在冷冻、解冻和存储生物制药材料中使用的系统和方法.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201510158154.8 (22)申请日 2010.11.23 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104719284 A (43)申请公布日 2015.06.24 (30)优先权数据 12/624,031 2009.11.23 US 12/726,513 2010.03.18 US (62)分案原申请数据 201080061970.2 2010.11.23 (73)专利权人 赛多利斯北美公司 地址 美国纽约 (72)发明人 J卡廷 I盖伊 OW赖夫 (74)专利

2、代理机构 永新专利商标代理有限公司 72002 代理人 张文达 (51)Int.Cl. A01N 1/02(2006.01) A61J 1/16(2006.01) B65D 81/38(2006.01) (56)对比文件 US 6609396 B1,2003.08.26, CN 1685186 A,2005.10.19, CN 2598551 Y,2004.01.14, US 6453683 B1,2002.09.24, US 6609396 B1,2003.08.26, CN 101505860 CN,2009.08.12, 审查员 江笑丹 (54)发明名称 在冷冻、 解冻和存储生物制药材料

3、中使用的 系统和方法 (57)摘要 一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药 材料的系统(5)， 其包括容器(10)、 保持件和多个 传热元件(30)。 容器(10)构造为在其中保存生物 制药材料。 保持件(15， 415， 416， 515)具有用于接 收容器的腔(550， 650)， 并且包括界定腔(550， 650)的内表面。 多个凹穴(20， 420， 621， 622， 623) 接触容器的外表面并且接收于腔(550， 650)中。 这些凹穴(20， 420， 621， 622， 623)的每个凹穴 (20， 420， 621， 622， 623)包括凹穴腔(122， 421)。

4、传热元件(30)主动地控制保存于容器(10)中的 生物制药材料的温度， 并且接收于凹穴腔(122， 421)中。 权利要求书2页 说明书12页 附图13页 CN 104719284 B 2017.05.03 CN 104719284 B 1.一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药材料的系统(5)， 所述系统包括： 用于在其中保存生物制药材料的容器装置(10)； 保持件(15， 415， 416， 515)， 其具有用于接收所述容器装置(10)的保持件腔(50， 450， 550)， 所述保持件(15， 415， 416， 515)包括凹穴(20， 420， 621， 622， 623)，

5、其内表面(125)界定 了所述保持件腔(50， 450， 550)； 所述凹穴(20， 420， 621， 622， 623)接触着所述容器装置(10)的外表面， 所述凹穴(20， 420， 621， 622， 623)包括凹穴腔(122， 421)； 用于主动地控制被保存于所述容器装置(10)中的生物制药材料的温度的传热元件 (30)， 所述传热元件(30)接收于所述凹穴腔(22)中； 所述系统(5)还包括一被构造成可相对于所述凹穴腔(122)而插入和移除所述传热元 件(30)的机构(120)； 其中所述凹穴(20， 420， 621， 622， 623)包括在其顶端上的、 用于接收所述传热

6、元件(30) 的开口(23)。 2.根据权利要求1的系统(5)， 其中所述凹穴(20， 420， 621， 622， 623)构造为在其中保存 液体， 所述液体促进在接收于所述凹穴腔(122， 421)中的所述传热元件(30)和所述保持件 (15， 415， 416， 515)之间的传热， 以控制保存于所述容器装置(10)中的生物制药材料的温 度。 3.根据权利要求1的系统(5)， 其中所述保持件(15， 415， 416， 515)包括保持件壁(40)， 所述保持件壁(40)在生物制药材料处于液态时朝着所述保持件腔(50， 450， 550)呈凹形。 4.根据权利要求1的系统(5)， 还包括

7、用于确定所述传热元件(30)何时正确地定位于所 述凹穴腔(122， 421)中的定位传感器(116)。 5.根据权利要求1的系统(5)， 还包括用于确定所述凹穴腔(122， 421)何时由液体充分 地填充的传感器。 6.根据权利要求1的系统(5)， 还包括与所述传热元件(30)分开的补充加热器(210)， 其 使所述凹穴腔(122， 421)中的液体升温以在冷冻操作期间维持没有冰的通道， 从而形成用 于一部分液体的离开路径。 7.一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药材料的系统(5)， 所述系统(5)包括： 用于在其中保存生物制药材料的容器装置(10)； 具有多个凹穴(20， 420， 6

