双环和桥连的含氮杂环化物.pdf

1、(10)授权公告号 CN 1950082 B (45)授权公告日 2013.02.06 CN 1950082 B *CN1950082B* (21)申请号 200580014185.0 (22)申请日 2005.03.02 60/550,246 2004.03.03 US A61K 31/4155(2006.01) C07D 403/06(2006.01) (73)专利权人 凯莫森特里克斯股份有限公司 地址 美国加利福尼亚州 (72)发明人 AMK朋内尔 JB阿根 JJK莱特 S森 陈伟 DJ戴拉吉 张朋烈 (74)专利代理机构 上海专利商标事务所有限公 司 31100 代理人 沙永生 (54

2、) 发明名称 双环和桥连的含氮杂环化物 (57) 摘要 本发明提供可用作 CCR1、 CCR2 和 CCR3 受体 的一种或多种的强效调节剂的化合物。这种化合 物通常是具有芳基或杂芳基组分的稠合、 螺环或 桥连氮的杂环， 可用于药物组合物， 以及提供治疗 CCR1-、 CCR2- 和 / 或 CCR3- 介导疾病的方法， 和在 上述趋化因子受体的竞争性受体拮抗剂试验中用 作对照。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2006.11.02 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2005/007166 2005.03.02 (87)PCT申请的公布数据 WO2005/0846

3、67 EN 2005.09.15 (51)Int.Cl. 审查员 戴年珍 权利要求书 2 页 说明书 56 页 附图 57 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 2 页 说明书 56 页 附图 57 页 1/2 页 2 1. 一种具有以下结构式的化合物， 或其药学上可接受的盐 ： 式中 R2a、 R2b、 R2c、 R2d和 R2e各自独立地选自以下 ： 氢、 卤素、 -ORc、 和 -Re， 其中 Rc和 Re独 立地选自 C1-8烷基、 C1-8卤代烷基、 C3-6环烷基、 C2-8烯基或 C2-8炔基， R2a、 R2b、 R2c、 R2d和 R2e中

4、至少一个不是 H ； R3a、 R3b和 R3c各自独立地选自以下 ： 氢、 卤素和 -Rh； 其中 Rh选自 C1-8烷基、 C1-8卤代烷 基、 C3-6环烷基、 C2-8烯基或 C2-8炔基 ； R3a、 R3b和 R3c中至少一个不是 H ； 和 L2选自 CRqRr， 其中 Rq和 Rr独立地选自以下 ： 氢或 C1-8烷基。 2. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R3a、 R3b和 R3c之一是 -CF3。 3. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R2a和 R2e中至少一个是氢。 4. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R3b是卤素。 5. 如

5、权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R3a、 R3b和 R3c中至少一个选自卤素或 C1-4 卤代烷基。 6. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R2d是氢， R3a、 R3b和 R3c中至少 2 个选自卤 素、 C1-4卤代烷基或 C1-4烷基。 7. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R2a、 R2d和 R2e各自为 H， R2c是 Cl， R2b为 OCH3。 8. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， L2是 -CH2- 或 CH(CH3)-。 9. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于， R2c是卤素。 10. 如权利要求 1 所述的化合

6、物， 其特征在于， R2a和 R2e中至少一个是氢， R2c是卤素。 11. 如权利要求 10 所述的化合物， 其特征在于， R3a和 R3c各自独立地选自 C1-6烷基或 C1-6卤代烷基 ； R3b是卤素。 12. 选自下组的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 1950082 B 2 2/2 页 3 权 利 要 求 书 CN 1950082 B 3 1/56 页 4 双环和桥连的含氮杂环化物 0001 相关申请的交叉参考 0002 本申请要求 2004 年 3 月 3 日提交的美国临时专利申请 No.60/550、 246 的权益， 该 临时申请的内容被引证包括于本文。 0003 关于在

7、联邦资助的研究或开发下取得本发明的权利声明 0004 未申请 0005 以高密度磁盘作为附件提交的 “序列表” 、 表格或计算机程序无 发明领域 0006 本发明提供了能有效抑制各种趋化因子， 如 MIP-1、 leukotactin、 MPIF-1 和 RaNTES与CCR1受体结合的化合物， 含一种或多种这些化合物或其药学上可接受盐的药物组 合物。作为 CCR1 受体的拮抗剂或调节剂， 所述化合物和组合物可用于治疗炎性或免疫紊乱 症状和疾病。 0007 发明背景 0008 人类健康取决于机体察觉和摧毁可能摄取个体有价值的资源和 / 或导致疾病的 外来病原体的能力。 免疫系统是机体的防御系统

