膜状结缔组织体形成用基材和使用该基材的膜状结缔组织体的生产方法.pdf

1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201380036025.0 (22)申请日 2013.05.30 2012-155334 2012.07.11 JP A61L 27/00(2006.01) A61F 2/14(2006.01) (71)申请人 独立行政法人国立循环器病研究中 心 地址 日本大阪府 (72)发明人 中山泰秀 大家智宪 (74)专利代理机构 北京旭知行专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 11432 代理人 王轶 李伟 (54) 发明名称 膜状结缔组织体形成用基材和使用该基材的 膜状结缔组织体的生产方法 (57) 摘要 本发明提供能够形成足够厚度及强度的膜状

2、结缔组织体的膜状结缔组织体形成用基材和使用 该基材的膜状结缔组织体的生产方法。 具体而言， 在基材表面设置结缔组织体形成部 2。在结缔组 织体形成部 2 的周围设置增厚促进部 3， 从整体 上增大膜状结缔组织体形成用基材 1。将膜状结 缔组织体形成用基材 1 配置于生物体组织材料所 存在的环境下而在基材表面来形成膜状结缔组织 体。膜状结缔组织体的厚度随着膜状结缔组织体 形成用基材 1 的增大而相应地变厚。去除结缔组 织体中在增厚促进部 3 的表面形成的剩余部分。 得到厚度厚且强度高的膜状结缔组织体。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2015.01.06 (86)PCT

3、国际申请的申请数据 PCT/JP2013/064999 2013.05.30 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2014/010323 JA 2014.01.16 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图9页 (10)申请公布号 CN 104411342 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104411342 A 1/1 页 2 1. 一种膜状结缔组织体形成用基材， 其特征在于 ： 该膜状结缔组织体形成用基材是能够配置于生物体组织材料所存在的环境下而在基 材表面形成膜状结缔组织体的基材， 在基材表面

4、设置有形成膜状结缔组织体的结缔组织体 形成部， 在该结缔组织体形成部的周围设置有促进上述结缔组织体增厚的增厚促进部。 2. 根据权利要求 1 所述的膜状结缔组织体形成用基材， 其特征在于 ： 该膜状结缔组织体形成用基材被用作人造角膜形成用基材， 该人造角膜形成用基材能 够形成作为上述结缔组织体的人造角膜。 3. 一种膜状结缔组织体的生产方法， 其特征在于， 具有 ： 设置步骤， 将权利要求 1 或者权利要求 2 所述的膜状结缔组织体形成用基材置于生物 体组织材料所存在的环境下， 形成步骤， 在上述膜状结缔组织体形成用基材的周围形成结缔组织， 取出步骤， 从上述环境下取出被结缔组织覆盖的上述膜状

5、结缔组织体形成用基材， 分离步骤， 将结缔组织从上述膜状结缔组织体形成用基材剥离并取出， 以及 去除步骤， 将膜状结缔组织体周围的剩余部分从上述结缔组织去除。 4. 一种膜状结缔组织体， 其特征在于 ： 该膜状结缔组织体在生物体组织材料所存在的环境下被形成于基材表面， 该膜状结缔 组织体周围的剩余部分被去除。 权 利 要 求 书 CN 104411342 A 2 1/6 页 3 膜状结缔组织体形成用基材和使用该基材的膜状结缔组织 体的生产方法 技术领域 0001 本发明涉及用于形成人造角膜等膜状结缔组织体的膜状结缔组织体形成用基材 和使用该基材的膜状结缔组织体的生产方法。 背景技术 0002

6、利用人造材料或细胞来再造因疾病或事故而失去的细胞、 组织、 或器官的再生医 疗的研究越来越多了起来。 0003 通常， 由于身体具有自我防卫功能， 在刺等异物侵入物体内的较浅位置时要将其 顶出体外。另外， 在异物侵入体内较深位置时， 成纤维细胞渐渐地聚集到其周围， 形成主要 由成纤维细胞和胶原构成的结缔组织体的胶囊来覆盖异物， 由此在体内将异物隔离起来， 这已被人们所周知。 关于利用该后者的自我防卫反应而由活细胞来形成源自生物体的组织 的技术， 在生物体内植入作为异物的基材来形成结缔组织体的技术已被广泛报告 ( 参照专 利文献 1 3)。 0004 在利用这样的方法来形成结缔组织体的情况下，

