包含苯氧基烷基胺的护肤组合物.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102686212 B (45)授权公告日 2014.05.07 CN 102686212 B (21)申请号 201080060961.1 (22)申请日 2010.11.02 12/614,687 2009.11.09 US A61K 8/41(2006.01) A61K 8/49(2006.01) A61Q 19/02(2006.01) (73)专利权人 荷兰联合利华有限公司 地址 荷兰鹿特丹 (72)发明人 J.G. 罗萨 B. 哈里奇安 J.S. 巴约尔 C.A. 博斯科 D.J. 德雷南 J.C-S. 聂 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公

2、司 72001 代理人 韦欣华 杨思捷 EP 0157652 A1,1985.10.09, US 4536503 A,1985.08.20, EP 0978512 A1,2000.02.09, FR 2903901 A1,2008.01.25, Ryoji Kikumoto 等 .Synthesis and Antidepressant Activity of Substituted (-Aminoa1koxy)benzene Derivatives. Journal of Medicinal Chemistry .1981,第24 卷 ( 第 2 期 ), (54) 发明名称 包含苯氧基烷基

3、胺的护肤组合物 (57) 摘要 包含某些苯氧基烷基胺的护肤组合物， 其特 别有益于皮肤增白和实现肤色均匀， 尤其用于面 部和腋下皮肤。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.07.09 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2010/066603 2010.11.02 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2011/054804 EN 2011.05.12 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵静雪 权利要求书 2 页 说明书 28 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书28页 (10)授权公告号

4、CN 102686212 B CN 102686212 B 1/2 页 2 1. 护肤组合物， 其包含 ： （a） 0.001% 至 20% 的结构 I 或 5o 或 5n 的苯氧基烷基胺 ： I 5o 5n 其中 R1选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 苯基和稠合苯 ； n 是 4 至 6 的整数 ； R2和 R3独立地选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 CH2CH2OH， 条件是 R2和 R3不同时是 氢 ； （b） 化妆品可接受的载体 ； （c） 选自胎盘提取物、 乳酸、 烟酰胺、 熊果苷、 曲酸、 阿魏酸、 氢醌、 间苯二酚和 4- 取代的 间苯二酚的附加皮肤增

5、白活性剂。 2. 护肤组合物， 其包含 ： （a） 0.001% 至 20% 的结构 I 或 5o 或 5n 的苯氧基烷基胺 ： I 5o 5n 其中 R1选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 苯基和稠合苯 ； n 是 4 至 6 的整数 ； R2和 R3独立地选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 CH2CH2OH， 条件是 R2和 R3不同时是 氢 ； （b） 化妆品可接受的载体 ； （c） 止汗活性剂。 3. 权利要求 1 或权利要求 2 的组合物， 其中 n 等于 5 或 6。 权 利 要 求 书 CN 102686212 B 2 2/2 页 3 4. 权利要求 1

6、或权利要求 2 的组合物， 其中 R1在邻位。 5. 权利要求 1 或权利要求 2 的组合物， 其中 R1选自甲基、 乙基和稠合苯。 6. 权利要求 1 或权利要求 2 的组合物， 其中 R2和 R3独立地选自氢、 甲基、 乙基和 CH2CH2OH， 条件是 R2和 R3不同时是氢。 7. 权利要求 1 或权利要求 2 的组合物， 进一步包含选自 - 羟基酸、 - 羟基酸、 酪氨 酸酶抑制剂、 有机防晒剂、 无机防晒剂、 维生素、 视黄醇、 视黄酯、 肽、 N- 乙酰葡糖胺、 抗炎剂 和抗氧化剂的成分。 8. 权利要求 1 或权利要求 2 的组合物， 进一步包含表面活性剂。 9. 增白皮肤的非

7、治疗性方法， 所述方法包括将前述权利要求任一项的组合物施加到皮 肤上。 10.增白皮肤的非治疗性方法， 该方法包括将结构I或5o或5n的苯氧基烷基胺施加到 皮肤上 ： I 5o 5n 其中 R1选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 苯基和稠合苯 ； n 是 4 至 6 的整数 ； R2和 R3独立地选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 CH2CH2OH， 条件是 R2和 R3不同时是 氢。 权 利 要 求 书 CN 102686212 B 3 1/28 页 4 包含苯氧基烷基胺的护肤组合物 技术领域 0001 本发明涉及用于面部和身体皮肤的组合物。 0002 发明背景 00