8、21， 622， 623)的保持件(15， 415， 416， 515)， 所述多个凹穴(20， 420， 621， 622， 623)接触着所述容器装置(10)的外表面， 所述多个凹穴(20， 420， 621， 622， 623)中的每个凹穴(20， 420， 621， 622， 623)包括凹穴腔(122， 421)； 所述保持件(15， 415， 416， 515)具有用于接收所述容器装置的保持件腔， 所述多个凹穴 包括界定了所述保持件腔(50， 450， 550)的内表面， 所述内表面包括与所述容器装置的相反 侧面相接触的两个接触表面； 其中所述多个凹穴(20， 420， 621，

9、622， 623)中的每个凹穴(20， 420， 621， 622， 623)包括 在其顶端上的、 用于接收传热元件(30)的开口， 所述传热元件用于控制被保存于所述容器 装置(10)中的生物制药材料的温度。 8.根据权利要求7的系统(5)， 其中所述多个凹穴(20， 420， 621， 622， 623)的每个凹穴 (20， 420， 621， 622， 623)被构造为在其中保存液体， 液体在所述传热元件(30)接收于所述凹 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104719284 B 2 穴腔(122， 421)时促进在被接收于所述凹穴腔(122， 421)中的所述传热元件(30)和

10、每个凹 穴(20， 420， 621， 622， 623)的壁(425)之间的传热， 以控制保存于所述容器装置(10)中的生 物制药材料的温度。 9.根据权利要求7的系统(5)， 其中所述保持件(15， 415， 416， 515)包括保持件壁(417)， 所述保持件壁(417)在生物制药材料处于液态时朝着所述保持件腔(50， 450， 550)呈凹形。 10.根据权利要求7的系统(5)， 其中所述保持件(15， 415， 416， 515)包括保持件壁(50， 450， 550)， 所述保持件壁在生物制药材料处于液态时朝着彼此呈凹形。 11.根据权利要求7的系统(5)， 其中所述多个凹穴(2

11、0， 420， 621， 622， 623)的每个凹穴 (20， 420， 621， 622， 623)从所述开口开始呈锥形， 以易于所述传热元件(30)的插入和移除。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104719284 B 3 在冷冻、 解冻和存储生物制药材料中使用的系统和方法 0001 本申请是申请日为2010/11/23、 申请号为201080061970.2、 申请人为赛多利斯北 美公司的分案申请。 技术领域 0002 本发明总体上涉及生物制药材料、 保存方法和系统， 并且更具体地涉及用于冷冻、 存储、 运输和解冻生物制药材料的系统和方法。 背景技术 0003 生物制药材料的

12、保存在其制造、 使用、 运输、 存储和销售中都是重要的。 例如， 生物 制药材料经常通过在处理步骤之间和在存储期间冷冻来保存。 类似地， 作为开发工艺的一 部分， 生物制药材料经常冷冻和解冻以提高质量或简化开发工艺。 生物制药材料也可能需 要在某一温度范围下存储和装运。 0004 在冷冻生物制药材料时， 期望在没有生物制药材料显著的退化的情况下保留生物 制药材料的总体质量并且尤其是药理活性。 0005 生物制药材料的保存， 尤其是大批量， 经常涉及将包含液体生物制药材料的容器 放置于柜式冷冻机、 卧式冷冻机或人进得去的冷冻机并且允许生物制药材料冷冻。 具体地， 通常体积为1升以上并且可高达10

13、升以上的容器通常放置于柜式冷冻机、 卧式冷冻机或人 进得去的冷冻机中的搁架上， 并且允许生物制药材料冷冻。 这些容器可以是不锈钢容器、 塑 料瓶或大玻璃瓶、 或者塑料袋。 它们通常填充至指定体积， 以允许冷冻和膨胀并且然后在通 常范围从负20至负70或更低的温度下被传送入冷冻机。 0006 一次性使用的大体积存储容器， 比如塑料袋或其他柔性容器， 经常受损， 导致生物 制药材料的损失。 尤其， 生物制药材料在冷冻期间的体积膨胀会在过度填充的袋中或在邻 近袋材料的堵塞液体的凹穴中 产生过度的压力， 可能会导致袋的破裂或对其完整性的损 坏。 而且， 这种一次性容器比如塑料袋在其冷冻、 解冻或运输期

