药物活性化合物、它们的制备方法、包含它们的组合物及它们的应用.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201510713549.X (22)申请日 2006.02.09 0502787.5 2005.02.10 GB 200680004634.8 2006.02.09 A61K 33/24(2006.01) A61K 33/26(2006.01) A61P 3/12(2006.01) A61P 7/08(2006.01) A61P 13/12(2006.01) (71)申请人 塞托克罗马发展公司 地址 巴巴多斯圣迈克尔市 (72)发明人 MS牛顿 NP罗兹 AJ托夫特 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 1103

2、8 代理人 于巧玲 (54) 发明名称 药物活性化合物、 它们的制备方法、 包含它们 的组合物及它们的应用 (57) 摘要 一种作为药物使用的物质， 包含通式 (I) 的 固体混合金属化合物 ： MII1-aMIIIaObAn-c.zH2O(I)， 其中 MII是至少一种二价金属 ； M III是至少一 种三价金属 ； An-是至少一种 n- 价阴离子 ； 2+a 2b+ cn ； 和 cn0.3。 0109 3. 根据段落 1， 1a 或 1b 的化合物， 其中在通式 (I) 中 a0.3。 0125 10. 根据段落 8 的化合物， 其中在通式 (II) 中， x0.3 并 且 优 选 0

3、.03a0.3。 说 明 书 CN 105412150 A 12 11/22 页 13 0187 20. 根据段落 18 的应用， 其中在通式 (II) 中 x0.3 并且优选 0.03a0.3。 0226 29. 根据段落 27 的药物组合物， 其中在通式 (II) 中 xMg4Fe2(OH)12.CO3.nH2O+7Na2SO4 0288 通过将 MII： M III阳离子的比例改变成 2 ： 1， 3 ： 1， 4 ： 1， 可以实现不同的组成物质。 0289 方法 3(M 3) 0290 该产物的制备如在 M2 中所述的方法， 不同在于将两种溶液泵入到在约 2L 溢流的 瓶中并不断混合

4、。 0291 在弃去第一升后， 收集 3-4L 的溢流桨体。 0292 方法 4(M4) 0293 根据方法M2中所详述的方法进行该产物的制备， 直至加入溶液1和2。 在产生桨体 并接着过滤后， 对产物不进行洗涤过程。分离后将未洗涤的产物转移到容器中， 并在 120 下预热烘箱中干燥。 0294 方法 5(M5) 0295 如在 M2 所述的方法进行 4 ： 1 比例物质的制备， 直至加入溶液 A 和 B。在产生桨体 后， 将该批次分成两等分。如 M2 来处理一半的桨体， 包括用 buchner 过滤设备过滤， 用需要 的 AnalaRTM水洗涤， 和在 120下预热烘箱中干燥。另一半的桨体则

5、进行老化过程， 包括转 移到玻璃烧杯中， 并在 60下在加热罩上加热 4 小时。如 M2 过滤该产物， 洗涤和干燥。然 后将老化的样品用作实施例 5。 0296 方法 6(M6) 0297 实施例6是来自Ineos Silicas Ltd UK的商业MgAl混合金属化合物(Macrosorb CT-100)。 0298 方法 7(M7) 0299 该途径包括与氯离子的离子交换。 0300 在 20 分钟里以可控的流速向 3 ： 1 比例物质 ( 通过方法 M3 制备 ) 的搅拌桨体中加 说 明 书 CN 105412150 A 18 17/22 页 19 入盐酸溶液， 以足以维持反应混合物中

6、pH 为 9.5 到 10.5。在氮气大气中进行该加入， 并通 过在整个加入步骤中用氮气流净化该桨体来完成。当加入完成时， 在氮气净化下将反应混 合物再搅拌 5 分钟， 然后用 buchner 过滤组过滤。然后用 9220ml 份的冷 AnalaRTM水洗涤 过滤产物。分离后用预热烘箱干燥产物。 0301 为制备母桨体， 称出22g的3 ： 1比例物质， 并定量转移到用塔顶混合器搅拌的包含 200ml AnalaRTM水的容器中。将所得到的桨体用氮气连续净化。 0302 为制备盐酸溶液， 稀释 1M 母液， 得到适当的 0.05M 溶液。在使用前， 用氮气将该溶 液净化 30 分钟。 0303