8、03 大家都希望看起来年轻健康。 看起来年轻健康的皮肤的首要特性是肤色和纹理均 匀。老年斑和其它皮肤色素沉着过度是不合意的。在世界上许多地方， 消费者还希望增白 （lighten） 背景肤色(background skin color)。 因此， 需要商业上可行的有效护肤组合物， 尤其是皮肤增白产品 (skin lightening products)。 0004 例如在 WO0063157 (Shiseido Co.) ； Sandberg 等人 , US 4,073,917 ； Biadatti 等人 , US2007021473 ； Labroo 等人 , US 5,416,098 ；

9、WO 95/11238 (Smithkline Beecham Pharmaceuticals) ； JP 01-261383 (Nippon Chemiphar Co. Ltd.) ； Anselmi 等人 , “Molecular mechanics conformational analysis of structurally related UV-filters: conformation-antibacterial activity relationships,“ Acta Technologiae et: Legis Medicametni (1998), 9(1), 49-67

10、； Anselmi 等 人 , “Sunscreen agents as multiactive ingredients,“ Active Ingredients, Conference Proceedings, Paris, Nov. 13-14, 1996 (1996), 55-62 Publisher: Verlag fuer Chemische Industrie H. Ziolkowsky, Augsburg, Germany ； Anselmi等人, “Comparative conformational and dynamical study of some N-quaterni

11、zed UV filters: structure-activity relationships,“ Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2: Physical Organic Chemistry (1996), (7), 1517-1524 ； Anselmi 等 人 , “Synthesis, Crystal Structure and properties of N, N-Dimethyl-N-6-(benzo yl-4-phenoxy) hexamthylen-N-n-dodecyl-ammonium Bromide

12、: A New Substantive UV Filter,“ Acta Technolgiae et Legis Medicamenti, Vol. VIII, N. 2, 1997, 85-93中 已经描述了包含一些苯氧基烷基胺或相关结构的各种组合物。 0005 一些文献还描述了用于局部用途， 例如促进头发生长的生发油 （WO0063157 (Shiseido Co.)） 和局部麻醉剂 （Sandberg 等人 , US 4,073,917） 的各种苯氧基烷基胺 （不 同于本申请中包含的那些） 。 0006 发明概述 0007 本发明至少部分基于下述发现， 即在数百种被称作 “苯氧基烷基胺

13、” 的化合物中， 具有关键结构元素的亚类 （下列结构 I） 有效抑制黑色素生成。 0008 本发明包括包含结构 I 的苯氧基烷基胺的护肤组合物， 优选皮肤增白组合物。本 发明还包括使用这种组合物护肤的方法， 尤其是用于面部和腋下， 最尤其用于皮肤增白。 0009 发明详述 0010 除在实施例中或在另行明示之处外， 本说明书中指示材料量或反应条件、 材料物 理性质和 / 或用途的所有数值应被理解为用词语 “大约” 修饰。除非另行指明， 所有量按最 终组合物的重量计。 0011 应该指出， 在规定浓度或量的任何范围时， 任何特定上限浓度可以与任何特定下 说 明 书 CN 102686212 B

14、4 2/28 页 5 限浓度或量结合。 0012 为避免疑问， 词语 “包含” 意在表示 “包括” 但不一定 “由 . 构成” 或 “由 . 组 成” 。换言之， 所列步骤或选项不需要是穷举的。 0013 本文中存在的本发明的公开被认为涵盖如权利要求书中存在的所有实施方案， 它 们相互多重依赖， 尽管事实上可能找到没有多重依赖性或冗余性的权利要求。 0014 本文所用的 “护肤组合物” 意在包括局部施用到哺乳动物， 尤其是人类的皮肤上 的组合物。这种组合物通常可分类为免洗或洗除型， 并包括施加到人体上以改善外观、 清 洁、 气味控制或一般美观的任何产品。本发明的组合物可以是液体、 乳液、 霜、

15、 泡沫、 磨砂膏 （scrub） 、 凝胶、 皂条或化妆水 （toner） 形式， 或用工具或经面膜、 棉片 (pad) 或贴剂 (patch) 施加。护肤组合物的非限制性实例包括免洗护肤液和霜、 香波、 护发素、 沐浴凝胶、 皂条、 止 汗剂、 除臭剂、 牙科产品、 剃须膏、 脱毛剂、 唇膏、 粉底、 睫毛膏、 免晒美黑产品和防晒乳液。 本 文所用的 “皮肤” 意在包括面部和身体 （例如颈、 胸、 背、 手臂、 腋下、 手、 腿、 臀部和头皮） 上的 皮肤。 本发明的组合物尤其可施用于具有最高的色素沉着过度发生率的皮肤区域面部 和腋下， 本发明的组合物最优选是皮肤增白组合物、 除臭剂和止汗剂