7、通过适当地设定作为植入生物体 内的异物的基材的形状和大小， 能够形成所希望形状和大小的结缔组织体。 0005 在先技术文献 0006 专利文献 0007 专利文献 1: 日本特开 2007-312821 号公报 0008 专利文献 2: 日本特开 2008-237896 号公报 0009 专利文献 3: 日本特开 2010-094476 号公报 发明内容 0010 但是， 在植入生物体内的基材的周围形成结缔组织体的情况下， 尽管能够适当地 设定基材的形状和大小来在其周围形成所希望形状和大小的结缔组织体， 然而， 却不能将 结缔组织体设定为所希望的厚度和强度， 因此， 不一定能够得到足够厚度和强

8、度的结缔组 织体。 0011 本发明的目的在于， 提供能够形成足够厚度和强度的膜状结缔组织体的膜状结缔 组织体形成用基材和使用该基材的膜状结缔组织体的生产方法。 0012 为了达到上述目的， 本发明涉及的膜状结缔组织体形成用基材能够配置于生物体 组织材料所存在的环境下而在基材表面形成膜状结缔组织体， 在基材表面设置有形成膜状 结缔组织体的结缔组织体形成部， 在该结缔组织体形成部的周围设置有促进结缔组织体增 厚的增厚促进部。 0013 根据上述构成， 在基材表面设置的结缔组织体形成部的周围设置有增厚促进部， 因此能够促进在基材表面形成的结缔组织的增厚， 与在基材表面仅设置结缔组织体形成部 的情况

9、相比， 能够增加膜状结缔组织体的厚度， 并且能够提高强度。 说 明 书 CN 104411342 A 3 2/6 页 4 0014 更详细地来讲， 作为影响膜状结缔组织体厚度的要因， 着眼于基材的大小而研究 了膜状结缔组织体的厚度与形成该膜状结缔组织体的基材的大小之间的关系， 结果可以得 出以下结论 ： 基材越大， 在该基材表面形成的结缔组织的厚度越厚， 并且强度越高。 0015 因此， 在基材表面设置 ： 形成所希望大小的膜状结缔组织体所需要的宽度的结缔 组织体形成部， 进而在结缔组织体形成部的周围设置增厚促进部， 由此， 将增大基材表面整 体的大小。 这样， 能够与基材整体变大相应地在其表

10、面形成厚度厚且强度高的结缔组织， 通 过去除在结缔组织体形成部周围的增厚促进部的表面形成的剩余部分， 能够得到厚度厚且 强度高的膜状结缔组织体。 0016 在此， 所谓 “生物体组织材料” 是指形成所希望的源自生物体的组织所需的物质， 可以列举出， 例如成纤维细胞、 平滑肌细胞、 内皮细胞、 干细胞、 ES 细胞、 iPS 细胞等动物细 胞、 各种蛋白质类 ( 胶原、 弹性蛋白 )、 透明质酸等糖类、 以及细胞生长因子、 细胞因子等生 物体内所存在的各种生理活性物质。该 “生物体组织材料包括 ： 源自人、 狗、 牛、 猪、 山羊、 绵 羊等哺乳类动物、 鸟类、 鱼类、 其他动物的材料、 或者与

11、之等同的人工材料。 0017 此外， 所谓 “生物体组织材料所存在的环境下” ， 是指在动物 ( 人、 狗、 牛、 猪、 山羊、 绵羊等哺乳类动物、 鸟类、 鱼类、 其他动物)的生物体内(例如、 向四肢部、 腰部、 背部或者腹 部等的皮下、 或腹腔内的植入 )、 或者在动物的生物体外含有生物体组织材料的人工环境。 0018 本发明的膜状结缔组织体形成用基材能够形成所有用途的膜状结缔组织体， 但 是， 作为用于形成结缔组织体亦即形成人造角膜的人造角膜形成用基材来使用的基材就特 别适于采用本发明的构成。即、 利用本发明的基材形成的膜状结缔组织体被用作覆盖表层 或者以膜状起作用的平面状膜状组织， 也

