一种混合糖电解质注射液及其制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410523662.7 (22)申请日 2014.10.08 A61K 33/42(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 3/12(2006.01) A61K 33/30(2006.01) A61K 33/14(2006.01) A61K 33/06(2006.01) A61K 33/04(2006.01) A61K 31/047(2006.01) A61K 31/7004(2006.01) A61K 31/194(2006.01) (71)申请人 华仁药业股份有限公司 地址 266000 山东省青岛市崂

2、山区株洲路 187 号 (72)发明人 陈春雨 叶芳 李继仁 (74)专利代理机构 青岛联信知识产权代理事务 所 37227 代理人 高洋 (54) 发明名称 一种混合糖电解质注射液及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种混合糖电解质注射液的制备 方法， 具体的为 ： 1） 向浓配罐中加入注射用水， 开 启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡萄糖、 果糖、 木糖 醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅 拌， 加入枸橼酸， 充分搅拌， 再加入磷酸氢二钾， 搅 拌溶解， 加入活性炭， 搅拌、 吸附， 切换阀门， 将浓 配罐药液打至稀配罐。2） 注射用水加至全量， 搅 拌， 开启药液

3、泵， 使药液分别经 5m、 0.45m 滤 芯以及回流管道， 灌装 ； 3） 水浴式灭菌柜热压灭 菌， 121， 8 12 分钟。本发明的优点在于 ：（1） 降低了注射液中糖的降解产物5-HMF的含量。 （2） 保证了用药的安全性。 （3） 使生产操作更简便， 缩 短配制时间， 节约生产成本。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 CN 105560281 A 2016.05.11 CN 105560281 A 1/1 页 2 1. 一种混合糖电解质注射液， 其特征在于由以下组分制备而成 ： 葡萄糖 60.00kg 果糖

4、 30.00kg 木糖醇 15.00kg 氯化镁 0.510kg 氯化钙 0.370kg 氯化钠 1.460kg 醋酸钠 0.820kg 磷酸氢二钾 1.740kg 硫酸锌 1.400g 亚硫酸氢钠 0.420kg 枸橼酸 0.10%0.12% 注射用水 1000L 制成 2000 袋。 2. 根据权利要求 1 所述的混合糖电解质注射液， 其特征在于具体的制备方法为 ： 1） 按量称取组合物中各组分， 向浓配罐中加入 70 80的注射用水， 用量为总量的 60%， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸 钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 10 15

5、 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 10 分钟后， 再 加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 15 分钟待全溶后， 加入 0.05%W/V 量的活性炭， 搅拌、 吸附 1520分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环2030分钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配 罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 用 40 50的注射用水少量多次冲洗浓配罐， 用 量为总量的 30%， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭浓配泵 ； 2） 在稀配罐中开启搅拌， 加剩余的 10% 的 40 50的注射用水至全量， 搅拌 15 20 分钟， 开启药液泵， 使药液分别经 5m、 0.45

6、m 滤芯以及回流管道， 循环 20 30 分钟， 灌 装成 2000 袋 ； 3） 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 8 12 分钟。 权 利 要 求 书 CN 105560281 A 2 1/5 页 3 一种混合糖电解质注射液及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域， 涉及一种混合糖电解质注射液的制备方法， 特别涉及 一种降低灭菌后混合糖电解质注射液中 5-HMF 含量的制备方法。 背景技术 0002 混合糖电解质注射液是由葡萄糖、 果糖、 木糖醇 （4 2 1） 和多种电解质配制 而成， 用于不能口服给药或口服给药不能充分摄取时 , 补充和维持水分及电解， 是手术、 创 伤

7、、 肿瘤、 消化等患者糖电解质输液的最佳选择。 该注射液提供了能满足术后患者基础需求 量的多种电解质成分， 尤其额外添加了重要电解质钙磷镁， 患者每日必需的电解质得到了 充分保证 ； 该注射液采用三种单糖的标准配比既葡萄糖果糖木糖醇 =4 2 1， 这一 标准配比是经过日本及欧洲国家的专家经过大量的动物实验及临床验证得出的结果， 从而 克服了术后病人单一补充葡萄糖功能效率不高、 血糖波动大的问题 ； 该注射液改进为醋酸 盐缓冲体系， 从而能更有效地调节人体住院期间乳酸生产多、 代谢差的难题 ； 该注射液还为 人体提供非常重要的微量元素锌， 可以为人体 100 多种酶进行正常的生理生化反应提供充