7、 在包含母桨体的容器中开动塔顶混合器后， 开动进料泵将盐酸溶液引入到容器 中。在加入期间， 用 pH 计监测反应的 pH 和温度。总加入时间是 20 分钟。在加入期后， 在 连续的氮气净化下将该批次搅拌 5 分钟。 0304 然后用真空泵和具有WhatmanTM硬无灰过滤纸(No 541)的buchner瓶过滤该产物 桨体。在过滤后， 用 9 份 220ml 的 AnalaRTM水洗涤滤饼。在分离后将洗涤后的产物转移到 容器中， 并在 120下预热烘箱中干燥。 0305 用球磨机 (Retsch PM 100) 将要分析的产物样品磨碎。 0306 用摇动筛 (Retsch AS-200) 通过

8、不锈钢制、 200mm 直径的 106m 筛将要分析的产 物样品磨碎。将过大的物质返回到要再磨碎的原干燥样品中， 直至全部物质 106m。 0307 试验方法 4 碳酸盐的分析 0308 在纯氧气大气中将已知重量的样品在火炉中在约1350燃烧。 将样品中的所有碳 转变为 CO2， 测定前通过红外检测器将其通过水分捕集器。通过与已知浓度的标准品比较， 可以得出样品中的碳含量。 0309 使用Leco SC-144DR碳和硫分析器， 其具有氧供应， 陶瓷的燃烧皿、 皿用刀和钳子。 0310 将 0.2g(+/-0.01g) 的样品称出并置于燃烧皿中。然后将该皿置入 Leco 炉中并分 析碳的含量。

9、 0311 进行一式两份的分析。 0312 确定碳酸盐， 包括 ： 0313 C( 样品 ) ( C1+ C2)/2 0314 其中 C1和 C 2是各自碳的结果。 0315 CO3 C x 60/12。 0316 试验方法 5XRF 分析 0317 通过使用 Philips PW2400 波长分散型 XRF 光谱仪进行产品的 XRF 分析。用 50 ： 50 四 / 偏硼酸锂 ( 高纯度 ) 将样品熔化， 并作为玻璃样小球存在于该装置中。 0318 除非另有说明， 所使用的所有试剂都是分析级的或等价的。AnalaRTM水、 锂四硼酸 盐 50偏硼酸盐 50流量 ( 高纯度级 ICPH Flu

10、ore-X 50)。 0319 所使用的马弗炉能够达到 1025， 具有较长的钳子、 手动钳子、 Pt/5 Au 铸造盘 和 Pt/5 /Au 盘。 0320 将 1.5g(+/-0.0002g) 的样品和 7.5000g(+/-0.0002g) 的四 / 偏硼酸盐精确称重 并置于 Pt/5 /Au 盘中。用药铲将这两种组分在盘中轻轻地混合， 然后置于预先设定为 1025的炉中 12 分钟。在 6 分钟到 9 分钟搅动该盘， 以确保样品均匀。同时， 在 9 分钟时 说 明 书 CN 105412150 A 19 18/22 页 20 将铸造盘置入该炉中， 使得温度平衡。在 12 分钟后， 将熔

11、化的样品倒入铸造盘中， 从炉中移 出铸造盘并使其冷却。用分光光度计确定珠的组成。 0321 在表 2 中详述了原样品 A 和 B 以及其他的样品 1 到 7 的 MII： M III的比例和制备方 法。 0322 表 2 0323 0324 表 3 显示了未煅烧和煅烧物质组成分析的结果 ( 一般用氧化物百分比表示 )。 0325 表 3 0326 说 明 书 CN 105412150 A 20 19/22 页 21 0327 u 未煅烧物质 0328 表 4 0329 说 明 书 CN 105412150 A 21 20/22 页 22 0330 u 未煅烧 0331 需要注意的是， 对于通式