8、， 包括白细胞(血液白血细胞(WBC) ： T和B 淋巴细胞， 单核细胞， 巨噬细胞粒细胞， NK 细胞， 肥大细胞， 树突状细胞和免疫衍生细胞 ( 例 如破骨细胞 )， 淋巴组织和淋巴管。为抵御感染， 白细胞在身体里循环以搜寻病原体。一旦 发现病原体现， 天生的免疫细胞， 尤其是细胞毒 T 细胞募集在感染部位破坏病原体。趋化因 子的作用是免疫细胞(如淋巴细胞， 单核细胞和粒细胞)募集和活化的分子标志， 能确定病 原体存在的部位。 0009 除了免疫系统对病原体的调控， 某些不适当的趋化因子可能产生信号导致触发类 风湿性关节炎、 多发性硬化等炎性疾病或使之持续。例如， 在类风湿性关节炎中， 不

9、受调控 的趋化因子在骨关节中的聚集会吸引和活化浸润性的巨噬细胞和 T 细胞。这些细胞的活化 会诱导滑液细胞增殖， 导致， 至少是部分导致炎症， 最终造成骨和软骨丧失 ( 参见 DeVries， M.E. 等， Semin Immunol11(2) ： 95-104(1999)。一些脱髓鞘疾病如多发性硬化癌的一个 标志是趋化因子介导的单核细胞 / 巨噬细胞和 T 细胞向中枢神经系统募集 ( 参见 Kennedy 等， J.Clin.Immunol.19(5) ： 273-279(1999)。趋化因子介导破坏性 WBC 向移植物募集随 后发生移植物排斥。参见 DeVries， M.E. 等， 同上

10、。由于趋化因子在炎症和淋巴细胞发育中 起着关键作用， 特异性操纵其活性对于减轻和治愈目前还没有满意治疗方法的疾病非常重 要。 此外， 移植物排斥可被降低至最低程度， 且不会发生因采用费用昂贵的免疫抑制药物所 引起的全身作用和并发症。 0010 趋化因子是 40 多个小肽 (7-10kD) 的集合， 能结合主要表达在 WBC 或免疫衍生细 胞上的受体， 产生的信号通过 G- 蛋白偶联信号级联反应介导其趋化吸引和趋化刺激功能。 所述受体可结合一个以上的配体 ； 例如， 受体 CCR1 能结合 RANTES( 活化后可调节正常 T 细 胞表达细胞因子 )， MIP-1( 巨噬细胞炎性蛋白 )， MP

11、IF-L/CK8 和 Leukotactin 趋化因子 (其中亲和力较小的趋化因子)。 迄今已知24种趋化因子受体。 了解了趋化因子， 多配体结 说 明 书 CN 1950082 B 4 2/56 页 5 合受体的准确数目和免疫细胞上的不同受体的分布特征能严密控制特异性免疫应答反应。 参见Rossi等， Ann.Rev.Immunol.18(1) ： 217-242(2000)。 趋化因子的活性可通过调节其相 应的受体进行控制， 而治疗相关的炎性疾病和免疫疾病以及器官和组织移植成为可能。 0011 受体 CCR1 及其趋化因子配体， 包括例如 MIP-1， MPIF-1/CK8， Leukot

12、actin 和 RANTES， 提供了明显的治疗靶标 ( 参见 Saeki 等， CurrentPharmaCeutical Design 9 ： 1201-1208(2003)， 因为它们与类风湿性关节炎、 移植物排斥 ( 参见 DeVries， M.E. 等， 同 上 和 Gao 等， J Clin Investigation105 ： 35-44， 2000.) 和 多 发 性 硬 化 症 ( 参 见 Fischer 等， J.Neuroimmunol.110(1-2) ： 195-208(2000) ； Izikson 等， J.Exp.Med.192(7) ： 1075-1080(2