16、、 0015 本文所用的 “增白” 是指肤色的增白以及皮肤上的斑点 （色素沉着过度） ， 如老年斑 和雀斑的淡化。 0016 苯氧基烷基胺 0017 本发明的组合物包括结构 I 的苯氧基烷基胺 ： 0018 I 0019 其中 R1选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 苯基和稠合苯， 优选选自甲基、 乙基 和稠合苯。R1优选是直链或支化烷基， 更优选甲基或乙基， 最优选甲基 ； 短链 （C1-C6， 优选 C1 或 C2） 烷基由于易于商业规模合成以及由于赋予该分子表面活性而优选， 以使其更适合 商品 - 更容易并入并除其皮肤增白性质外还产生触觉和泡沫益处。 R1优选在邻位或间位，

17、更优选邻位 ； 0020 n 是 4 至 6， 优选 5 或 6， 最优选 6 的整数。已经作为本发明的一部分发现， 在 n 低 于 4 时未实现黑色素生成的抑制， 在 n 为 5 或 6， 尤其是 6 时该抑制最佳 ； 0021 R2和 R3独立地选自氢、 直链、 支化或环状 C1-C6烷基、 CH2CH2OH， 或稠合产生可包括 杂原子的环， 条件是 R2和 R3不同时是氢。更优选地， 由于易合成， R2和 R3独立地选自氢、 C1-C6 烷基和 CH2CH2OH。已经作为本发明的一部分发现， 当 R2和 R3同时是氢 （NH2） 时， 这 减损黑色素生成抑制。 0022 要理解的是， 结

18、构 I 也包括胺盐 （例如， 卤素盐 （halogen salt） 、 甲苯磺酸盐、 甲磺 酸盐、 羧酸盐和氢氧化物） 。 0023 在本发明的范围内不包括季铵化合物 （即含有永久带电的氮） ， 因为难以实现季铵 化合物的有效皮肤渗透。 0024 为了更容易合成， 本发明中包括的苯氧基烷基胺含有单醚键。 0025 苯氧基烷基胺的量可以为该组合物的按重量计 0.001% 至 20%， 优选 0.01 至 10%， 说 明 书 CN 102686212 B 5 3/28 页 6 更优选 0.1 至大约 10%， 最好 0.1 至大约 5%。 0026 制造苯氧基烷基胺的方法 0027 试剂 & 分

19、析方法 0028 除非另行指明， 所有试剂和溶剂获自商业来源 （Sigma-Aldrich, EMD Chemicals） 并且不经进一步提纯即使用。6- 氨基己醇 （97%） 获自 Aldrich 并且不经进一步提纯即使 用。使用 Buchi Syncore 反应器 （Buchi Corporation, New Castle, DE） 进行平行反应和 平行溶剂脱除。使用 CEM Explorer 反应器 （CEM Corporation, Matthews, NC） 进行微波 反应。使用薄层色谱法 （TLC） 或气相色谱法 （GC） 进行反应监测。使用硅胶 60 F254板 （EMD Ch

20、emicals） 进行 TLC 并通过 UV（254 纳米） 、 在乙醇 （EtOH） 中的 4% 磷钼酸 （PMA） 、 在乙醇 中的 4% 水合茚三酮和 / 或使用碘室直观化 （visualizing） 。在配有通过 GC Chemstation (HP, version A.06.01 403, Hewlett Packard) 软件操作的 HP-1 交联甲基硅橡胶 （25m X 0.2mm X 0.33mm 膜厚度） 柱的 Hewlett Packard 5890 Series II Plus 气相色谱仪上进 行GC， 并采用下列参数和梯度 ； 注射器温度250， 炉温 ： 70 (2

21、min)， 以25/min升温至 250， 保持在250 （11分钟） 。 使用配有Waters 2996光电二极管阵列检测器并用Empower Pro 软件 （Waters Corp.） 操作的 Waters 2695 Separations Module 进行高效液相色谱法 （HPLC） 。在保持在 30的 Restek Pinnacle DB C18 柱 (5um, 4.6 X 150mm) 上以 1 毫升 / 分钟进行分离。通过将 1 毫克样品溶解在 1 毫升流动相 A:B（1:1） 中并将 5 微升注射到 柱上， 制备用于 HPLC 的样品。流动相由 A = 在水中的 0.1% 三氟