12、可以是心膜、 硬膜、 皮肤、 瓣膜等任何的膜， 但是， 由于角膜的大小尺寸较小， 难以形成厚的组织， 因此使用本发明的基材可以增厚人造角膜 的厚度， 并且提高强度。 0019 此外， 本发明提供使用上述膜状结缔组织体形成用基材来生产膜状结缔组织体的 方法。即、 本发明涉及的膜状结缔组织体的生产方法具有 ： 设置步骤， 将膜状结缔组织体形 成用基材置于生物体组织材料所存在的环境下 ； 形成步骤， 在膜状结缔组织体形成用基材 的周围形成结缔组织 ； 取出步骤， 从环境下取出被结缔组织覆盖的膜状结缔组织体形成用 基材 ； 分离步骤， 将结缔组织从膜状结缔组织体形成用基材剥离并取出 ； 以及去除步骤，

13、 将 膜状结缔组织体周围的剩余部分从结缔组织去除。 0020 根据该构成， 能够得到与采用上述膜状结缔组织体形成用基材的构成所获得的效 果相同的效果。另外， 在本发明中， 针对移植对象者， 自体移植、 同种异体移植、 异种移植都 可以， 但是， 从避免排异反应的角度出发， 最好尽量采用自体移植或同种异体移植。 此外， 异 种移植的情况下， 为了避免排异反应， 最好实施公知的脱细胞化处理等免疫源去除处理。 0021 另外， 本发明提供如上述生产方法那样， 使用大一些的基材来形成足够厚度的结 缔组织， 并从该结缔组织去除周围的剩余部分而形成的膜状结缔组织体。 即、 本发明提供膜 状结缔组织体， 该

14、膜状结缔组织体的特征在于， 在生物体组织材料所存在的环境下被形成 于基材的表面， 并且该膜状结缔组织体周围的剩余部分被去除。 0022 如上所述， 根据本发明， 在结缔组织体形成部的周围设置增厚促进部， 将基材设定 得比要使用该基材而生产的膜状结缔组织体稍大一些， 因此， 能够使在基材表面形成的结 缔组织的厚度增厚， 并且提高强度。由此， 能够去除周围的剩余部分， 得到厚度厚且强度高 说 明 书 CN 104411342 A 4 3/6 页 5 的膜状结缔组织体， 即使在形成像角膜那样小的膜状结缔组织体的情况下， 也能够得到足 够厚度及强度。 附图说明 0023 图 1 是本发明涉及的膜状结缔

15、组织体形成用基材的立体图。 0024 图 2 是表示在圆柱基材表面形成的结缔组织的照片， (a) 表示圆柱基材的直径为 10mm 的情况、 (b) 表示圆柱基材的直径为 20mm 的情况、 (c) 表示圆柱基材的直径为 30mm 的 情况。 0025 图 3 是表示在圆柱基材的表面形成的结缔组织的截面的照片， (a) 表示圆柱基材 的直径为 2mm 的情况、 (b) 表示圆柱基材的直径为 10mm 的情况、 (c) 表示圆柱基材的直径为 20mm 的情况、 (d) 表示圆柱基材的直径为 30mm 的情况。 0026 图 4 是图 3 的 (a) (d) 的放大照片。 0027 图 5 是表示圆

16、柱状基材的轴方向长度和结缔组织的厚度的关系的图。 0028 图 6 是表示人造角膜形成用基材的直径和结缔组织的厚度的关系的图。 0029 图 7 是半圆柱体形的膜状结缔组织体形成用基材的立体图。 0030 图 8 是板状的膜状结缔组织体形成用基材的立体图。 0031 图 9 是表示正方形基材的一边长度和结缔组织的厚度的关系的图。 具体实施方式 0032 以下， 针对本发明涉及的膜状结缔组织体形成用基材和用于实施使用该基材的膜 状结缔组织体的生产方法的实施方式， 使用附图进行说明。 0033 膜状结缔组织体形成用基材 1 是例如用于配置在生物体组织材料所存在的环境 下而在基材表面形成用作人造角膜