13、000) ； Rottman 等， Eur.J.Immunol.30(8) ： 2372-2377(2000) 有关。实际上， 已经发现了具有阻断功能的抗体、 经过修饰的趋化因子受体配体和小的有机化合物， 其中 有些已被成功证明可预防或治疗某些趋化因子 - 介导的疾病 ( 参见 Rossi 等， 同上 )。注 意到， 在类风湿性关节炎的实验模型中， 当给予能阻断信号的经修饰的 RANTES 配体时， 疾 病的发展减缓了 ( 参见 Plater-Zyberk 等， ImmunolLett.57(1-3) ： 117-120(1997)。尽 管功能阻断性抗体和小肽治疗前景良好， 但一旦施用， 它们

14、有受到降解的危险， 半衰期极 短， 开发和制造它们的费用令人望而却步， 这是大多数蛋白质药物的特征。小的有机化合 物则较好， 因为它们体内半衰期通常较长， 较小剂量就有效， 常可口服给药， 且费用较低 廉。CCR1 的一些有机拮抗剂常有报道 ( 参见 Hesselgesser 等， J.Biol.Chem.273(25) ： 15687-15692(1998) ； Ng 等， J.Med.Chem.42(22) ： 4680-4694(1999) ； Liang 等， J.Biol. Chem.275(25) ： 19000-19008(2000)和Liang等， Eur.J.Pharmaco

15、l.389(1) ： 41-49(2000)。 鉴于它们在动物模型中已证明治疗疾病有疗效 ( 参见 Liang 等， J.Biol.Chem.275(25) ： 19000-19008(2000)， 故正在继续寻找、 鉴定其它可用于治疗 CCR1 信号转导所介导疾病的 化合物。 0012 此外， 趋化因子受体拮抗剂 / 调节剂能有效地预防进行性纤维化， 如肾纤维化 ( 参见 Anders、 等， J. Clin.Investigation 109 ： 251-259(2002) 和 / 或肺纤维化 ( 参见 Tokuda、 等， J. Immunol.164 ： 2745-2751(2000)

16、。 0013 趋化因子受体拮抗剂 / 调节剂例如还能有效治疗癌症和 / 或防治癌症。例如， 这 可以通过抑制免疫细胞如巨噬细胞对肿瘤生长的作用来达到 ( 参见 Robinson 等、 Cancer res.63 ： 8360-8365(2003)。 0014 MCP-1 受体 CCR2b 通过各种 G- 蛋白质转导信号 ( 参见 Monteclaro 等、 J. Biol. Chem.、 37、 23186(1997)。 MCP-1与CCR2b受体的相互作用可产生各种生物学作用， 包括增加 组胺释放， 钙流入， cAMP 活化以及促进循环性单核细胞迁移到组织中。 0015 MCP-1 涉及各种

17、人类疾病， 包括动脉粥样硬化、 多发性硬化症、 哮喘和类风湿性关 节炎 ( 例如参见 Aielo 等、 Arteriosclero Throm Vasc Bio.、 19、 1518、 (1999) 和 Fuentes、 J Iinmunology、 155、 5769、 (1995)， 各种类型细胞包括内皮细胞、 平滑肌细胞、 巨噬细胞和 纤维母细胞能产生MCP-1。 进入组织的白细胞参与趋化因子对循环细胞的信号传递， 与内皮 细胞相互作用并通过组织迁移。此外， 除了起着趋化吸引剂作用外， MCP-1 还可通过促进整 合蛋白表达和细胞粘附进一步增强炎性反应。 0016 MCP-1表达在炎症和

18、自身免疫疾病的部位， 因此， 能抑制MCP-1与趋化因子CCR2受 体结合的化合物在寻找能抑制 MCP-1 对靶细胞的作用药物中提供了有用的导向。专利申请 说 明 书 CN 1950082 B 5 3/56 页 6 WO 02/070523 提供了关于这方面已知资料的评述。WO 02/070523 还总结以下事实， 认为肺 组织内嗜酸粒细胞、 嗜硷粒细胞和记忆 CD4+TH2+ 淋巴细胞的回巢和活化对慢性气道炎性疾 病的病理发展学非常重要。已证明几种趋化因子能介导这些类型细胞的募集和活化。具体 说， 人肺部肥大细胞可产生 eotaxin、 eotaxin2、 MCP-3、 MCP-4 和 Ra