22、乙酸 （TFA） 和 B = 在乙腈 （ACN） 中的 0.1% TFA 构成， 使用从 95:5 A:B 至 5:95 A:B ( 梯度 , 25min) 的梯度洗脱、 接 着 100% B ( 等度 , 5min) 进行。使用 Finnigan Mat LCQ 质谱仪通过样品 （50 ppm） 直接 浸在甲醇中来进行液相色谱法 / 质谱法 （LC-MS） ， 并使用 (+) 模式的电喷射离子化 (ESI+) 监测总离子计数。使用 Eft-60 NMR Spectrometer (Anasazi instruments, Inc.) 进行 1H 和 13C 核磁共振 （NMR） 能谱法并使用

23、 WinNuts 软件 （Acorn NMR, Inc.） 加工。使用 Meltemp 装置 （Laboratory Devices） 测定熔点。通过 HPLC-UV/Vis 或 GC 测定纯度。 0029 一般程序 I ： 苯氧基烷基溴中间体 (3) 的合成 0030 0031 结构 ID化学名R1*n 3a1-(6- 溴己氧基 ) 苯H6 3b1-(6- 溴己氧基 )-2- 甲基苯邻 - 甲基6 3c1-(6- 溴己氧基 )-3- 甲基苯间 - 甲基6 3d1-(6- 溴己氧基 )-4- 甲基苯对 - 甲基6 3e1-(6- 溴己氧基 )-2- 乙基苯邻 - 乙基6 3f1-(6- 溴己氧

24、基 )-2- 异丙基苯邻 -( 异丙基 )6 3g1-(6- 溴己氧基 )-2- 叔丁基苯邻 -( 叔丁基 )6 3h1-(6- 溴己氧基 )-2- 苯基苯邻 - 苯基6 3i1-(6- 溴己氧基 ) 萘-C4H4-6 3j1-(5- 溴戊氧基 )-2- 甲基苯邻 - 甲基5 3k1-(4- 溴丁氧基 )-2- 甲基苯邻 - 甲基4 3l1-(3- 溴丙氧基 )-2- 甲基苯邻 - 甲基3 3m1-(2- 溴乙氧基 )-2- 甲基苯邻 - 甲基2 0032 * -C4H4- 取代基在苯基的 2,3 位置稠合以产生 1- 萘基。 说 明 书 CN 102686212 B 6 4/28 页 7 0

25、033 将四氢呋喃 （THF） （1 毫升） 添加到酚类衍生物 1（1.0 克， 1.0 当量） 、 二溴 - 烷 2 （2.5 当量） 和 1M 氢氧化钾 （KOH） 在甲醇 （MeOH） （1.05 当量） 中的混合物中并将所得均匀 溶液在 90下微波 10 分钟 （200W） 。使用在氯仿中的 80% 己烷和 PMA 染色 （staining） 通过 TLC 监测反应， 直至酚完全消失。反应混合物用乙基醚 : 饱和氯化钠 （NaCl）（20ml:20ml） 稀 释并分层。有机层用饱和 NaCl（20 毫升） 洗涤， 用硫酸钠 （Na2SO4） 干燥并在减压下在 45 下平行除去溶剂。使用

26、下列己烷 : 氯仿 (H:C) 比 ： 3a-3c 和 3f-3m (80:20) ； 3d (83:17) ； 3e (60:40)、 接着 100% 氯仿， 通过快速色谱法提纯粗产物。提纯产物不经进一步表征即直 接用于胺化。 0034 一般程序 II ： 苯氧基烷基胺 (5) 的合成 0035 0036 说 明 书 CN 102686212 B 7 5/28 页 8 0037 说 明 书 CN 102686212 B 8 6/28 页 9 0038 将胺 4（5 当量） 添加到苯氧基烷基溴 3（200 毫克， 1 当量） 在二甲基甲酰胺 （DMF） （500 微升） 或甲基叔丁基醚 （MT

27、BE） （500 微升） 中的溶液中并将所得溶液在室温下搅拌 16 小时。使用在氯仿中的 10% 甲醇和 PMA 染色通过 TLC 监测反应， 直至苯氧基烷基溴完全消 失。反应混合物用乙基醚 :1N 氢氧化钠 （NaOH）（5ml:5ml） 稀释并分层。有机层用饱和 NaCl （5 毫升） 洗涤， 用 Na2SO4干燥并在减压下在 45下平行除去溶剂。使用在氯仿中的 15% 甲 醇通过快速色谱法提纯粗产物。通过 HPLC 测定产物纯度并通过 LC-MS (ESI+) 确认产物特 性。 0039 护肤组合物 0040 本发明的组合物还包括化妆品可接受的载体。 载体的量可以为该组合物的按重量 计大

