胰高血糖素类似物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 104144696 A (43)申请公布日 2014.11.12 CN 104144696 A (21)申请号 201280063090.8 (22)申请日 2012.12.19 61/579,888 2011.12.23 US A61K 38/26(2006.01) C07K 14/605(2006.01) (71)申请人 西兰制药公司 地址 丹麦格洛斯楚普 申请人 勃林格殷格翰国际有限责任公司 (72)发明人 迪特尔沃尔夫冈汉普雷希特 雅各布林德托尔博尔格 迪特里贝尔 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 郑斌 彭鲲鹏 (54)

2、 发明名称 胰高血糖素类似物 (57) 摘要 本发明提供了胰高血糖素类似物肽及其用于 促进体重减轻或防止体重增长以及治疗肥胖或体 重过重及相关病症的用途。所述化合物还可用来 改善血糖控制和 / 或用于治疗糖尿病。所述化合 物可特别地通过具有与人胰高血糖素相比提高的 对 GLP-1 受体的选择性来介导其作用。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.06.19 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2012/076137 2012.12.19 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/092703 EN 2013.06.27 (51)Int.Cl. 权利

3、要求书 7 页 说明书 22 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书7页 说明书22页 (10)申请公布号 CN 104144696 A CN 104144696 A 1/7 页 2 1. 具有下式的化合物或其可药用盐 ： R1-X-Z-R2 其中 R1为 H、 C1-4烷基、 乙酰基、 甲酰基、 苯甲酰基或三氟乙酰基 ； R2为 OH 或 NH2； X 为具有式 I 的肽 ： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-Ala -X20-Asp-Phe-Ile-

4、X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gln、 His 和 Pro ； X12 选自 Lys 和 Y X16 选自 Glu 和 Y ； X20 选自 Lys 和 Y ； X24 选自 Glu 和 Y ； X27 选自 Leu 和 Y ； X28 选自 Ser 和 Y 或不存在 ； X29 为 Ala 或不存在 ； 其中 X12、 X16、 X17、 X20、 X27 和 X28 中至少一个是 Y ； 其中每个残基 Y 独立地选自 Lys、 Cys 和 Orn ； 其中至少一个氨基酸残基 Y 的侧链与具有下式的亲

5、脂性取代基缀合 ： (i)Z1， 其中 Z1是与 Y 的侧链直接缀合的亲脂性部分 ； 或 (ii)Z1Z2， 其中 Z1是亲脂性部分， Z2是间隔区， 并且 Z1通过 Z2与 Y 的侧链缀合 ； 并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列， 所述氨基酸单元独立地选自Ala、 Leu、 Ser、 Thr、 Tyr、 Cys、 Glu、 Lys、 Arg、 Dbu、 Dpr 和 Orn。 2. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其中 X 具有式 Ia ： His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg-A

6、l a-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(Ia) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X16 选自 Glu 和 Y ； X20 选自 Lys 和 Y ； X24 选自 Glu 和 Y ； X27 选自 Leu 和 Y ； 并且 X28 选自 Ser 和 Y。 3. 根据权利要求 1 或权利要求 2 所述的化合物， 其中 X 具有以下序列 ： H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA

7、KDFIKWLLSA ； 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 2 2/7 页 3 HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA ； 或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA。 4. 根据权利要求 3 所述的化合物， 其中 X 为 ： H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK*RRAKDFIEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAK*DFIEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK*WLLSA ； HSQGTFT

8、SDYSKYLDERRAKDFIK*WLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLK*SA ； 或 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLK*A ； 其中 K* 表示与亲脂性取代基缀合的 Lys 残基。 5. 具有下式的化合物或其可药用盐 ： R1-X-Z-R2 其中 R1为 H、 C1-4烷基、 乙酰基、 甲酰基、 苯甲酰基或三氟乙酰基 ； R2为 OH 或 NH2； X 为具有式 II 的肽 ： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-A

9、la -X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(II) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gln、 His 和 Pro ； X12 选自 Arg、 Lys 和 Y ； X16 选自 Glu 和 Y ； X17 选自 Arg 和 Y ； X20 选自 Lys、 Arg 和 Y ； X24 选自 Glu 和 Y ； X27 选自 Leu 和 Y ； X28 选自 Ser 和 Y 或不存在 ； X29 为 Ala 或不存在 ； 其中 X12 和 / 或 X20 为 Arg ； 其中 X12、 X16、 X17、 X20、 X2