14、间的操纵经常会导致其受 损， 例如由于操作者失误或使用中对袋的不充分保护所引起的震动、 磨损、 冲击或其他误操 作事件。 0007 类似地， 大体积生物制药材料的解冻可涉及将它们从冷冻器移除， 并允许它们在 室温下解冻。 在某些情况下， 解冻也会导致产品损失。 另外， 在某些情况下， 生物制药材料的 快速解冻可能会产生比缓慢解冻更少的产品损失。 而且， 还可期望控制生物制药材料在解 冻过程期间的温度， 因为在某些情况下一些生物制药材料暴露于升高的温度也会导致产品 损失。 例如， 可能期望将一种解冻的生物制药材料在其解冻期间维持于大约0同时仍然处 于液体和固体形式。 在期望解冻的情况下， 必须保

15、护生物制药材料免受可能会由于对容器 的冲击或破裂所引起的损坏。 0008 在另一示例中， 套层的不锈钢容器在其中接收生物制药材料用于冷冻和解冻。 在 又一示例中， 袋接收于板式冷冻机中， 以控制这种袋中的生物制药材料的温度。 然而， 套层 不锈钢容器需要显著的投资成本并且存在着交叉污染的危险。 而且， 使用板式冷冻机来控 说 明 书 1/12 页 4 CN 104719284 B 4 制袋或柔性容器中的生物制药材料的温度， 则需要板式冷冻机自身的显著投资成本。 而且， 与这种板式冷冻机一起使用的柔性容器缺乏坚固性或耐用性， 并且因而可能会在使用中损 坏。 0009 从文献No.WO-A-01/

16、02268中已知一种绝热容器， 其包括将维持于预定温度范围内 的有效载荷体积。 所述容器包括冷储存器以及与有效载荷体积热接触的热凝胶以用作冷储 存器和所述有效载荷体积之间的热障。 其还包括温度控制设备， 比如举例来说Peltier 传感器， 其安装于冷储存器和热凝胶之间用以控制从凝胶至冷储存器的热流动。 0010 文献No.US-B1-6220051描述了一种冷却系统， 其包括由液化气填充的液化气气 缸、 保持液化气气缸的保持件以及安装于保持件上的控制盒。 控制盒提供有喷嘴， 用于将液 化气射流直接地喷射入容器或者喷射入容器的冷却部分。 0011 文献No.WO-A1-98/34078还公开了

17、一种用于加热或冷却介质的传热系统。 尤其， 一 个定位于容器内部的结构用来将容器分段为多个隔室， 并且具有紧密地贴近容器内表面的 远端以允许形成将热导入介质内或从中导出的传热桥。 0012 文献No.US-A-3942 668描述了一种细长容器， 其包括圆形细长凹形元件以及圆形 细长空心凸形元件， 凸形元件用于可滑动和旋转地插入凹形元件。 所述细长容器能插入罐 中并且放置于液体冷冻剂中， 以维持于预定温度下。 0013 文献No.WO-A1-97/29331公开了一种将由酶样品填充的瓶维持于冷却状态的冷却 器组件。 该冷却器组件包括具有用于将样品瓶保持于竖立位置的井型件的泡沫块、 外泡沫 盒以

18、及盖。 泡沫块定位于外泡沫盒内。 盖然后放置于外泡沫盒的顶部上， 以便为泡沫块提供 进一步的隔绝。 在使用中， 泡沫块经由填充孔由液体比如水填充， 并且然后冷冻。 瓶放置于 冷冻泡沫块的井型件中， 以使得瓶的内容物在放置于具有环境温度的房间中时保持冷却。 0014 这也从现有技术文献US3,942,668、 US4,011,736、 US5,103,651、 US5,548,967、 US5,638,686、 US-B1-6,196,296、 US-B1-6,220,051、 US-B1-6,302,327、 US-B1-6,453,683、 US-B2-6,775,473、 US-B2-6,

19、786,054、 US-B2-6,635,414、 US-B2-6,945,056、 US-B2-6,996, 995、 US-B2-7,055,583、 US-B2-7,104,074、 US-B2-7,137,261、 US-B2-7,263,855、 US-B2-7, 337,908、 US-B2-7,353,658、 US-A1-2004/0226309、 US-A1-2007/0062670、 US-A1-2008/ 0000624、 GB-A-2236694、 WO97/29331、 WO98/34078和WO01/02268中已知。 0015 因而， 需要一种用于冷冻、 解冻和存