8、 足的动力， 从而进一步促进手术、 创伤患者的伤口愈合、 提高免疫功能。 0003 现有的混合糖电解质注射液制备方法中，（1） 由于处方中含有电解质成分氯化钙、 氯化镁、 磷酸氢二钾， 磷酸氢根在水中电离成磷酸根， 磷酸根和钙离子结合生成的磷酸钙以 及和镁离子结合生成的磷酸镁均不易溶于水， 导致药液产生浑浊。若先投入 pH 调节剂枸橼 酸， 在酸性环境中， 磷酸根和氢离子结合生成磷酸氢根， 药液不会产生浑浊。 （2） 现有的混合 糖电解质注射液制备方法中， 中间体 pH 调节至 5.1 5.5， 在此 pH 范围下的成品中糖的降 解产物 5-HMF 较高， 会增加用药风险 ；（3） 现有的混合

9、糖电解质注射液制备方法中， 灭菌参 数采用115， 30min或者121， 30min均会导致灭菌后混合糖电解质注射液中糖的降解产 物5-HMF含量大幅上升， 需对灭菌参数进行严格控制。 现有制备方法缺点 ： 灭菌后混合糖电 解质注射液 5-HMF 含量大幅上升， 现有的混合糖电解质注射液中 5-HMF 含量为 0.09（吸光 度值） 左右， 用药风险增加， 生产操作复杂， 配制时间长， 浪费生产成本。 发明内容 0004 针对现有技术的不足， 本发明要解决的技术问题是提供一种降低灭菌后混合糖电 解质注射液中 5-HMF 含量的制备方法， 该制备方法通过控制药液 pH 值及灭菌条件， 降低了

10、处方中糖的降解产物 5-HMF 的含量， 更好的保证了用药安全性， 同时相对于现有的制备工 艺， 生产操作更简便， 配制时间更短， 节约了生产成本。 0005 本发明采用的技术方案是 ： 一种混合糖电解质注射液， 由以下组分制备而成 ： 葡萄糖 60.00kg 果糖 30.00kg 木糖醇 15.00kg 说 明 书 CN 105560281 A 3 2/5 页 4 氯化镁 0.510kg 氯化钙 0.370kg 氯化钠 1.460kg 醋酸钠 0.820kg 磷酸氢二钾 1.740kg 硫酸锌 1.400g 亚硫酸氢钠 0.420kg 枸橼酸 0.10%0.12%（占注射液总重量的百分比）

11、注射用水 1000L 制成 2000 袋。 0006 一种混合糖电解质注射液的制备方法 ： 1） 按量称取组合物中各组分， 向浓配罐中加入 70 80的注射用水， 用量为总量的 60%， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸 钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 10 15 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 10 分钟后， 再 加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 15 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性 炭， 搅拌、 吸附 15 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 20 30 分钟， 检查药液澄清后，

12、切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 用 40 50的注射用水少量多 次冲洗浓配罐， 用量为总量的 30%， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭浓配 泵。 0007 2） 在稀配罐中开启搅拌， 加剩余的10%的4050的注射用水至全量， 搅拌15 20 分钟， 开启药液泵， 使药液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 30 分钟， 灌装成 2000 袋 ； 3） 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 8 12 分钟。 0008 本发明的优点在于 ： 本发明配方及制备工艺是作为一个整体来体现本发明的效果 的， 在配方及工艺中多重参数相互的作

13、用下， 本发明达到了以下技术效果 ： （1） 降低了注射液中糖的降解产物 5-HMF 的含量。 0009 （2） 保证了用药的安全性。 0010 （3） 使生产操作更简便， 缩短配制时间， 节约生产成本。 具体实施方式 0011 实施例 1 一种混合糖电解质注射液， 由以下组分制备而成 ： 葡萄糖 60.00kg 果糖 30.00kg 木糖醇 15.00kg 氯化镁 0.510kg 氯化钙 0.370kg 氯化钠 1.460kg 醋酸钠 0.820kg 说 明 书 CN 105560281 A 4 3/5 页 5 磷酸氢二钾 1.740kg 硫酸锌 1.400g 亚硫酸氢钠 0.420kg 枸

14、橼酸 1kg 注射用水 1000L 制成 2000 袋。 0012 具体的制备方法如下 ： 向配制罐中加入 600L 的 80的新鲜注射用水， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡萄 糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 15 分钟待全溶后， 加 入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 分钟后， 再加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性炭， 搅拌、 吸附 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 30 分 钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 以 300L

15、的 40的注射用水少量多次冲洗浓配罐， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭 浓配泵。 0013 在稀配罐中开启搅拌， 加40的注射用水至全量， 搅拌15分钟。 开启药液泵， 使药 液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 分钟， 灌装成 2000 袋。 0014 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 8 分钟。灭菌后 pH 值为 4.7， 5-HMF 含量为 0.03 （吸光度值） 。 0015 实施例 2 在其他组分与实施例 1 相同的情况下， 枸橼酸用量为 ： 1.1kg。 0016 向配制罐中加入 600L 的 80的新鲜注射用水， 开启搅拌依次投入亚硫酸