10、4、 X27 和 X28 中至少一个是 Y ； 其中每个残基 Y 独立地选自 Lys、 Cys 和 Orn ； 其中至少一个氨基酸残基 Y 的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合 ： (i)Z1， 其中 Z1是与 Y 的侧链直接缀合的亲脂性部分 ； 或 (ii)Z1Z2， 其中 Z1是亲脂性部分， Z2是间隔区， 并且 Z1通过 Z2与 Y 的侧链缀合 ； 并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列， 所述氨基酸单元独立地选自Ala、 Leu、 Ser、 Thr、 Tyr、 Cys、 Glu、 Lys、 Arg、 Dbu、 Dpr 和 Orn。 6. 根据权利要求 5 所述的化合物， 其中 X12

11、 为 Arg。 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 3 3/7 页 4 7. 根据权利要求 5 所述的化合物， 其中 X 具有式 IIa ： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala -X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(IIa) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gln、 His 和 Pro ； X16 选自 Glu 和 Y ； X17 选自 Arg 和 Y ； X20 选自 Arg 和 Lys

12、； 并且 X24 选自 Glu 和 Y。 8. 根据权利要求 7 所述的化合物， 其中 X 具有式 IIb ： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala -Arg-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(IIb) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gin、 His 和 Pro ； 并且 X17 为 Y。 9. 根据权利要求 5 至 8 中任一项所述的化合物， 其中 X 具有以下序列 ： HSQGTFTSDYSRYLDEKRA

13、RDFIEWLLSA ； H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； HSHGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； H-Aib-GTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； HSPGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEKRARDFIEWLLSA ； 或 H-A

14、ib-QGTFTSDYSRYLDEKRAKDFIEWLLSA。 10. 根据权利要求 9 所述的化合物， 其中 X 为 ： HSQGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； H-DSer-QGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； HSHGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； H-DSer-HGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； H-Aib-GTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； HSPGTFTSDYSRYLDEK*RARDF

15、IEWLLSA ； H-DSer-PGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； H-Aib-PGTFTSDYSRYLDEK*RARDFIEWLLSA ； 或 H-Aib-QGTFTSDYSRYLDEK*RAKDFIEWLLSA ； 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 4 4/7 页 5 其中 K* 表示与亲脂性取代基缀合的 Lys 残基。 11. 具有下式的化合物或其可药用盐 ： R1-X-Z-R2 其中 R1为 H、 C1-4烷基、 乙酰基、 甲酰基、 苯甲酰基或三氟乙酰基 ； R2为 OH 或 NH2； X 为具有式 III 的肽 ： His-X2-X3-Gl

16、y-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala -X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(III) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gln、 His 和 Pro ； X12 选自 Lys 和 Y X16 选自 Glu 和 Y ； X17 选自 Arg 和 Y ； X20 选自 Lys 和 Y ； X24 选自 Glu 和 Y ； X27 选自 Leu 和 Y ； X28 选自 Ser 和 Y 或不存在 ； X29 为 Ala 或不存在 ； 其中

17、当 X2 为 Ser 或 Aib 时 X3 为 His 或 Pro， 且当 X3 为 Gln 时 X2 为 D-Ser ； 其中 X12、 X16、 X17、 X20、 X24、 X27 和 X28 中至少一个是 Y ； 其中每个残基 Y 独立地选自 Lys、 Cys 和 Orn ； 其中 X 的至少一个氨基酸残基 Y 的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合 ： (i)Z1， 其中 Z1是与 Y 的侧链直接缀合的亲脂性部分 ； 或 (ii)Z1Z2， 其中 Z1是亲脂性部分， Z2是间隔区， 并且 Z1通过 Z2与 Y 的侧链缀合 ； 并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列， 所述氨基酸单元独

18、立地选自Ala、 Leu、 Ser、 Thr、 Tyr、 Cys、 Glu、 Lys、 Arg、 Dbu、 Dpr 和 Orn。 12. 根据权利要求 11 所述的化合物， 其中 X 具有式 IIIa ： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg-Ala -X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(IIIa) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gln、 His 和 Pro ； X12 选自 Lys 和 Y X16 选自 Glu