28、约 1 至大约 99.9%， 优选大约 70 至大约 95%， 最好大约 80 至大约 90%。可用的载体包括 水、 润肤剂、 脂肪酸、 脂肪醇、 保湿剂、 增稠剂及其组合。该载体可以含水、 无水或是乳状液。 该组合物优选含水， 尤其是 W/O 或 O/W 或三重 W/O/W 种类的水油乳状液。水在存在时可以 为按重量计大约 5 至大约 95%， 优选大约 20 至大约 70%， 最好大约 35 至大约 60% 的量。 0041 润肤剂材料可充当化妆品可接受的载体。 这些可以是硅油、 合成酯和烃的形式。 润 肤剂的量可以为该组合物的按重量计大约 0.1 至大约 95%， 优选大约 1 至大约

29、50%。 0042 可以将硅油分成挥发性和非挥发性种类。本文所用的术语 “挥发性” 是指在环境 说 明 书 CN 102686212 B 9 7/28 页 10 温度下具有可测蒸气压的那些材料。挥发性硅油优选选自含有 3 至 9， 优选 4 至 5 个硅原子 的环状 （环聚二甲基硅氧烷） 或线性聚二甲基硅氧烷。 0043 可用作润肤剂材料的非挥发性硅油包括聚烷基硅氧烷、 聚烷基芳基硅氧烷和聚醚 硅氧烷共聚物。此处可用的基本非挥发性聚烷基硅氧烷包括例如在 25下的粘度为大约 5 x 10-6至0.1 m2/s的聚二甲基硅氧烷。 本组合物中可用的优选非挥发性润肤剂包括在25 下的粘度为大约 1 x

30、 10-5至大约 4 x 10-4 m2/s 的聚二甲基硅氧烷。 0044 另一类非挥发性有机硅是乳化和非乳化有机硅弹性体。这类的代表是可作为 Dow Corning 9040、 General Electric SFE 839 和 Shin-Etsu KSG-18 获得的聚二甲基硅氧烷 / 乙烯基聚二甲基硅氧烷交联聚合物。硅酮蜡， 如 Silwax WS-L（聚二甲基硅氧烷共聚醇月 桂酸酯） 也可用。 0045 酯润肤剂包括 ： 0046 1) 具有 10 至 24 个碳原子的饱和脂肪酸的烷基酯。其实例包括新戊酸山嵛酯、 异 壬酸异壬酯、 肉豆蔻酸异丙酯和硬脂酸辛酯。 0047 2) 醚酯，

31、 如乙氧基化饱和脂肪醇的脂肪酸酯。 0048 3) 多元醇酯。乙二醇单 - 和二 - 脂肪酸酯、 二乙二醇单 - 和二 - 脂肪酸酯、 聚乙 二醇 (200-6000) 单 - 和二 - 脂肪酸酯、 丙二醇单 - 和二 - 脂肪酸酯、 聚丙二醇 2000 单硬脂 酸酯、 乙氧基化丙二醇单硬脂酸酯、 单-和二-脂肪酸甘油酯、 聚甘油聚脂肪酸酯、 乙氧基化 单硬脂酸甘油酯、 1,3- 丁二醇单硬脂酸酯、 1,3- 丁二醇二硬脂酸酯、 聚氧乙烯多元醇脂肪 酸酯、 山梨糖醇酐脂肪酸酯和聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯是令人满意的多元醇酯。特别 可用的是季戊四醇、 三羟甲基丙烷和 C1-C30醇的新戊二醇酯。

32、 0049 4) 蜡酯， 如蜂蜡、 鲸蜡和三山嵛精蜡 (tribehenin wax)。 0050 5) 脂肪酸的糖酯， 如聚山嵛酸蔗糖酯和聚棉籽油酸蔗糖酯。 0051 作为合适的化妆品可接受的载体的烃包括矿脂、 矿物油、 C11-C13异链烷烃， 尤其是 可作为 Permethyl 101A 购自 Presperse Inc. 的异十六烷。 0052 具有 10 至 30 个碳原子的脂肪酸也适合作为化妆品可接受的载体。这类的实例是 壬酸、 月桂酸、 肉豆蔻酸、 棕榈酸、 硬脂酸、 异硬脂酸、 油酸、 羟硬脂酸和山嵛酸。 0053 具有 10 至 30 个碳原子的脂肪醇是另一类可用的化妆品可接