19、ntes， 并且其它相关类型 细胞通过与 CCR3 受体结合而活化上述效应细胞。CCR3 拮抗剂可能的治疗用途包括哮喘和 COPD。 0017 发明概述 0018 本发明提供具有下式的化合物， 或其药学上可接受的盐或其 N- 氧化物 ： 0019 0020 式中， Ar、 L1、 L2、 W 和 HAr 具有下面所述的含义。 0021 除了在此提供的化合物外， 本发明还提供含一种或多种所述化合物的药物组合 物， 以及在治疗方法， 主要是治疗与 CCR1、 CCR2 和 / 或 CCR3 信号转导活性相关的疾病中使 用这些化合物的方法。 0022 附图简述 0023 图 1A 至 1G 提供了式

20、 I 化合物的经选择和优选的 Ar 基团。 0024 图 2A 至 2Z， 2AA 至 2HH 和图 3 提供了式 I 化合物的经选择和优选的 HAr 基团。 0025 图 4A 至 4C 提供了可用于制备本发明化合物的某些可购得的 HAr 基团的结构。 0026 图 5A 至 5L 提供了本发明的一些优选实施方式的通式。 0027 发明详述 0028 I. 缩写和定义 0029 除非另有说明， 术语 “烷基” ， 其自身或作为另一取代基的一部分， 指含有所指定碳 原子数 ( 即 C1-8表示 1-8 个碳原子 ) 的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、 乙基、 正丙 基、 异丙基、 正丁基、

21、 叔丁基、 异丁基、 仲丁基、 正戊基、 正己基、 正庚基、 正辛基等。术语 “烯 基” 指含有一个或多个双键的不饱和烷基。类似地， 术语 “炔基” 指含有一个或多个三键的 不饱和的烷基。这种不饱和烷基的例子包括 ： 乙烯基、 2- 丙烯基、 2- 丁烯基、 2- 异戊烯基、 2-(丁二烯基)、 2， 4-戊二烯基、 3-(1、 4-戊二烯基)、 乙炔基、 1-和3-丙炔基、 3-丁炔基、 高 级同系物和异构体。术语 “环烷基” 指含有指定环原子数 ( 例如， C3-6环烷基 ) 的烃环， 可完 全饱和或在环原子之间含有不超过一个的双键， 例如，“环烷基” 还指二环或多环烃环， 如二 环 2.

22、2.1 庚烷， 二环 2.2.2 辛烷等。 0030 术语 “亚烷基” 其自身或作为另一个取代基的一部分， 指衍生自烷烃的二价基团， 例如 -CH2CH2CH2CH2-。通常， 烷基 ( 或亚烷基 ) 含有 1-24 个碳原子， 其中， 含有 10 个或更少 碳原子是本发明优选的。 “低级烷基” 或 “低级亚烷基” 是链较短的烷基或亚烷基， 通常含有 四个或更少的碳原子。 0031 术语 “烷氧基” 、“烷基氨基” 和 “烷硫基” ( 硫代烷氧基 ) 按其常规含义使用， 指分 别通过氧原子、 氨基或硫原子连接到该分子其余部分的那些烷基。此外， 对于二烷基氨基， 所述烷基部分可以相同或不同， 并

23、可与它们连接的氮原子结合形成 3-7 元环。因此， 基团 说 明 书 CN 1950082 B 6 4/56 页 7 NRaRb可包括哌啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 氮杂环丁烷基等。 0032 除非另有说明， 术语 “卤代” 或 “卤素” ， 其自身或作为另一个取代基的一部分， 指 氟、 氯、 溴、 碘原子。此外， 术语 “卤代烷基” 指包括单卤代烷基、 多卤代烷基。例如， 术语 “C1-4 卤代烷基” 指包括三氟甲基、 2、 2、 2- 三氟乙基、 4- 氯丁基、 3- 溴丙基等。 0033 除非另有说明， 术语 “芳基” 是多元不饱和的， 通常是芳香性的烃基， 它可以是单环 或多环 ( 最