17、的膜状结缔组织体的基材， 在作为该人造角膜形成用基 材的基材表面设置有形成膜状结缔组织体的结缔组织体形成部 2， 并且在结缔组织体形成 部 2 的周围设置有促进结缔组织体的增厚的增厚促进部 3。 0034 如图1所示， 膜状结缔组织体形成用基材1为圆盘状， 在一面的中央部形成有膨胀 成球面状的膨胀部 4， 并且在膨胀部 4 的周围形成有平面状的周缘部 5， 在膨胀部 4 的中央 部设定有结缔组织体形成部 2， 在膨胀部 4 的剩余部分和周缘部 5 设定有增厚促进部 3。此 外， 在图 1 中， 双点划线是表示结缔组织体形成部 2 和增厚促进部 3 的边界 6 的假想线。 0035 对应于要形成

18、的人造角膜的形状和大小来设定结缔组织体形成部 2 的形状和大 小。另外， 对应于要形成的人造角膜的厚度来设定包含增厚促进部 3 的膜状结缔组织体形 成用基材 1 的整体大小。在此， 膜状结缔组织体形成用基材 1 的大小可以使用与生物体组 织材料所存在的环境接触的接触面积、 即膜状结缔组织体形成用基材 1 的表面积来表示。 0036 虽然构成膜状结缔组织体形成用基材 1 的原料并未特别限定， 但是， 最好具有能 够防止因植入生物体而导致变形的程度的强度 ( 硬度 )、 化学方面稳定性以及针对灭菌等 负荷的耐性， 进而最好是满足刺激生物体的溶出物完全没有或者比较少这样的条件的树 脂， 可以列举出硅

19、树脂、 丙烯酸树脂。另外， 由于利用弹性高的原料来构成膜状结缔组织体 形成用基材 1 时， 其表面形成的结缔组织体容易变厚， 因此更希望由硅树脂等弹性体来构 成膜状结缔组织体形成用基材 1 的至少表面。 说 明 书 CN 104411342 A 5 4/6 页 6 0037 接下来， 说明使用上述这样的膜状结缔组织体形成用基材 1 来生产膜状结缔组织 体的方法。 0038 该生产方法由以下步骤构成 ： 将膜状结缔组织体形成用基材 1 置于生物体组织材 料所存在的环境下的 “设置步骤” 、 在膜状结缔组织体形成用基材 1 的周围形成结缔组织的 “形成步骤” 、 从环境下取出被结缔组织覆盖的膜状结

20、缔组织体形成用基材1的 “取出步骤” 、 从膜状结缔组织体形成用基材 1 将结缔组织剥离并取出的 “分离步骤” 、 从结缔组织去除作 为人造角膜的膜状结缔组织体周围的剩余部分的 “去除步骤” 。 0039 0040 将膜状结缔组织体形成用基材 1 置于生物体组织材料所存在的环境下。所谓生物 体组织材料所存在的环境下可以列举出 ： 动物的生物体内 ( 例如、 向皮下、 腹腔内的植入 )、 或者在动物的生物体外， 生物体组织材料所浮游的溶液中等人工环境内。作为生物体组织 材料， 可以使用源自人、 狗、 牛、 猪、 山羊、 兔子、 绵羊等的其他哺乳类动物的材料、 源自鸟类、 鱼类、 其他动物的材料、

21、 或者使用人工材料。 0041 在将膜状结缔组织体形成用基材 1 植入动物的情况下， 在充分的麻醉下， 以最小 限度的切开术来进行， 植入后缝合伤口。作为膜状结缔组织体形成用基材 1 的植入部位， 例 如、 最好是具有接受膜状结缔组织体形成用基材 1 的容积的腹腔内、 或者四肢部、 肩部或背 部、 腹部等的皮下。另外， 在将膜状结缔组织体形成用基材 1 置于生物体组织材料所存在 的环境下的情况下， 只要在具备各种培养条件的洁净环境下按照公知方法进行细胞培养即 可。 0042 0043 设置步骤之后， 经过规定时间， 在膜状结缔组织体形成用基材 1 的周围形成膜状 结缔组织。结缔组织由成纤维细胞