20、储生物制药材料的系统和方法， 包括可用于生 物制药材料的冷冻、 解冻、 运输和存储的容器以及这种容器的保持件。 发明内容 0016 本发明在第一个方面提供了一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药材料的系 统， 其包括： 用于在其中保持生物制药材料的容器装 置； 具有用于接收所述容器的保持件 腔的保持件， 所述保持件包括其内表面界定所述保持件腔的凹穴。 所述凹穴接触所述容器 装置的外表面， 所述凹穴包括凹穴腔。 而且， 该系统还包括用于主动地控制保持于所述容器 装置中的生物制药材料的温度的传热元件， 所述传热元件接收于所述凹穴腔中。 0017 根据一个实施例， 该系统包括构造来相对于所述凹穴

21、腔插入和移除所述传热元件 的机构。 0018 根据一个实施例， 所述凹穴包括在其顶端上的用于接收所述传热元件的开口。 说 明 书 2/12 页 5 CN 104719284 B 5 0019 根据一个实施例， 所述凹穴构造为在其中保持液体， 液体促进接收于所述凹穴腔 中的所述传热元件和所述保持件之间的传热以控制保持于所述容器中的生物制药材料的 温度。 0020 根据一个实施例， 所述保持件包括保持件壁， 所述保持件壁在生物制药材料处于 液态时朝着所述腔呈凹形。 0021 根据一个实施例， 该系统还包括用于确定所述传热元件何时正确地定位于所述凹 穴腔中的定位传感器。 0022 根据一个实施例，

22、该系统还包括用于确定所述腔何时由液体充分地填充的传感 器。 0023 根据一个实施例， 该系统还包括与所述传热元件分开的补充加热器， 其升温所述 凹穴腔中的液体以在冷冻操作期间维持没有冰的通道从而形成用于一部分液体的离开路 径。 0024 根据一个实施例， 该系统还包括接收于所述容器装置中的补充加热器以维持所述 容器装置中的没有冷冻生物制药材料的通道。 0025 根据第二个方面， 本发明提供了一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药材料的 系统， 所述系统包括： 用于在其中保持生物制药材料的容器装置； 具有多个凹穴的保持件， 凹穴接触所述容器装置的外表面， 所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔；

23、 所述保持件具有 用于接收所述容器装置的保持件腔， 所述多个凹穴包括界定所述保持件腔的内表面， 所述 内表面包括接触所述容器装置的相对侧面的两个接触表面。 0026 根据一个实施例， 所述多个凹穴的每个凹穴包括在其顶端上的用 于接收传热元 件的开口， 所述传热元件用于控制保持于所述容器中的生物制药材料的温度。 0027 根据一个实施例， 所述多个凹穴的每个凹穴构造为在其中保持液体， 液体在所述 传热元件接收于所述腔时促进接收于所述凹穴腔中的所述传热元件和每个凹穴的壁之间 的传热以控制保持于所述容器装置中的生物制药材料的温度。 0028 根据一个实施例， 所述保持件包括保持件壁， 所述保持件壁在

24、生物制药材料处于 液态时朝着所述腔呈凹形。 0029 根据一个实施例， 所述保持件包括保持件壁， 所述保持件壁在生物制药材料处于 液态时朝着彼此呈凹形。 0030 根据一个实施例， 所述多个凹穴的每个凹穴从所述开口呈锥形以易于所述传热元 件的插入和移除。 0031 根据第三个方面， 本发明提供了一种用于冷冻、 解冻或存储生物制药材料的方法， 所述方法包括： 将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中； 保持件的凹 穴接触所述容器装置的外表面， 凹穴包括凹穴腔； 将传热元件接收于凹穴腔中； 以及主动地 控制传热元件的温度以控制保持于容器装置中的生物制药材料的温度。 0032 根据一个实

25、施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 传热元件的温度以冷冻生物制药材料， 并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件 和凹穴的壁之间的传热。 0033 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入凹穴以在由于控制传热元件的 温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。 说 明 书 3/12 页 6 CN 104719284 B 6 0034 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入容器装置以在由于控制传热元 件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。 0035 根据一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 液体的温