19、 和 Y ； X17 选自 Arg 和 Y ； X20 选自 Lys 和 Y ； 并且 X24 选自 Glu 和 Y。 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 5 5/7 页 6 13. 根据权利要求 12 所述的化合物， 其中 X 具有式 IIIb ： His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Glu-X17-Arg-Ala -Lys-Asp-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Leu-Ser-Ala(IIIb) 其中 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； X3 选自 Gln、 His 和 P

20、ro ； 并且 X17 为 Y。 14. 根据权利要求 11 至 13 中任一项所述的化合物， 其中 X 具有以下序列 ： H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA ； HSHGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA ； H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA ； HSPGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA ； 或 H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEKRAKDFIEWLLSA。 15. 根据权利要求 14 所述的化合物， 其中 X 为 ： H-DSer-QGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEW

21、LLSA ； HSHGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA ； H-DSer-HGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA ； HSPGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA ； 或 H-DSer-PGTFTSDYSKYLDEK*RAKDFIEWLLSA ； 其中 K* 表示与亲脂性取代基缀合的 Lys 残基。 16. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中肽 X 仅含有一个残基 Y。 17. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中所述残基 Y 或每个残基 Y 为 Lys。 18. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中 Z 选自 L

22、ys3、 Lys4、 Lys5、 Lys6和 Lys7。 19. 根据权利要求 1 至 17 中任一项所述的化合物， 其中 Z 不存在。 20. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中所述 Z1或每个 Z1包含十六烷酰基 部分或十八烷酰基部分。 21. 根据权利要求 20 所述的化合物， 其中所述亲脂性取代基或每个亲脂性取代基为 十六烷酰基 - 异 Glu 或十八烷酰基 - 异 Glu。 22. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中 R1为 H。 23. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中 R2为 NH2。 24. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物， 其中在所述化合

23、物中的一个或更多个 所述氨基酸侧链与聚合物部分缀合。 25. 根据权利要求 24 所述的化合物， 其中在肽 X 中的一个或更多个氨基酸侧链与聚合 物部分缀合。 26. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其为以下化合物或其可药用盐 ： H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RRAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 1 ； H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-DFIEWLLSA-NH2 化合物 2 ； H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-WLL

24、SA-NH2 化合物 3 ； 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 6 6/7 页 7 H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-WLLSA-NH2 化合物 4 ； H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-SA-NH2 化合物 5 ； 或 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-A-NH2 化合物 6。 27. 根据权利要求 5 所述的化合物， 其为以下化合物或其可药用盐 ： H-HSQGTFTSDYSRYLDE

25、-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 7 ； H-H-DSer-QGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 8 ； H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 9 ； H-HSHGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 10 ； H-H-DSer-HGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化

26、合物 11 ； H-H-Aib-HGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 12 ； H-HSPGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 13 ； H-H-DSer-PGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 14 ； H-H-Aib-PGTFTSDYSRYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RARDFIEWLLSA-NH2 化合物 15 或 H-H-Aib-QGTFTSDYSRYLDE-K( 十

27、六烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 16。 28. 根据权利要求 11 所述的化合物， 其为以下化合物或其可药用盐 ： H-H-DSer-QGTFTSDYSKYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 17 ； H-HSHGTFTSDYSKYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 18 ； H-H-DSer-HGTFTSDYSKYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 19 ； H-HSPGTFTSDYSKYLDE-K( 十六

28、烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 20 ； 或 H-H-DSer-PGTFTSDYSKYLDE-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 21。 29. 选自以下化合物或其可药用盐 ： H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K( 十八烷酰基 - 异 Glu)-RAKDFIEWLLSA-NH2 化合物 22 ； H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K(十六烷酰基-异Glu)-RAKDFIEWLLSA-OH化合物23 ； 和 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDE-K( 十八烷酰基 - 异 Glu)-RA

29、KDFIEWLLSA-OH 化合物 24。 30. 组合物， 其包含与载剂混合的根据前述权利要求中任一项所述的化合物或者其盐 或衍生物。 31. 根据权利要求 30 所述的组合物， 其中所述组合物是可药用组合物， 并且所述载剂 是可药用载剂。 32. 分离的核酸， 其编码如权利要求 1 至 19 中任一项所定义的肽 X-Z。 33. 载体， 其包含根据权利要求 32 所述的核酸。 34. 宿主细胞， 其包含根据权利要求 32 所述的核酸或根据权利要求 33 所述的载体。 35. 根据权利要求 1 至 29 中任一项所述的化合物， 其用于医学治疗方法。 36. 根据权利要求 1 至 29 中任一

