(GC)加入后还是形 成碳的同素异形体， 碳的有机材料形成表层的有机材料或由于高温加热与金属形成合金 ； 0018 S 和 Se 有两种方式引入， 一种是在还原反应中， 将引入的部分水用硫醇或硒醇代 替， 起到和水中 -OH 同样的效果， 在干燥过程

41、中形成金属硫化物或硒化物， 另外是通过阴离 子交换反应， 在反应形成了金属氧化物后， 再加入亚硫酸盐或亚硒酸盐和还原剂反应形成 说 明 书 CN 105396149 A 8 5/18 页 9 S2-或Se 2-， 由于这些阴离子可以和金属离子形成的硫化物和硒化物更稳定、 更难溶(更小的 溶度积常数 )， 因此可以和氧阴离子发生置换反应， 形成更难稳定和更易分散到水中的金属 硫化物或硒化物。 0019 第三类成分中的金属元素是以金属盐的前驱体的形式加入反应液中的， 通过还原 反应生成单质原子或在有水且溶剂自身溶解有氧的条件下进行沉淀反应形成金属氧化物， 并经成核和长 大构成金属纳米团簇构成或以金

42、属氧化物为外层的多组份纳米粒子。第三 类成分中的金属元素在反应液内有第一成分的金属盐存在下， 可以和被还原出来的第一组 份的金属原子构成金属合金纳米粒子， 在有水和溶剂自身溶解有氧的条件下反应时， 由于 第三组份金属盐可以沉淀生成氢氧化物， 该金属合金纳米粒子表面可以被第三类组分生成 的氢氧化物或氧化物包覆或部分包覆成核壳结构 ； 0020 第四类成分中的 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 以金属硼氢化物作为还原剂的形式加入， 通过选 择产品的洗涤条件 ( 如溶剂和洗涤次数等 ) 控制 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 的含量 ； 第四类组分中的 Zr、 Nb、 Mo、 Mn、 Zn、 T

43、i、 Sn、 Al、 Ce、 La 元素是以可溶性金属盐的形式加入的 ； 0021 第一类组份的金属盐在被还原时， 加入由第三类成分构成的金属纳米团簇 ( 通常 小于 5 纳米 )， 第三类成分构成的金属纳米团簇会在由第一类组份的金属原子成核长成的 初始纳米粒子(通常小于5nm)进行外纳米粒子融合外延生长， 构成以第一类成分金属纳米 粒子为核层， 第三类成分金属为壳层的核壳纳米粒子 ； 如果此时反应溶液中有水且体系中 含有自身溶解的氧存在， 其在壳层外会有由第三成分金属构成的金属氢氧化物， 该第三成 分金属构成的金属氢氧化物会在进一步的干燥过程中通过脱水， 形成外层由第三类成分的 金属构成的金

44、属氧化物。 0022 第四类成分的元素是以两种方式加入， 对 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 等可以以金属硼氢化物 的形式， 作为还原第一、 第三类成分金属盐的还原剂加入， 在第一、 三类金属盐还原成原子 构成合金或化合物并成核长大过程中 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 成为包裹物进入到其中， 根据后续的 要求进行洗涤， 如需要该类 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 金属含量高， 使用对该类 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 金 属离子溶解度低的洗液 ( 如醇类 ) 或洗涤次数降低 ( 如通常的 3 次上， 进行 1-2 次洗涤 )， 调节洗涤条件， 使部分继续存留在形成的纳米粒子

45、内 ； 如需要去除干净， 只要使用对该 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 类金属离子具有高溶解性的溶剂 ( 如水 ) 进行多次洗涤， 就可以获得具有低含 量该类成分的纳米粒子。对具有氧化还原电势比 Na、 Mg、 Li、 K、 Ca 类金属离子低的如 Zr、 Nb、 Mo、 Mn、 Zn、 Ti、 Sn、 Al、 Ce、 La 类金属， 可以直接将其可溶性金属盐加入到第一类和 / 或 第三类金属盐溶液中， 在纳米粒子形成过程中和主要金属形成合金或和非金属氧族元素形 成化合物 ； 0023 第二类成分中， 元素 B 主要来自还原剂金属硼氢化物， 在还原剂分解起到对金属 离子还原作用的同时， 会