16、氢钠、 葡 萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 15 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 分钟后， 再加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性炭， 搅拌、 吸附 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 30 分 钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 以 300L 的 40的注射用水少量多次冲洗浓配罐， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭 浓配泵。 0017 在稀配罐中开启搅拌， 加40的注射用水至全量， 搅拌15

17、分钟。 开启药液泵， 使药 液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 分钟， 灌装 2000 袋。 0018 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 8 分钟。灭菌后 pH 值为 4.6， 5-HMF 含量为 0.02 （吸光度值） 。 0019 实施例 3 在其他组分与实施例 1 相同的情况下， 枸橼酸用量为 ： 1.2kg。 0020 向配制罐中加入 600L 的 80的新鲜注射用水， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡 萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 15 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 分钟后， 再加入磷

18、酸氢二钾， 搅拌溶解 10 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性炭， 搅拌、 吸附 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 30 分 钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 以 300L 的 40的注射用水少量多次冲洗浓配罐， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭 说 明 书 CN 105560281 A 5 4/5 页 6 浓配泵。 0021 在稀配罐中开启搅拌， 加40的注射用水至全量， 搅拌15分钟。 开启药液泵， 使药 液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 分钟， 灌装成 2

19、000 袋。 0022 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 8 分钟。灭菌后 pH 值为 4.5， 5-HMF 含量为 0.01 （吸光度值） 。 0023 实施例 4 在其他组分与实施例 1 相同的情况下， 枸橼酸用量为 ： 1.0kg。 0024 向配制罐中加入 600L 的 80的新鲜注射用水， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡 萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 15 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 分钟后， 再加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性炭， 搅拌、

20、吸附 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 30 分 钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 以 300L 的 40的注射用水少量多次冲洗浓配罐， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭 浓配泵。 0025 在稀配罐中开启搅拌， 加40的注射用水至全量， 搅拌15分钟。 开启药液泵， 使药 液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 分钟， 灌装成 2000 袋。 0026 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 12 分钟。灭菌后 pH 值为 4.7， 5-HMF 含量为 0.06 （吸光度值） 。 0027 实施例 5

21、 在其他组分与实施例 1 相同的情况下， 枸橼酸用量为 ： 1.1kg。 0028 向配制罐中加入 600L 的 80的新鲜注射用水， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、 葡 萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 15 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 分钟后， 再加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性炭， 搅拌、 吸附 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 30 分 钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 以 300L 的 40的

22、注射用水少量多次冲洗浓配罐， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 关闭 浓配泵。 0029 在稀配罐中开启搅拌， 加40的注射用水至全量， 搅拌15分钟。 开启药液泵， 使药 液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 分钟， 灌装成 2000 袋。 0030 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 12 分钟。灭菌后 pH 值为 4.6， 5-HMF 含量为 0.05 （吸光度值） 。 0031 实施例 6 在其他组分与实施例 1 相同的情况下， 枸橼酸用量为 ： 1.2kg。 0032 向配制罐中加入 600L 的 80的新鲜注射用水， 开启搅拌依次投入亚硫酸氢钠、

23、葡 萄糖、 果糖、 木糖醇、 氯化镁、 氯化钙、 氯化钠、 醋酸钠、 硫酸锌， 搅拌溶解 15 分钟待全溶后， 加入枸橼酸， 充分搅拌溶解 5 分钟后， 再加入磷酸氢二钾， 搅拌溶解 10 分钟待全溶后， 加入 0.05%（W/V- 浓配体积） 量的活性炭， 搅拌、 吸附 20 分钟， 开启浓配泵， 过滤除炭循环 30 分 钟， 检查药液澄清后， 切换阀门， 将浓配罐药液打至稀配罐 ； 药液转移快结束时， 以 300L 的 40的注射用水少量多次冲洗浓配罐， 一并将浓配罐、 管道与滤器中的药液完全转移， 浓配 说 明 书 CN 105560281 A 6 5/5 页 7 泵。 0033 在稀配罐中开启搅拌， 加剩余的 40的注射用水至全量， 搅拌 15 分钟。开启药液 泵， 使药液分别经 5m、 0.45m 滤芯以及回流管道， 循环 20 分钟， 灌装成 2000 袋。 0034 水浴式灭菌柜热压灭菌， 121， 12 分钟。灭菌后 pH 值为 4.5， 5-HMF 含量为 0.04 （吸光度值） 。 0035 本发明所涉及到的浓配罐、 稀配罐均为本领域常用设备。 0036 上述实施例是说明性的而不是限定性的， 可按照所限定范围列举出若干个实施 例， 因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改， 应属本发明的保护范围之内。 说 明 书 CN 105560281 A 7