30、项所述的化合物， 其用于在有此需要的个体中防止体 重增长或促进体重减轻的方法。 37. 根据权利要求 1 至 29 中任一项所述的化合物， 其用于在有此需要的个体中降低循 环 LDL 水平和 / 或提高 HDL/LDL 比值的方法。 38. 根据权利要求 1 至 29 中任一项所述的化合物， 其用于治疗由体重过重引起或以其 为特征之病症的方法。 39. 根据权利要求 1 至 29 中任一项所述的化合物， 其用于在有此需要的个体中预防和 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 7 7/7 页 8 / 或治疗以下疾病的方法 ： 肥胖、 病态肥胖、 术前病态肥胖、 肥胖相关炎症、 肥胖相关

31、胆囊疾 病、 肥胖诱发的睡眠呼吸暂停、 I 型糖尿病、 II 型糖尿病、 妊娠糖尿病、 代谢综合征、 高血压、 致动脉粥样化的血脂异常、 动脉粥样硬化、 动脉硬化、 冠心病、 外周动脉疾病、 卒中或微血管 疾病。 40.根据权利要求35至39中任一项所述的化合物， 其中所述化合物作为组合治疗的一 部分与用于治疗肥胖、 血脂异常、 糖尿病或高血压的药剂一起施用。 41. 根据权利要求 40 所述的化合物， 其中所述用于治疗肥胖的药剂是胰高血糖素样肽 受体 1 激动剂、 肽 YY 受体激动剂或其类似物、 大麻素受体 1 拮抗剂、 脂肪酶抑制剂、 黑皮质 素受体 4 激动剂或黑色素聚集激素受体 1

32、拮抗剂。 42. 根据权利要求 40 所述的化合物， 其中所述用于治疗高血压的药剂是血管紧张素转 化酶抑制剂、 血管紧张素 II 受体阻断剂、 利尿剂、 - 阻断剂或钙通道阻断剂。 43. 根据权利要求 40 所述的化合物， 其中所述用于治疗血脂异常的药剂是他汀类、 贝 特类、 烟酸类和 / 或胆固醇吸收抑制剂。 44. 根据权利要求 40 所述的化合物， 其中所述用于治疗糖尿病的药剂是二甲双胍、 磺 酰脲类、 格列奈类、 DPP-IV 抑制剂、 格列酮类、 GLP-1 激动剂、 胰岛素或胰岛素类似物。 权 利 要 求 书 CN 104144696 A 8 1/22 页 9 胰高血糖素类似物

33、技术领域 0001 本发明涉及胰高血糖素类似物及其医学用途， 例如在治疗过量食物摄取、 肥胖 和体重过重及相关病症、 以及胆固醇升高中的用途。所述化合物还可用来改善血糖控制 (glycaemic control) 和 / 或用于治疗糖尿病。 背景技术 0002 前胰高血糖素原(preproglucagon)是158个氨基酸的前体多肽， 其在组织中进行 差异加工以形成许多结构相关的胰高血糖素原衍生肽 (proglucagon-derived peptide)， 包括胰高血糖素(glucagon， Glu)、 胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1， GLP-1)、 胰

34、高血糖素样肽 -2(glucagon-like peptide-2， GLP-2) 和泌酸调节肽 (oxyntomodulin， OXM)。这些分子参与很多种生理功能， 包括葡萄糖稳态、 胰岛素分泌、 胃排空和肠生长以及 对摄食量的调节。 0003 胰高血糖素是29个氨基酸的肽， 其对应于前胰高血糖素原的氨基酸53至81， 并且 具有以下序列 0004 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-A rg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr 0005

35、泌酸调节肽 (OXM) 是 37 个氨基酸的肽， 其包含胰高血糖素的完整 29 个 氨基酸序列和八肽羧基末端延伸区 ( 前胰高血糖素原的氨基酸 82 至 89， 具有序列 Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala， 并且称为 “间插肽 1(intervening peptide1)”或 IP-1 ； 因此人泌酸调节肽的全序列是 0006 His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg- Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Ly