33、受的载体。这类的实 例是硬脂醇、 月桂醇、 肉豆蔻醇和鲸蜡醇。 0054 可以使用多元醇类型的保湿剂作为化妆品可接受的载体。典型的多元醇包括甘 油、 聚亚烷基二醇， 更优选亚烷基多元醇和它们的衍生物， 包括丙二醇、 二丙二醇、 聚丙二 醇、 聚乙二醇和它们的衍生物、 山梨糖醇、 羟丙基山梨糖醇、 己二醇、 1,3- 丁二醇、 异戊二醇、 1,2,6-己三醇、 乙氧基化甘油、 丙氧基化甘油及其混合物。 保湿剂的量可以为该组合物的按 重量计 0.5 至 50%， 优选 1 至 15%。 0055 增稠剂可用作本发明的组合物的化妆品可接受的载体的一部分。典型增稠剂包 括交联丙烯酸酯 （例如 Carb

34、opol 982） 、 疏水改性的丙烯酸酯 （例如 Carbopol 1382） 、 纤 维素衍生物和天然树胶。可用的纤维素衍生物包括羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素 （hydroxypropyl methocellulose） 、 羟丙基纤维素、 羟乙基纤维素、 乙基纤维素和羟甲基纤 维素。适合本发明的天然树胶包括瓜尔胶、 黄原胶、 菌核、 角叉菜胶、 果胶和这些树胶的组 合。也可以使用无机物作为增稠剂， 特别是粘土， 如膨润土和水辉石、 气相二氧化硅和硅酸 说 明 书 CN 102686212 B 10 8/28 页 11 盐， 如硅酸镁铝 （Veegum） 。增稠剂的量可以为该组合物的

35、按重量计 0.0001 至 10%， 通常 0.001 至 1%， 最好 0.01 至 0.5%。 0056 任选成分 0057 本发明的组合物优选包括附加的皮肤增白化合物， 从而以最佳成本获得最佳皮肤 增白性能。示例性物质是胎盘提取物、 乳酸、 烟酰胺、 熊果苷、 曲酸、 阿魏酸、 氢醌、 间苯二酚 和衍生物， 包括 4- 取代间苯二酚和它们的组合。更优选地， 此类附加皮肤增白化合物是 酪氨酸酶抑制剂， 以补充苯氧基烷基胺的黑素生成抑制活性， 最优选为选自曲酸、 氢醌和 4-取代间苯二酚的化合物。 这些试剂的量可以为该组合物的按重量计大约0.1至大约10%， 优选大约0.5至大约2%。 本发

36、明的皮肤增白辅助活性剂优选是维生素B3或其衍生物， 并选 自烟酰胺、 烟酸酯、 非血管舒张的烟酸酯、 烟酰基氨基酸、 羧酸的烟酰基醇酯、 烟酸 N- 氧化 物、 烟酰胺 N- 氧化物和它们的混合物。 0058 防晒剂是本发明的组合物的另一优选成分。特别优选的是如对甲氧基肉桂酸乙 基己酯 （可作为 Parsol MCX 获得） 、 阿伏苯宗 （可作为 Parsol 1789 获得） 、 水杨酸辛酯 （可 作为 Dermablock OS 获得） 、 对苯二亚甲基二樟脑磺酸 （可作为 Mexoryl SX 获得） 、 二苯甲 酮 -4 和二苯甲酮 -3（Oxybenzone） 之类的材料。可以使用

37、无机防晒活性剂， 如微细二氧化 钛、 氧化锌、 聚乙烯和各种其它聚合物。术语 “微细” 是指平均粒度为大约 10 至大约 200 纳 米， 优选大约 20 至大约 100 纳米的粒子。当存在时， 防晒剂的量通常为该组合物的按重量 计 0.1 至 30%， 优选 2 至 20%， 最好 4 至 10%。 0059 更优选的本发明的组合物包括附加的皮肤增白化合物， 尤其是酪氨酸酶抑制剂和 防晒化合物。 0060 本发明的组合物的另一优选成分是类维生素 A。本文所用的 “类维生素 A” 包括维 生素 A 的所有天然和 / 或合成类似物或在皮肤中具有维生素 A 的生物活性的类似视黄醇 的化合物以及这些

38、化合物的几何异构体和立体异构体。类维生素 A 优选是视黄醇、 视黄醇 酯 （例如， 视黄醇的C2-C22烷基酯， 包括视黄醇棕榈酸酯、 视黄醇乙酸酯、 视黄醇丙酸酯） 、 视 黄醛和 / 或视黄酸 （包括所有反式视黄酸和 / 或 13- 顺式 - 视黄酸） ， 更优选为除视黄酸外 的类维生素 A。这些化合物也是本领域中公知的并可购自许多来源， 例如 Sigma Chemical Company (St. Louis, Mo.)和Boerhinger Mannheim (Indianapolis, Ind.)。 在1987年6 月30日授予Parish等人的美国专利Nos. 4,677,120