26、度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。 0036 一种用于混合生物制药材料的方法， 所述方法包括： 将保持生物制药材料的容器 装置接收于保持件的保持件腔中； 所述保持件包括接触所述容器装置的外表面的多个凹 穴， 所述多个凹穴的每个凹穴包括 凹穴腔； 所述多个凹穴的内表面界定保持件腔； 以及移 动保持件以引起容器装置中的生物制药材料的混合。 0037 根据一个实施例， 所述移动包括周期性地移动保持件。 0038 根据一个实施例， 所述移动包括随机地移动保持件。 0039 根据一个实施例， 该方法还包括将传热元件接收于凹穴腔中并且主动地控制传热 元件的温度以控制保持于容器

27、装置中的生物制药材料的温度。 0040 根据一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 传热元件的温度以冷冻生物制药材料， 并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件 和凹穴的壁之间的传热。 0041 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入凹穴从而提供在由于控制传热 元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。 0042 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入容器装置从而提供在由于控制 传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。 0043 根据一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 液体的温度

28、以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。 0044 根据第四个方面， 本发明还涉及一种用于混合生物制药材料的方法， 所述方法包 括： 将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中； 保持件的多个凹穴接触 所述容器装置的外表面， 所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔； 所述多个凹穴的内表面界 定保持件腔； 以及在容器装置的第一位置从容器装置移除生物制药材料并且在第二位置重 新引入生物制药材料以引起生物制药材料的混合。 0045 根据一个实施例， 该方法还包括将传热元件接收于凹穴腔中并且主动地控制传热 元件的温度以控制保持于容器装置中的生物制药材料的温度。 0046 根据

29、一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 传热元件的温度以冷冻生物制药材料， 并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件 和凹穴的壁之间的传热。 0047 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入凹穴从而提供在由于控制传热 元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。 0048 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入容器装置从而提供在由于控制 传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。 0049 根据一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 液体的温度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生

30、物制药材料的温度。 0050 根据第五个方面， 本发明提供了一种用于混合生物制药材料的方法， 所述方法包 括： 将保持生物制药材料的容器装置接收于保持件的保持件腔中； 保持件的多个凹穴接触 说 明 书 4/12 页 7 CN 104719284 B 7 所述容器装置的外表面， 所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔； 所述多个凹穴的内表面界 定保持件腔； 以及在容器装置中的生物制药材料中移动混合机构从而引起生物制药材料的 混合。 0051 根据一个实施例， 混合机构的移动包括移动生物制药材料中的探针， 该探针具有 正交地连接至轴的带有一个或多个成一定角度的孔口的板并且沿着该轴的纵轴在线性行 程之下驱

31、动该轴。 0052 根据一个实施例， 该方法还包括冷冻生物制药材料中的探针并且在生物制药材料 的解冻开始时加热探针以形成没有冰的空工作体积。 0053 根据一个实施例， 移动混合机构包括旋转生物制药材料中的推进器。 0054 根据一个实施例， 该方法还包括冷冻生物制药材料中的推进器并且在生物制药材 料的解冻开始时加热推进器以形成没有冰的空工作体积。 0055 根据一个实施例， 该方法还包括将传热元件接收于凹穴腔中并且主动地控制传热 元件的温度以控制保持于容器装置中的的温度。 0056 根据一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 传热元件的温度以冷冻生物制药材料，

32、并且温度的控制引起液体的冷冻从而促进传热元件 和凹穴的壁之间的传热。 0057 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入凹穴从而提供 在由于控制传 热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冰的通道。 0058 根据一个实施例， 该方法还包括将补充加热器引入容器装置从而提供在由于控制 传热元件的温度所引起的冷冻操作期间提供没有冷冻生物制药材料的通道。 0059 根据一个实施例， 该方法还包括将液体引入凹穴腔并且其中温度的控制包括控制 液体的温度以促进传热元件和凹穴的壁之间的传热从而控制生物制药材料的温度。 0060 最后， 本发明还公开了一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药材料的系统

33、， 所 述系统包括： 用于在其中保存生物制药材料的容器装置； 保持件， 其具有用于接收所述容器 装置的保持件腔， 所述保持件包括其内表面界定了所述保持件腔的凹穴； 所述凹穴接触着 所述容器装置的外表面， 所述凹穴包括凹穴腔； 用于主动地控制被保存于所述容器装置中 的生物制药材料的温度的传热元件， 所述传热元件接收于所述凹穴腔中； 所述系统还包括 构造成可相对于所述凹穴腔插入和移除所述传热元件的机构； 其中所述凹穴包括在其顶端 上的用于接收所述传热元件的开口。 0061 本发明还公开了一种用于冷冻、 解冻、 运输或存储生物制药材料的系统， 所述系统 包括： 用于在其中保存生物制药材料的容器装置；