36、s-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile- Ala)。 0007 GLP-1 的主要生物学活性片段是由 30 个氨基酸的 C 末端酰胺化的肽产生， 其对应 于前胰高血糖素原的氨基酸 98 至 127。 0008 胰高血糖素通过与肝细胞上的胰高血糖素受体结合， 引起肝脏通过糖原分解而释 放以糖原形式贮藏的葡萄糖， 从而帮助维持血液中的葡萄糖水平。 随着这些贮藏被耗尽， 胰 高血糖素刺激肝脏通过糖异生合成额外的葡萄糖。该葡萄糖释放到血流中， 阻止低血糖的 发生。 0009 OXM 响应于食物摄取而释放到血液中， 并且与膳食的卡路里含量成正比。OXM 已 经显示出在人中抑制食欲和抑制食物摄

37、取 (Cohen 等， Journal of Endocrinology and Metabolism， 88， 4696-4701， 2003 ； WO2003/022304)。除了那些与 GLP-1 相似的厌食作用， OXM 还必须通过另一种机理影响体重， 因为用泌酸调节肽处理的大鼠示出比配对喂养的大 鼠较少的体重增长 (Bloom， Endocrinology2004， 145， 2687)。用 OXM 处理肥胖大鼠还改善 了其葡萄糖耐量 (Parlevliet 等， Am J Physiol Endocrinol Metab， 294， E142-7， 2008) 并 抑制了体重增长

38、(WO2003/022304)。 说 明 书 CN 104144696 A 9 2/22 页 10 0010 OXM激活胰高血糖素和GLP-1受体二者， 且对于胰高血糖素受体具有比GLP-1受体 两倍更高的效力， 但是与天然胰高血糖素和 GLP-1 相比对其各自受体的效力更低。人胰高 血糖素也能够激活这两种受体， 但是对于胰高血糖素受体比 GLP-1 受体有更强的偏爱。另 一方面， GLP-1 不能激活胰高血糖素受体。还未很好地了解泌酸调节肽的作用机理。特别 是， 不知道该激素的一些肝外作用是否通过 GLP-1 和胰高血糖素受体介导， 或是否通过一 种或更多种尚未确认的受体介导。 0011 已

39、经表明另一些肽结合并激活胰高血糖素受体和 GLP-1 受体二者 (Hjort 等， Journal of Biological Chemistry， 269， 30121-30124， 1994) 以及抑制体重增长和降低摄 食量 (WO2006/134340 ； WO2007/100535 ； WO2008/10101， WO2008/152403， WO2009/155257 和 WO2009/155258)。 0012 糖尿病 ( 尤其是 2 型糖尿病 ) 确立了自己作为 21 世纪的流行病， 估计 5的世界 成年人群患有该疾病。可归于糖尿病的死亡数稳定地增长， 目前估计每年有 380 万

40、例， 反映 出用目前可得的治疗不足以实现血糖控制。因此， 需要更有效的血糖控制治疗。 0013 肥胖是全球增长的与多种疾病 ( 特别是心血管疾病 (cardiovascular disease， CVD)、 2 型糖尿病、 阻塞性睡眠呼吸暂停、 某些类型的癌症和骨关节炎 ) 相关的健康问题。 结果， 已发现肥胖降低了寿命期望。根据世界卫生组织的 2005 年预测， 世界范围有 4 亿成 人 ( 年龄 15) 划分为肥胖。在美国， 现在认为肥胖是在吸烟后第二主要的可预防性死亡 (preventable death) 原因。 0014 肥胖的上升驱使糖尿病的增长， 且大约 90患有 2 型糖尿病的

41、人被划分为肥胖。 世界范围有 2.46 亿人患有糖尿病， 且到 2025 年估计将有 3.8 亿人患有糖尿病。许多还有 心血管风险因素， 包括高 / 异常 LDL 和甘油三酯以及低 HDL。 0015 另 一 些 病 症 与 代 谢 疾 病 相 关， 例 如 高 血 压、 致 动 脉 粥 样 化 的 血 脂 异 常 (atherogenic dyslipidemia)、 动脉粥样硬化、 冠心病、 卒中和肥胖相关的炎症。 因此， 潜在 代谢疾病的治疗可对后续病症有积极的影响。 0016 因此， 有很强的对于治疗代谢及相关疾病(例如肥胖、 血脂异常和糖尿病)的医药 需要。 发明内容 0017 在第