39、； 1989年12月5日授予Parish等人的 美国专利No. 4,885,311 ； 1991年9月17日授予Purcell等人的美国专利No. 5,049,584 ； 1992 年 6 月 23 日授予 Purcell 等人的美国专利 No. 5,124,356 ； 和 1992 年 9 月 22 日授 予Purcell等人的美国专利No. Reissue 34,075中描述了此处可用的其它类维生素A。 其 它合适的类维生素 A 是生育酚视黄酸酯 视黄酸的生育酚酯 （反式 - 或顺式 -） 、 阿达帕林 6-3-(1- 金刚烷基 )-4- 甲氧基苯基 -2- 萘甲酸 和他扎罗汀 （6-2-

40、(4,4- 二甲基硫代 苯并二氢吡喃 -6- 基 )- 乙炔基 烟酸乙酯） 。优选的类维生素 A 是视黄醇、 视黄醇棕榈酸 酯、 视黄醇乙酸酯、 视黄醇丙酸酯、 视黄醛及其组合。类维生素 A 优选相当纯净， 更优选基本 纯净。 本发明的组合物可含有安全和有效量的类维生素A， 以使所得组合物安全有效地用于 调节角蛋白组织状况， 优选用于调节皮肤中的视觉和 / 或触觉不均匀， 更优选用于调节皮 肤老化迹象， 再更优选用于调节与皮肤老化相关的皮肤纹理中的视觉和 / 或触觉不均匀。 该组合物优选含有大约 0.005% 至大约 2%， 更优选 0.01% 至大约 2% 类维生素 A。视黄醇优 说 明 书

41、 CN 102686212 B 11 9/28 页 12 选以大约 0.01% 至大约 0.15% 的量使用 ； 视黄醇酯优选以大约 0.01% 至大约 2%（例如大约 1%） 的量使用 ； 视黄酸优选以大约 0.01% 至大约 0.25% 的量使用 ； 生育酚维 A 酸酯、 阿达帕 林和他扎罗汀优选以大约 0.01% 至大约 2% 的量使用。 0061 在本发明的组合物中还可存在表面活性剂。在存在时， 表面活性剂的总浓度可以 为该组合物的按重量计大约0.1至大约40%， 优选大约1至大约20%， 最好大约1至大约5%。 表面活性剂可选自阴离子型、 非离子型、 阳离子型和两性活性剂。 特别优选

42、的非离子型表面 活性剂是与每摩尔疏水物2至100摩尔环氧乙烷或环氧丙烷缩合的C10-C20脂肪醇或酸疏水 物 ； 与2至20摩尔环氧烷缩合的C2-C10烷基酚 ； 乙二醇的单-和二-脂肪酸酯 ； 单脂肪酸甘 油酯 （fatty acid monoglyceride） ； 山梨糖醇酐单-和二-C8-C20-脂肪酸 ； 和聚氧乙烯山梨 糖醇酐及其组合。烷基聚糖苷和糖脂肪酰胺 （例如甲基葡糖酰胺） 也是合适的非离子型表面 活性剂。 0062 优选的阴离子型表面活性剂包括皂、 烷基醚硫酸盐和磺酸盐、 烷基硫酸盐和磺酸 盐、 烷基苯磺酸盐、 烷基和二烷基磺基丁二酸盐、 C8-C20酰基羟乙基磺酸盐、 C

43、8-C20烷基醚磷 酸盐、 C8-C20肌氨酸盐及其组合。 0063 防腐剂可合意地并入本发明的化妆品组合物中以防止可能有害的微生物的生长。 适用于本发明的组合物的传统防腐剂是对羟基苯甲酸的烷基酯。更最近开始使用的其它 防腐剂包括乙内酰脲衍生物、 丙酸盐和各种季铵化合物。化妆品化学家熟悉适当的防腐剂 并照常规选择它们以满足防腐挑战试验和提供产品稳定性。 特别优选的防腐剂是苯氧基乙 醇、 对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、 咪唑烷基脲、 去氢乙酸钠和苄醇。 应根据该组合 物的用途和防腐剂与该乳状液中的其它成分之间的可能的不相容性选择防腐剂。 防腐剂优 选以该组合物的 0.01 重量 % 至

44、2 重量 % 的量使用。 0064 本发明的组合物还可含有维生素。示例性的维生素是维生素 A（视黄醇） 、 维生素 B2、 维生素 B3（烟酰胺） 、 维生素 B6、 维生素 B12、 维生素 C、 维生素 D、 维生素 E、 维生素 K 和生 物素。也可以使用维生素衍生物。例如， 维生素 C 衍生物包括维生素 C 四异棕榈酸酯、 维生 素 C 磷酸酯镁和维生素 C 糖苷。维生素 E 衍生物包括生育酚乙酸酯、 生育酚棕榈酸酯和生 育酚亚油酸酯。也可以使用 DL- 泛醇和衍生物。特别合适的维生素 B6衍生物是吡哆醇棕 榈酸酯。 类黄酮也可用， 特别是葡糖基橙皮苷、 芸香苷和大豆异黄酮 （包括染料