34、 具有多个凹穴的保持件， 所述多个凹穴接 触所述容器装置的外表面， 所述多个凹穴的每个凹穴包括凹穴腔； 所述保持件具有用于接 收所述容器装置的保持件腔， 所述多个凹穴包括界定所述保持件腔的内表面， 所述内表面 包括与所述容器装置的相反侧面相接触的两个接触表面； 其中所述多个凹穴的每个凹穴包 括在其顶端上的用于接收传热元件的开口， 所述传热元件用于控制保存于所述容器中的生 物制药材料的温度。 附图说明 0062 视为本发明的主题尤其在说明书结论处的权利要求中指出和明确地声明。 本发明 说 明 书 5/12 页 8 CN 104719284 B 8 的前述和其他特点以及优点将易于从以下结合附图对优

35、选实施例的详细描述中理解到， 在 附图中： 0063 图1是根据本发明的用于接收保存生物制药材料的容器的保持件(所述保持件接 收于托板基部上)的透视图； 0064 图2是用于将传热元件插入图1的保持件的袋并且控制保持于保持件中的生物制 药材料的温度的过程的侧面透视图； 0065 图3A 是穿过图1的保持件的水平横截面； 0066 图3B是穿过图1的保持件的竖直横截面， 示出了传热流体流过定位于保持件的一 侧上的凹穴中的传热元件； 0067 图4是图1的保持件在没有容器位于其腔中时的透视图； 0068 图5是示出示出图1的保持件1的框图， 其接收结合至泵和控制器的传热元件， 并且 传热元件从提升

36、机降低入保持件的凹穴； 0069 图6是如图1所示的三个保持件的透视图， 它们绘出为一起在托板基部上并且其上 具有盖板； 0070 图7是图1的保持件的一部分的侧面横截视图， 示出接收于保持件的外表面上的凹 穴中的传热元件； 0071 图8是图1的保持件的侧面横截视图， 示出了接收于其凹穴中的传热元件， 以及补 充加热元件； 0072 图9是根据本发明另一实施例的多个保持件的透视图， 其中一个的顶部移除以示 出在其中接收两个凹穴的腔； 0073 图10是图9的多个保持件的顶部正视图， 示出接收于顶部移除的保持件中的容器； 0074 图11是图9的多个保持件的侧面正视图； 0075 图12是根据

37、本发明不同实施例的保持件的透视图； 0076 图13是构造为接收于图12的保持件中的容器的透视图； 并且 0077 图14是根据本发明的容器的又一实施例的透视图。 具体实施方式 0078 根据本发明的原理， 提供了用于冷冻、 解冻和存储生物制药材料的系统和方法。 0079 在图1-4所示的示例性实施例中， 示出了用于冷却、 冷冻、 保存、 处理和解冻生物制 药材料的系统5。 该系统可包括无菌容器， 比如呈袋形式的柔性容器10， 其构造为包含生物 制药材料， 并且构造为接收 于支撑和/或保护结构(比如保持件15)中并且由其支撑。 保持 件可接收于基部17中， 基部17具有用于接收和支撑保持件15

38、的底端119的多个凹陷或槽 117。 0080 保持件15可构造为保护和维持柔性容器的形状。 如图1-3所示， 柔性容器可与保持 件的几何形状相顺应或相符形。 保持件15还包括一个或多个外部凹穴20， 用于接收一个或 多个传热元件30。 如图3和7最好地示出， 传热流体可循环穿过传热元件(例如， 经由泵)并且 从而穿过每个凹穴， 以引起保持于保持在保持件中的容器中的生物制药材料的冷冻或解 冻。 水或另一流体可设置于凹穴20中(即， 传热元件周围)以便于传热元件和保持件的外表 面22之间的传热。 凹穴20可通过凹穴结构元件25至保持件15的外表面22的连接或相对于后 说 明 书 6/12 页 9