12、 (II) 形式的未煅烧物质， x， y 和 m 的值在表中用 a， c 和 z 代替。在表 4 中， 如下计算 H2O。 0332 H2O 100 -( Na2O+ MgO+ Fe2O3+ SO3+ CO2) 0333 是指重量 / 重量。 0334 通过 XRF 确定 Na2O+ MgO+ Fe2O3+ SO3 0335 通过 LECO 碳分析确定 CO2 0336 CO2 (Mw CO 2/MwCO3)x( CO3) 44/60* CO3 0337 来自表 4 中的 a， b， c 和 z 的值是由表 3 中的值如下得到的 ( 在该计算中， Mw 表示 分子量 0338 a 的计算 说

13、明 书 CN 105412150 A 22 21/22 页 23 0339 a 摩尔 MIII/( 摩尔 MII+ 摩尔 MIII) 0340 在该式中带入摩尔分数得到 0341 a (2 Fe2O3/MwFe2O3)/( MgO/MwMgO)+(2 Fe2O3/MwFe2O3) 0342 Mw Fe2O3 159.6 0343 Mw MgO 40.3 0344 Fe2O3和 MgO 值如表 4 0345 c 的计算 0346 三价金属的摩尔分数 (FeIII) 除以阴离子 (CO3) 的摩尔分数 a 除以 c。 0347 (2 Fe2O3/MwFe2O3)/( CO3/MwCO3) a/c

14、0348 将上述式中 a 值、 分子量以及 Fe2O3和 CO 3的 w/w( 表 3) 代入得到 c。 0349 c 0.33( CO3/MwCO3)/(2 Fe2O3/MwFe2O3) 0350 作为夹层阴离子得到的 SO4的摩尔分数可以通过从 SO 4的总量中减去以 Na2SO4形 式与 Na2O 结合的 SO4的量而计算得出。然后将可交换的 SO4的值加上在上述计算中碳酸根 的摩尔分数。 0351 b 的计算 0352 b 是假设通式 MII(1-a)MIII(a)ObAn-c.zH2O 是中性电荷而计算的。 0353 这是指与每种组分和常量 a， b， c 有关的电荷的总结果应当是

15、0， 从而得到下列的 等式 ： 0354 2(1-a)+3a+(-2b)+(-nc) 0 0355 这可以改写成 ： 0356 b (2+a-nc)/2 0357 将 n 2( 碳酸根阴离子的电荷 ) 以及 a 和 c 的值代入上述等式得到 b。 0358 z 的计算 0359 三价金属的摩尔分数 (FeIII) 除以 H2O 的摩尔分数 a 除以 z。 0360 (2 Fe2O3/MwFe2O3)/( H2O/MwH2O) a/z 0361 将上述等式中 a、 分子量以及 H2O 和 Fe2O3的 w/w( 表 4) 的值代入得到 z。 0362 z 0.33( H2O/MwH2O)/(2

16、Fe2O3/MwFe2O3) 0363 cn/a 的计算 0364 代入 c、 n 和 a 的值计算。 0365 pH 效应 0366 下表 6 显示的是磷酸盐溶液的 pH 对于结合和镁释放的效应。 0367 表 6 0368 说 明 书 CN 105412150 A 23 22/22 页 24 0369 表 6 的结果是通过使用如试验方法 2 所述的磷酸盐结合试验得到的， 但做了如下 改变 ： 将 0.5g 的磷酸盐结合剂溶解到 125ml 4mmol/l 的磷酸盐溶液中。然后将样品在塞住 的聚丙烯锥形瓶中培养 30 分钟， 该锥形瓶中在 37和 200rpm 的振动水槽中。 说 明 书 CN 105412150 A 24