45、木黄酮、 大豆 甙元、 雌马酚和它们的葡糖基衍生物） 及其混合物。当存在时， 维生素或类黄酮的总量可以 为该组合物的按重量计 0.0001 至 10%， 优选 0.01% 至 1%， 最好 0.1 至 0.5%。 0065 另一类可用的物质可以是酶， 例如氧化酶、 蛋白酶、 脂肪酶和组合。特别优选的是 可作为 Biocell SOD 购自 Brooks Company, USA 的超氧化物歧化酶。 0066 可存在去角质促进剂。实例是单羧酸。单羧酸可以是取代或未取代的， 具有最多 16 的碳链长度。特别优选的羧酸是 - 羟基羧酸、 - 羟基羧酸或多羟基羧酸。术语 “酸” 意在不仅包括游离酸，

46、还包括其盐和C1-C30烷基或芳基酯， 和去除水生成的内酯以形成环状 或线性内酯结构。代表性的酸是乙醇酸、 乳酸、 苹果酸和酒石酸。特别优选的代表性的盐是 乳酸铵。水杨酸是 - 羟基羧酸的代表。当存在时， 这些材料的量可以为该组合物的大约 0.01 至大约 15 重量 %。其它酚酸包括阿魏酸、 水杨酸、 曲酸和它们的盐。 0067 式 HOOC-(CxHy)-COOH 所示的二羧酸， 其中 x=4 至 20 且 y=6 至 40， 如壬二酸、 癸二 酸、 草酸、 丁二酸、 富马酸、 十八碳烯二酸或它们的盐或它们的混合物。 说 明 书 CN 102686212 B 12 10/28 页 13 0

47、068 在本发明的组合物中可任选包括各种草本植物提取物。 实例是石榴、 白桦 （Betula Alba） 、 绿茶、 洋甘菊、 甘草和它们的提取物组合。该提取物可以是水溶性或水不溶性的， 载 在分别亲水或疏水的溶剂中。水和乙醇是优选的提取溶剂。 0069 还可以包括如白藜芦醇、 - 硫辛酸、 鞣花酸、 激动素、 视黄氧基三甲基硅烷 （retinoxytrimethylsilane） （可以以 Silcare 1M-75 商标获自 Clariant Corp.） 、 脱氢表 雄酮 （DHEA） 及其组合之类的材料。神经酰胺 （包括神经酰胺 1、 神经酰胺 3、 神经酰胺 3B、 神 经酰胺 6

48、和神经酰胺 7） 以及类神经酰胺也可用于本发明的许多组合物， 但也可以排除。这 些材料的量可以为该组合物的按重量计大约0.000001至大约10%， 优选大约0.0001至大约 1%。 0070 在本发明的组合物中还可包括着色剂、 乳浊剂和磨料。这些物质各自可以为该组 合物的按重量计大约 0.05 至大约 5%， 优选 0.1 至 3%。 0071 本发明的组合物可含有安全和有效量的肽活性剂， 选自五肽、 五肽衍生物及其混 合物。本文所用的 “五肽” 是指天然存在的五肽和合成五肽。天然存在和可购得的含有五肽 的组合物在此也可用。优选的可购得的含五肽衍生物的组合物是可购自 Sederma, Fr

49、ance 的 Matrixyl.RTM.。优选以该组合物的按重量计大约 0.000001% 至大约 10%， 更优选大约 0.000001% 至大约 0.1%， 再更优选大约 0.00001% 至大约 0.01% 的量包括五肽和 / 或五肽衍 生物。在使用含五肽的组合物 Matrixyl.RTM 的实施方案中， 所得组合物优选含有所得组合 物的按重量计大约 0.01% 至大约 50%， 更优选大约 0.05% 至大约 20%， 再更优选大约 0.1% 至 大约 10% 的 Matrixyl.RTM。 0072 另外的肽， 包括但不限于， 二 -、 三 - 和四肽及其衍生物和分子量为 200-20000 的 聚氨基酸序列。氨基酸可以是天然存在或合成的、 右旋或左旋的、 直链或环状的， 并可以以 安全和有效的量包含在本发明的组合物中。本文所用的 “肽” 既指天然存在的肽， 又指合成 肽。天然存在和可购