39、 CN 104719284 B 9 者的单体成型而形成。 每个凹穴的腔122可如图4所示由外表面22和每个结构元件25的内表 面125界定。 0081 保持件15可由塑料形成， 并且也能由金属比如不锈钢或铝制成。 对于低温应用， 聚 乙烯是优选的。 通过使用塑料， 能利用比如滚塑、 吹塑以及热成型之类的制造技术， 这使得 能获得显著的成本和重量减少以及较大的设计灵活性。 0082 保持件15可单体地形成(例如， 具有5个单体侧部和一个开口顶部)， 或者其可形成 为可彼此连接的两个或更多部分， 比如蚌壳设计。 这种分离部分可以是彼此的镜像， 并且这 些部分可允许各个部分进行嵌套， 从而增大在为空

40、时的包装密度。 凹穴结构元件25也可相 对于一体式保持件(例如保持件15)单体地形成， 或者这种多件式保持件可形成为彼此的镜 像。 0083 保持件15具有内表面40， 其界定接收容器10的腔50并且与容器10的几何形状相符 形。 内表面40可包括相对的接触表面41， 其在容器10的相反侧面上接触容器10， 并且其可从 保持件15的顶端118延伸至底端119。 保持件15具有顶部开口23以允许通向腔50的通路， 用 于在填充之前安装容器10以及在排干之后移除。 保持件15可包括允许用于生物制药材料的 填充、 排干、 取样等的端口贯穿其中的特征件(例如开口、 阀)。 保持件15可选地具有另外地

41、允许容器15的接缝以避免在装运和操纵期间承压的特征件(例如， 槽或腔)。 保持件15 还可 具有比如管道夹子或保护凹穴之类的特征， 以定位、 保护和/或组织容器外面的部件， 比如 管道、 夹具、 连接器、 阀、 仪表、 过滤器等。 0084 如所示， 保持件15包括一个或多个凹穴20， 它们可位于其纵向表面上或者能位于 基本上其所有外表面上。 凹穴将优选地占据尽可能大的表面积， 以促进保持于其中的传热 元件和保持于容器10中的生物制药材料之间的传热。 每个凹穴在其顶端处具有开口26， 以 允许每个凹穴接收其中一个可移除传热元件30的某个部分。 每个凹穴可从保持件15的顶端 118延伸至底端11

42、9。 0085 而且， 凹穴在凹穴结构元件25至保持件20的外表面22的连接点处(即， 双壁结构中 的两个壁被带至一起以在接触点处形成肋)提供结构刚性。 凹穴结构元件25至保持件20的 外表面22的连接能抵抗或克服静液压力、 外力、 以及容器10中的生物制药材料在冷冻和解 冻期间的膨胀和收缩作用。 如图4所示， 凹穴结构元件25可单体地形成为单个的单体部分 28， 以使得凹陷部分27连接至外表面22并且凹穴形成部分29背离外表面22地延伸以形成凹 穴20。 0086 而且， 凹穴接收着传热元件， 以在保持件15和容器10内的加热/冷却表面(即， 传热 元件的外表面)和生物制药材料之间提供最小间

43、隔。 凹穴结构元件25可连接至外表面22， 以 使得凹穴是液密的(例如， 经由密封、 密封连接或单体构造)。 这允许每个凹穴保持水或另一 液体， 从而促进凹穴20和保持件15中的传热元件30之间的传热， 从而促进相对于保持于容 器10中的生物制药材料的传热。 0087 更具体地， 在传热元件30插入凹穴时， 环形间隙存在于每个传热元件与每个凹穴 结构元件25的内表面125和外表面22之间。 这种间隙是期望的， 以便于将传热元件引入凹穴 和从其中移除， 其是通过允许在每个传热元件周围具有间隙。 然而， 任何这种间隙将减少传 热元件和保持件15并且因而减少与保持于容器10中的生物制药材料之间的传热

44、。 将液体 (例如水)引入凹穴(例如凹穴20)会提供了从传热元件至外表面22并且因而容器10和保持 说 明 书 7/12 页 10 CN 104719284 B 10 于其中的生物制药材料的热桥。 因而， 任何传热减少通过让间隙充满液体比如水而避免或 减少。 液体可经由液体分配歧管31引入凹穴， 液体分配歧管31也可允许其 所穿过的这种凹 穴的排空， 例如如图3所示。 0088 在保持于凹穴20中的液体冷冻之后， 还期望能提供空气隔绝作用的任何空间或间 隙在冷冻液体和外表面22之间的最小化。 任何这种间隙将降低传热元件30和容器15的内容 物之间的传热。 外表面22、 凹穴结构元件25的内表面

