阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410718999.3 (22)申请日 2014.12.03 A61K 38/12(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人 博瑞生物医药 （苏州） 股份有限公司 地址 215123 江苏省苏州市苏州工业园区星 湖街 218 号纳米科技园 C25 栋 申请人 信泰制药 （苏州） 有限公司 (72)发明人 袁建栋 吴洪升 (54) 发明名称 阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种阿尼芬净胃肠外制剂， 更 具的， 本发明提供了一种阿尼芬净的冻干

2、制剂， 包 含 ： 阿尼芬净， 果糖， 甘露醇， 聚山梨酯 80， 还包括 一种缓冲剂。 另一方面， 本发明还提供了所述阿尼 芬净冻胃肠外制剂的制备方法。本发明提供的冻 干制剂稳定性好， 长期放置， 降解杂质少 ； 制备方 法简便， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 CN 105641678 A 2016.06.08 CN 105641678 A 1/1 页 2 1. 一种阿尼芬净的冻干制剂， 包含 ： 阿尼芬净， 果糖， 甘露醇， 聚山梨酯 80， 还包括一种 缓冲剂， 所述缓冲剂选自酒石酸， 无

3、水枸橼酸， 乳酸， 醋酸或磷酸。 2.如权利要求1所述的冻干制剂， 其特征在于， 阿尼芬净为1重量份， 果糖为1重量份， 甘露醇为 5 重量份， 聚山梨酯 80 为 2.5 重量份。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的冻干制剂， 其特征在于， 缓冲剂在冻干前浓度为 7.5mmol/ L， 阿尼芬净在冻干前浓度为 10mg/ml。 4. 如权利要求 3 所述的冻干制剂， 其特征在于， 冻干前具有如下成分组成 ： 阿尼芬净 50mg， 果糖 50mg， 甘露醇 250mg， 聚山梨酯 80 125mg， 缓冲剂 7.5mmol/L， 氢氧 化钠调节 pH 至 4.05.0， 注射用水加至 5.0

4、ml。 5. 如权利要求 4 所述的冻干制剂， 其特征在于， 所述缓冲剂为酒石酸或无水枸橼酸。 6. 如权利要求 4 所述的冻干制剂， 其特征在于， 所述缓冲剂为乳酸、 醋酸或磷酸。 7. 一种阿尼芬净冻干制剂的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 、 用总量 70% 的注射用水溶解缓冲剂， 1M 氢氧化钠调节 pH 至 4.05.0 ； （2） 、 向步骤 （1） 的溶液中加入山梨酯 80， 搅拌溶解， 溶液冷却至 025 ； （3） 、 向步骤 （2） 的溶液中加入阿尼芬净， 搅拌至溶解， 并维持温度在 025 ； （4） 、 向步骤 （3） 的溶液中加入果糖和甘露醇， 搅拌溶解， 补水至

5、全量 ； （5） 、 将步骤 （4）的溶液转移至配置罐， 搅拌均匀， 0.2m 微孔滤膜过滤， 然后灌装 5.0ml， 冻干。 8. 如权利要求 7 所述的阿尼芬净冻干制剂的制备方法， 其特征在于， 所述缓冲剂为酒 石酸， 无水枸橼酸， 乳酸， 醋酸或磷酸。 权 利 要 求 书 CN 105641678 A 2 1/6 页 3 阿尼芬净胃肠外制剂及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及阿尼芬净的药物制剂， 具体涉及一种阿尼芬净胃肠外制剂及其制备方 法。 背景技术 0002 阿尼芬净， 英文名称 Anidulafungin， 分子式 C58H73N7O17， 分子量为 1140.24， 属于

6、两性霉素 B 衍生物， 固体形态为白色粉末， 易于分解， 不溶于水， 微溶于乙醇， 溶于二甲基亚 砜 ； 具有如下的结构式 ： 阿尼芬净是一种抗真菌药物， 属于抗感染药物类全身抗真菌类棘白菌素药物， 其同类 品种有卡泊芬净和米卡芬净。阿尼芬净由美国礼来公司研制， 2006 年 12 月在美国首次上 市。目前上市的阿尼芬净商品名为 Eraxis TM， 为冻干粉针剂 （静脉输注用） ， 由 Pfi zer 公司 生产。 0003 阿尼芬净的水溶性较差 （ 0.1mg/ml） 使得其难以制剂 ； 如果将其制成普通口服 制剂， 由于生物利用度极地以及在胃肠道吸收过程中极易降解， 而注射剂长存在稳定性

7、问 题。 本发明人通过大量实验， 对阿尼芬净冻干粉针剂的处方和稳定性进行了研究， 目的是开 发出稳定性好， 适合工业化生成的阿尼芬净制剂， 以满足临床需求。 发明内容 0004 本发明第一方面， 提供了一种阿尼芬净的冻干制剂 ； 本发明第二方面， 提供了一种阿尼芬净冻干制剂的制备方法。 0005 为达到上述目的， 本发明提供了以下技术方案 ： 一种阿尼芬净的冻干制剂， 包含 ： 阿尼芬净， 果糖， 甘露醇， 聚山梨酯 80， 还包括一种缓 冲剂， 所述缓冲剂选自酒石酸， 无水枸橼酸， 乳酸， 醋酸或磷酸。 0006 其中， 优选， 阿尼芬净为 1 重量份， 果糖为 1 重量份， 甘露醇为 5