46、有单质硼或氧化硼生成， 单质硼会以合金元素的形式添加到形成 的金属合金中 ； S 和 Se 有两种方式引入， 一种是在还原反应中， 将引入的部分水用硫醇或 硒醇代替， 起到和水中 -OH 同样的效果， 在干燥过程中形成金属硫化物或硒化物， 另外是通 过阴离子交换反应， 在反应形成了金属氧化物后， 再加入亚硫酸盐或亚硒酸盐和还原剂反 应形成 S2-或 Se 2-， 由于这些阴离子可以和金属离子形成的硫化物和硒化物更稳定、 更难溶 ( 更小的溶度积常数 )， 因此可以和氧阴离子发生置换反应， 形成更稳定、 难溶但更易分散 到水中的金属硫化物或硒化物。 说 明 书 CN 105396149 A 9

47、6/18 页 10 0024 本发明中合金粒子中在不需要含有 B 时， 则还原剂采用其他的不能含有 B 的还原 剂， 如水合肼等。 0025 如果该类纳米粒子表面含有多羟基或其他特殊官能团 (C 的形式存在的有机材 料 ) 如甘氨酸、 丙氨酸、 半光氨酸、 苯丙氨酸等氨基酸， 葡萄碳酸钠、 柠檬酸钠， 巯基十二烷 酸、 月桂酸等)的和有机体相容的化合物(如人参皂苷、 花青素、 甜菜酸碱、 维生素C、 维生素 B12 等 )， 即可以提高其生物相容性和体液稳定性， 又对正常细胞有保护作用， 并对癌细胞 有隐身性， 可以进入到癌细胞内部， 破坏其细胞核使其凋亡， 或引导其内遗传物质 ( 如 DNA

48、、 RNA) 回归到正常细胞的对蛋白质等生物分子的复制生产功能。 0026 和目前开发的其它药物比， 发明的该类多组分纳米复合体抗癌药物具有以下优 点 ： (1) 该类药物中铁磁性成分可以使用医学的核磁共振成像方法对药物示踪， 同时该类 药物对肝、 脾、 肺、 骨髓等具有自主靶向功能， 也可以在磁场诱导下可以对身体其它部位 ( 如乳腺、 直肠 ) 的癌细胞进行靶向治疗 ； (2) 药物中的贵金属成分 ( 如 Au、 Ag、 Pt、 Cu、 Ru、 Pd、 Rh、 Re、 Os、 Ir) 具有光学效应， 可以通过可见光波段激光到红外光示踪的方法以 及 X- 射线断层扫描的手段 (PET-CT)

49、等对药物示踪 ； (3) 含有的第三类成分可以作为第 一和第二类成分的载体 ( 如石墨烯和碳纳米管 )、 或和磁性或 / 和贵金属成分形成化合物 ( 如铁和氧在纳米颗粒表面形成氧化铁、 锰和氧在纳米颗粒表面形成氧化锰 ) 或合金 ( 如 硼和铁形成铁硼非晶合金、 硅和金形成金硅非晶合金 )、 或自身形成氧化物 ( 如钛和氧形 成氧化钛、 铝和氧形成氧化铝、 锌和形成氧化锌、 锌和硒形成硒化锌 ) 构筑纳米合金或复合 体， 起到稳定磁性和贵金属成分并提高其生物相容性， 特别是形成的氧化物可以构成表层 多羟基层， 使其对有机体的排异功能具有隐身作用， 降低有机体对其排异性， 提高其疗效和 药效的持久性 ； (4) 由于细胞膜上正常的物质输运通道尺寸 ( 如水通道、 离子通道、 蛋白质 通道 ) 基本在 80 纳米以下， 很多在 50 纳米以下。因此， 制备的纳米药物的动力学粒径必 须在 80 纳米以下， 比较好的是 50 纳米以下， 比较优异的粒径在 20 纳米以下， 为了不堵塞 细胞水通道、 提高其进出细胞的自由度， 根据流体力学理论， 其动力学尺寸应小于通道内径 的三分之一， 这样其动力学尺寸最好在 10 纳