42、一个方面， 本发明提供了具有下式的化合物或其可药用盐 ： 0018 R1-X-Z-R2 0019 其中 0020 R1为 H、 C1-4烷基、 乙酰基、 甲酰基、 苯甲酰基或三氟乙酰基 ； 0021 R2为 OH 或 NH2； 0022 X 为具有式 I 的肽 ： 0023 His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Arg -Ala-X20-Asp-Phe-lle-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(I) 0024 其中 0025 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； 0026 X

43、3 选自 Gln、 His 和 Pro ； 说 明 书 CN 104144696 A 10 3/22 页 11 0027 X12 选自 Lys 和 Y 0028 X16 选自 Glu 和 Y ； 0029 X20 选自 Lys 和 Y ； 0030 X24 选自 Glu 和 Y ； 0031 X27 选自 Leu 和 Y ； 0032 X28 选自 Ser 和 Y 或不存在 ； 0033 X29 为 Ala 或不存在 ； 0034 其中 X12、 X16、 X17、 X20、 X27 和 X28 中至少一个是 Y ； 0035 其中每个残基 Y 独立地选自 Lys、 Cys 和 Orn ； 0

44、036 其中至少一个氨基酸残基 Y 的侧链与具有下式的亲脂性取代基缀合 ： 0037 (i)Z1， 其中 Z1是与 Y 的侧链直接缀合的亲脂性部分 ； 或 0038 (ii)Z1Z2， 其中 Z1是亲脂性部分， Z2是间隔区， 并且 Z1通过 Z2与 Y 的侧链缀合 ； 0039 并且Z不存在或为1至20个氨基酸单元的序列， 所述氨基酸单元独立地选自Ala、 Leu、 Ser、 Thr、 Tyr、 Cys、 Glu、 Lys、 Arg、 Dbu、 Dpr 和 Orn。 0040 肽 X 可具有式 Ia ： 0041 His-X2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-

45、Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-X16-Arg-Ar g-Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-Ala(Ia) 0042 其中 0043 X2 选自 Ser、 D-Ser 和 Aib ； 0044 X16 选自 Glu 和 Y ； 0045 X20 选自 Lys 和 Y ； 0046 X24 选自 Glu 和 Y ； 0047 X27 选自 Leu 和 Y ； 并且 0048 X28 选自 Ser 和 Y。 0049 肽 X 可具有以下序列 ： 0050 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDKRRAKDFIEWLLSA ； 0051 H-Ai

46、b-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLSA ； 0052 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA ； 0053 HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIKWLLSA ； 0054 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLKSA ； 或 0055 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLKA。 0056 例如， 肽 X 可以是 ： 0057 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDK*RRAKDFIEWLLSA ； 0058 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAK*DFIEWLLSA ； 0059

47、 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK*WLLSA ； 0060 HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFIK*WLLSA ； 0061 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLK*SA ； 或 0062 H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLLK*A ； 0063 其中 K* 表示与亲脂性取代基缀合的 Lys 残基。 说 明 书 CN 104144696 A 11 4/22 页 12 0064 例如， 所述化合物可以是 ： 0065 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLD-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-RRAKDFI

48、EWLLSA-NH2 化合物 1 ； 0066 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRA-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-DFIEWLLSA-NH2 化合物 2 ； 0067 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-WLLSA-NH2 化合物 3 ； 0068 H-HSQGTFTSDYSKYLDERRAKDFI-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-WLLSA-NH2 化合物 4 ； 0069 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWL-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-SA-NH2 化合物 5 ； 或

49、 0070 H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERRAKDFIEWLL-K( 十六烷酰基 - 异 Glu)-A-NH2 化合物 6 ； 0071 或其可药用盐。 0072 在第二个方面， 本发明提供了具有下式的化合物或其可药用盐 ： 0073 R1-X-Z-R2 0074 其中 0075 R1为 H、 C1-4烷基、 乙酰基、 甲酰基、 苯甲酰基或三氟乙酰基 ； 0076 R2为 OH 或 NH2； 0077 X 为具有式 II 的肽 ： 0078 His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-X12-Tyr-Leu-Asp-X16-X17-Arg -Ala-X20-Asp-Phe-Ile-X24-Trp-Leu-X27-X28-X29(II) 0079 其中 0080 X2 选自 Se