8、重量份， 聚山梨酯 80 为 2.5 重量份 ； 说 明 书 CN 105641678 A 3 2/6 页 4 进一步的优选， 所述缓冲剂在冻干前浓度为 7.5mmol/L， 阿尼芬净在冻干前浓度为 10mg/ml。 0007 更进一步的， 所述冻干制剂， 其在冻干前具有如下成分组成 ： 阿尼芬净 50mg， 果糖 50mg， 甘露醇 250mg， 聚山梨酯 80 125mg， 缓冲剂 7.5mmol/L， 氢氧 化钠调节 pH 至 4.05.0， 注射用水加至 5.0ml。 0008 另一方面， 本发明提供了一种阿尼芬净的冻干制剂的制备方法， 包括以下步骤 ： （1） 、 用总量 70% 的

9、注射用水溶解缓冲剂， 1M 强氧化钠调节 pH 至 4.05.0 ； （2） 、 向步骤 （1） 的溶液中加入山梨酯 80， 搅拌溶解， 溶液冷却至 025 ； （3） 、 向步骤 （2） 的溶液中加入阿尼芬净， 搅拌至溶解， 并维持温度在 025 ； （4） 、 向步骤 （3） 的溶液中加入果糖和甘露醇， 搅拌溶解， 补水至全量 ； （5） 、 将步骤 （4）的溶液转移至配置罐， 搅拌均匀， 0.2m 微孔滤膜过滤， 然后灌装 5.0ml， 冻干。 0009 本发明提供的阿尼芬净的冻干， 稳定性好， 长期放置， 降解杂质少 ； 制备方法简便， 适合工业化生产。 具体实施例 0010 以下结合

10、具体实施例对本发明的内容作进一步阐释。 0011 本发明所提供的阿尼芬净的冻干制剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 1） 、 取处方量的原辅料 ； 2） 、 用总量 70% 的注射用水溶解缓冲剂， 1M 强氧化钠调节 pH 至 4.05.0 ； 3） 、 向步骤 2） 的溶液中加入山梨酯 80， 搅拌溶解， 溶液冷却至 025 ； 4） 、 向步骤 3） 的溶液中加入阿尼芬净， 搅拌至溶解， 并维持温度在 025 ； 5） 、 向步骤 4） 的溶液中加入果糖和甘露醇， 搅拌溶解， 补水至全量 ； 6） 、 将步骤 5） 的溶液转移至配置罐， 搅拌均匀， 0.2m 微孔滤膜过滤， 然后灌装 5.0

11、ml， 冻干。 0012 实施例 1 处方 1 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯 80 125mg 酒石酸 5.6mg 氢氧化钠 适量 注射用水 加至 5.0ml 。 0013 实施例 2 处方 2 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯 80 125mg 说 明 书 CN 105641678 A 4 3/6 页 5 无水枸橼酸 7.5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至 5.0ml 。 0014 实施例 3 处方 3 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯 80 125mg 乳酸 7.5mmol/L

12、氢氧化钠 适量 注射用水 加至 5.0ml 。 0015 实施例 4 处方 4 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯 80 125mg 醋酸 7.5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至 5.0ml 。 0016 实施例 5 处方 5 阿尼芬净 50mg 果糖 50mg 甘露醇 250mg 聚山梨酯 80 125mg 磷酸 7.5mmol/L 氢氧化钠 适量 注射用水 加至 5.0ml 。 0017 注释 ： 上述 7.5mmol/L 为冻干前药液缓冲剂的浓度。 0018 稳定性试验 ： 将按照上述处方制备的阿尼芬净的冻干制剂分别置于 28， 25， 40放置

13、， 并于第 0 天， 第 5 天， 第 10 天， 以及第 3.5 个月杂质含量及阿尼芬净含量。其中第 0 天测定 API 的 HPLC 纯度， 第 5 天， 第 10 天及第 3.5 个月分别测定处方 15 的纯度。 0019 高效液相色谱法 （HPLC） 检测， 检测条件 ： 用十八硅烷键合硅胶 （Waters Symmetry C18 柱 （150mm4.6mm,5m） 为填充剂 ； 以乙 腈 - 水 - 三氟乙酸 （430:570:1， v/v/v） 为流动相 A， 以乙腈 - 水 - 三氟乙酸 （800:200:1， 说 明 书 CN 105641678 A 5 4/6 页 6 v/

14、v/v） 为流动相 B ； 按表 1 进行梯度洗脱 ； 柱温为 30 ； 流速为每分钟 1.0ml ； 检测波长为 300nm。 0020 表 1 梯度洗脱程序 。 0021 试验结果如下表 15 ： 表 1 处方 1 的稳定性考察结果 。 0022 表 2 处方 2 稳定性考察数据 说 明 书 CN 105641678 A 6 5/6 页 7 表 3 处方 3 稳定性考察数据 。 0023 表 4 处方 4 稳定性考察数据 说 明 书 CN 105641678 A 7 6/6 页 8 。 0024 表 5 处方 5 稳定性考察数据 。 0025 其中， 上述表中， RRT 表示相对保留时间 ； A% 表示峰面积 ； “d” 表示 “天” ， 例如 2-8 5d， 表示在 28放置 5 天 ;“M” 表示 “月” ， 例如 2-8 3.5M 表示在 28放置 3.5 个月。 0026 以上仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本领域普通技术人员来说， 在不 脱离本发明原理的前体下， 还可以做成若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明 的保护范围。 说 明 书 CN 105641678 A 8