22、和胶原等细胞外基体 (matrix) 构成， 根据膜状结缔组织 体形成用基材 1 的大小形成足够的厚度。 0044 0045 在经历了经过规定时间的形成步骤而使得结缔组织充分形成之后， 进行将膜状结 缔组织体形成用基材 1 从生物体组织材料所存在的环境下取出的取出步骤。从生物体组织 材料所存在的环境下取出的膜状结缔组织体形成用基材 1 的整体被由结缔组织形成的膜 覆盖。 0046 0047 去除覆盖膜状结缔组织体形成用基材 1 的周缘部 5 的结缔组织， 剥离覆盖膨胀部 4 的结缔组织的膜。该结缔组织的膜以与膨胀部 4 的大小和曲面形状对应的大小和形状而 被形成与膜状结缔组织体形成用基材 1

23、的大小对应的足够厚度。 0048 0049 去除从膨胀部 4 剥离下来的结缔组织的膜的周缘部的剩余部分， 得到所希望的大 小的人造角膜。 0050 在异种移植所生产的人造角膜的情况下， 为了防止移植后的排异反应， 最好实施 脱细胞处理、 脱水处理、 固定处理等免疫源去除处理。作为脱细胞处理有利用超声波处理、 表面活性剂处理、 胶原酶等的酶处理使细胞外基体溶出并清洗等方法， 作为脱水处理方法 有利用甲醇、 乙醇、 异丙醇等水溶性有机溶剂进行清洗的方法， 作为固定处理的方法， 有利 说 明 书 CN 104411342 A 6 5/6 页 7 用戊二醛、 甲醛等醛化合物进行处理的方法。 0051

24、根据上述构成， 由于在结缔组织体形成部 2 的周围设置增厚促进部 3 来增大膜状 结缔组织体形成用基材 1， 因此能够根据其大小来将结缔组织形成为足够厚度。由此， 能 够去除形成为足够厚度的结缔组织的膜的周缘部的剩余部分， 得到所希望的大小和曲面形 状、 且足够厚度的人造角膜。 0052 在此， 针对基材的大小和在该基材表面形成的结缔组织的厚度的关系， 按照 “圆柱 状基材的直径与结缔组织的厚度的关系” 、“圆柱状基材的轴方向长度与结缔组织的厚度的 关系” 、 以及 “具有膨胀部的基材的直径与结缔组织的厚度的关系” 的顺序进行说明。 0053 0054 首先， 将 4 种硅制的圆柱状基材植入体

25、重 10kg 的小猎犬 (beagle) 的背部皮下， 在 以通常的饲养条件饲养该小猎犬 1 个月后， 摘出被结缔组织覆盖的圆柱状基材。圆柱状基 材是经灭菌的硅制基材， 轴方向长度全为 30mm、 直径为 2mm、 10mm、 20mm、 30mm4 种。 0055 图2表示直径为10mm、 20mm、 30mm3种圆柱状基材的被结缔组织覆盖的状态下的外 观照片。在皮下形成的结缔组织主要由成纤维细胞和胶原构成， 胶囊化而覆盖圆柱状基材 的基材表面。另外， 被结缔组织的膜覆盖的圆柱状基材可以比皮下组织容易摘出。 0056 接下来， 从基材表面将结缔组织剥开并分离， 然后将其切断并调查结缔组织的厚

26、 度。另外， 圆柱状基材和周围的结缔组织完全不粘结， 两者能够无损伤且容易地分离。 0057 图3表示从直径为2mm、 10mm、 20mm、 30mm4种圆柱状基材的基材表面分离后的结缔 组织的截面的外观照片， 图 4 表示其放大照片。在圆柱状基材的直径为 2mm 的情况下， 结缔 组织的厚度为 8527m， 直径为 10mm 的情况下， 结缔组织的厚度为 23755m， 直径为 20mm的情况下， 结缔组织的厚度为374128m， 直径为30mm的情况下， 结缔组织的厚度为 813175m。 0058 0059 使用直径全部为 10mm、 轴方向长度为 1mm、 10mm、 30mm、 5

27、0mm4 种圆柱状基材， 在与 上述 相同的条件下形成结缔组织的膜， 测 量其厚度。 0060 如图5所示， 圆柱状基材的轴方向长度为1mm的情况下， 结缔组织的厚度在100m 以下， 但是， 圆柱状基材的轴方向长度越长， 则结缔组织的厚度越厚。 0061 0062 将结缔组织体形成部 2 的直径设定为移植所需的角膜大小亦即 7mm， 使用仅由该 结缔组织体形成部 2 构成的基材、 和在此基础上增加了膨胀部 4 的剩余部分及周缘部 5 之 后的上述膜状结缔组织体形成用基材 1 的直径为 10mm、 20mm、 30mm、 50mm4 种基材合计 5 种 基材， 在与上述 相同的条件下形成结缔组