45、125、 和/或传热元件30可包括突起或织 纹表面， 以促进在液体冷冻时液体之间的结合， 并且从而抑制任何这种空气隔绝间隙或空 间的形成。 0089 而且， 传热元件30可在期望冷却或加热保持于容器10中的生物制药材料时移动入 凹穴20， 并且可在保持于容器中的生物制药材料已经达到期望温度(例如解冻或冷冻温度) 时移除， 如图2所示。 这种插入和移除可由例如用于升高和降低这种传热元件的伸缩设备 120(例如， 电动提升机或手动机构， 如图5所示)进行。 0090 传热元件30可包括一个或多个传热液体流过其中的管道， 以控制保持件15、 容器 10和保持于其中的生物制药材料的温度。 泵110(图

46、5)可结合至控制器100(图5)， 以使得流 过传热元件30的传热液体流可调节保持于保持件15中的容器10内的生物制药材料的温度。 传热元件30(例如用来让传热流体流动的管道)能包括在其外表面上的补充加热器(例如， 一个或多个电阻线圈210， 如图8所示)， 以在容器10中的生物制药材料的冷冻期间保持通路 打开(即未冷冻的路径)， 从而允许液体在凹穴30中的运动。 更具体地， 这种加热器可将环形 间隙中(即， 传热元件与外表面22和内表面125之间)的冰的膨胀向上导向， 而非允许其使外 表面22或凹穴结构元件25变形。 例如， 补充加热器可在冷冻操作开始时接通一个时间间隔 以保持液体通道没有冰

47、， 从而为否则一旦冷冻将会捕获和受压的环形液体提供离开路径。 替代地， 包含加热元件的分离探针(例如， 探针200， 如图8所示)可利用来代替传热元件的表 面上的加热元件。 这种分离探针可确定尺寸为维持凹穴中心和冰的顶面之间的液体通道打 开。 在另一未示出的示例中， 这种补充加热器或探针可用于其中保存生物制药材料的容器 (例如， 容器10)内部， 以使得为否则一旦生物制药材料冷冻就会受限和受压的环形液体生 物制药材料提供离开路径。 可选的， 可使用容 纳有加热元件的单独探针(例如图8所示的探 针200)， 以取代位于传热元件的表面上的加热元件。 这种单独探针的尺寸可设定为维持凹 穴的中心和冰顶

48、表面之间的液体通道处于打开状态。 在另一个未示出的示例中， 这种补充 加热器或探针可使用在其中保持有生物制药材料的容器(即容器10)的内部， 以使得离开路 径被维持用于环形液体生物制药材料， 要不然的话一旦生物制药材料冷冻的话， 该离开路 径会被堵塞和受压。 0091 传热元件30可具有指状结构， 包括上部共同区段或轨道31以及一个或多个指状物 32， 指状物32向下延伸并且具有与如图3所示的凹穴20相符形的形状。 指状物可从轨道朝着 凹穴呈锥形， 以使得插入和移除更容易。 而且， 热交换器可构造为促进每个指状物的面对容 器侧上的传热并抑制相反侧上的传热， 例如经由相反侧上的绝缘。 0092

49、如上所述， 传热元件30可通过使传热流体循环穿过其内部通道而冷却和加热。 例 如， 硅酮油， 比如Dow Syltherm HF， 可在大约-70至+40的温度范围上用作传热流体。 传 热流体的温度和流速可由外部设备控制， 比如再循环冷却器， 比如Sartorius Stedim Biotech CU5000热控制单元。 在图7所示的一个示例中， 指状物32包括如该附图的横截视图 说 明 书 8/12 页 11 CN 104719284 B 11 所示的接收于一个或多个凹穴20中的盘管33。 如上所述， 轨道31可连接由此延伸的各个指 状物。 指状物可由例如不锈钢形成。 而且， 这种管道(例如传热元件30)可直接插入凹穴20或 可包封于保护壳体中， 并且壳体插入凹穴20。 0093 替代地， 代替让液体流过传热元件， 传热元件可通过使流过其内部通道的冷冻剂 (比如液