28、 织的膜， 测量其厚度。另外， 5 种基材全部为丙烯酸树脂制， 周缘部 5 的厚度为 5mm。 0063 根据如图 6 可知， 仅由结缔组织体形成部 2 构成的直径 7mm 的基材虽然其厚度在 100m 以下， 但是， 随着基材整体的直径变大到 20mm、 30mm， 结缔组织也变厚， 得到具有随 着基材直径的增大而相应地增厚的膜的结缔组织。 0064 角膜移植时， 使用直径约 7mm、 厚度约 0.5mm 的角膜， 在表层角膜移植时， 使用直径 约 7mm、 厚度 0.2mm 0.4mm 的角膜。因此， 对于仅由结缔组织体形成部 2 构成的直径 7mm 说 明 书 CN 104411342

29、A 7 6/6 页 8 的基材而言， 虽然无法形成移植所需的厚度的人造角膜， 但是， 对于基材整体的直径为 20mm 的基材而言， 可以形成能够进行角膜表层移植的厚度的人造角膜， 对于基材整体的直径在 30mm 以上的基材而言， 可以形成能够进行角膜全层移植的厚度的人造角膜。 0065 由此可知， 越加大圆柱状基材的直径， 越加大圆柱状基材的轴方向长度， 以及越加 大具有膨胀部的基材的直径， 均能得到越厚的结缔组织。即、 可知 ： 尽管存在基材形状所导 致的差异， 但是， 只要是相同形状的基材， 则越增加其表面积， 将形成越厚的结缔组织。 0066 此外， 本发明并不限定于上述实施方式， 可以

30、在本发明的范围内加以适当变更。 例 如， 对于使用膜状结缔组织体形成用基材 1 来生产出的膜状结缔组织体而言， 只要是覆盖 表层的或者以膜状起作用的平面状组织即可， 不限于人造角膜， 也可以用作心膜、 硬膜、 皮 肤、 瓣膜等。 0067 另外， 作为膜状结缔组织体形成用基材， 不仅可以采用具有中央部膨胀成球面状 的膨胀部 4 的基材， 而且可以根据要生产的膜状结缔组织体的形状来采用半圆柱体形的基 材 7( 参照图 7) 或板状的基材 8( 参照图 8)。此外， 不仅是上述圆柱状基材、 以及具有膨胀 部的基材， 对于半圆柱体形的基材 7、 板状的基材 8 而言， 通过增大其大小， 也能够得到足

31、够 厚的结缔组织。 0068 例如， 图 9 表示板状基材的大小与结缔组织的厚度的关系。板状基材 8 是厚度全 部为1mm的正方形、 一边长度为10mm、 30mm、 50mm、 100mm4种的丙烯酸树脂制基材， 在与上述 圆柱状基材相同的条件下形成结缔组织的膜， 测量其厚度。一边长度为 10mm 的基材的表面 所形成的结缔组织的厚度在 100m 以下， 但是， 对于一边长度为 30mm 的基材而言， 结缔组 织的厚度约为 400m， 对于一边长度为 60mm 的基材而言， 结缔组织的厚度约为 700m， 对 于一边长度为 100mm 的基材而言， 结缔组织的厚度约为 1000m， 基材越大

32、， 膜的厚度越厚。 0069 符号说明 ： 0070 1 膜状结缔组织体形成用基材 0071 2 结缔组织体形成部 0072 3 增厚促进部 0073 4 膨胀部 0074 5 周缘部 0075 6 边界 0076 7 基材 ( 半圆柱体形 ) 0077 8 基材 ( 板状 ) 说 明 书 CN 104411342 A 8 1/9 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 9 2/9 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 10 3/9 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 11 4/9 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 12 5/9 页 13 图 5 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 13 6/9 页 14 图 6 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 14 7/9 页 15 图 7 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 15 8/9 页 16 图 8 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 16 9/9 页 17 图 9 说 明 书 附 图 CN 104411342 A 17