24、多三环 )， 这些环相互稠合或共价连接。术语 “杂芳基” 指含有 1-5 个选自 N、 O 和 S 杂原子的芳基 ( 或环 )， 其中， 氮和硫原子可任选氧化的， 且氮原子可任选季铵化。杂 芳基可通过杂原子或通过碳原子连接到分子的其余部分。芳基的非限制性的例子包括 ： 苯 基、 萘基和联苯基， 杂芳基的非限制性的例子包括 ： 1- 吡咯基、 2- 吡咯基、 3 吡咯基、 1- 吡唑 基、 3-吡唑基、 2-咪唑基、 4-咪唑基、 吡嗪基、 2-噁唑基、 4-噁唑基、 5-噁唑基、 3-异噁唑基、 4-异噁唑基、 5-异噁唑基、 2-噻唑基、 4-噻唑基、 5-噻唑基、 2-呋喃基、 3-呋喃基

25、、 2噻吩基、 3- 噻吩基、 2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶基、 2- 嘧啶基、 4 嘧啶基、 5- 苯并噻唑基、 嘌呤基、 2- 苯并咪唑基、 苯并吡唑基、 5- 吲哚基、 1- 异喹啉基、 5- 异喹啉基、 2- 喹喔啉基、 5- 喹喔啉 基、 3- 喹啉基和 6- 喹啉基。上述芳基、 杂芳环系统各自的取代基选自下面描述的可接受的 取代基 0034 简言之， 术语 “芳基” 当与其它术语 ( 例如， 芳氧基、 芳硫基 ( 芳基 thioxy)、 芳基烷 基 ) 联合使用时指包括上面定义的芳基和杂芳环。因此， 术语 “芳基烷基” 指包括芳基与烷 基相连的那些基团 ( 例如， 苄

26、基、 苯乙基、 吡啶基甲基等 )。 0035 术语 “杂环” 指含至少一个硫、 氮或氧杂原子的饱和或不饱和的非芳香族环。各杂 环可连接在任何可利用的环碳原子或杂原子上。各杂环可以有一个或多个环。存在多个环 时， 它们稠合在一起或共价相连。各杂环必须含有至少一个选自氮、 氧或硫的杂原子 ( 典型 的为 1-5 个杂原子 )。这些基团优选含有 0-5 个氮原子、 0-2 个硫原子和 0-2 个氧原子。这 些基团更优选含有 0-3 个氮原子、 0-1 个硫原子和 0-1 个氧原子。杂环基团的非限制性例 子包括 ： 吡啶烷、 哌啶烷、 咪唑烷、 吡唑烷、 丁内酰胺、 戊内酰胺、 咪唑啉酮、 乙内酰脲、

27、 二氧戊 烷、 邻苯二甲酰胺、 1、 4- 二噁烷、 吗啉、 硫代吗啉 (thio morpholine)、 硫代吗啉 -S、 S- 二氧 化物、 哌嗪、 吡喃、 吡啶酮、 3- 吡咯啉、 硫代吡喃 (thio pyran)、 吡喃酮、 四氢呋喃、 四氢噻吩 等。 0036 在一些实施方案中， 上面的术语 ( 例如，“烷基” 、“芳基” 和 “杂芳基” ) 将包括所述 基团的取代和未取代形式。各种类型基团的优选取代基在下面提供。简言之， 术语芳基和 杂芳基指下面提供的取代或未取代形式， 而术语 “烷基” 和相关的脂族基团指未取代的形式 ( 除非指明是取代的 )。 0037 烷 基 ( 包 括

28、那 些 通 常 称 为 亚 烷 基、 烯 基、 炔 基、 环 烷 基 的 基 团 ) 的 取 代 基 可 以 是 选 自 以 下 的 各 种 基 团 ： - 卤 素、 -OR ， -NR R” ， -SR ， -SiR R” R” ， -O C(O)R ，-C(O)R ，-CO2R ，-CONRR” ，-OC(O)NRR” ，-NR”C(O)R ，-NR-C(O) NR” R” ， -NR” C(O)2R ， -NH-C(NH2) NH， -NR C(NH2) NH， -NH-C(NH2) NR ， -S(O)R ， - S(O)2R ， -S(O)2NR R” ， -NR S(O)2R” ，

29、 -CN 和 -NO2， 取代基的数目为 0 到 (2m +1)， 其中 m 是 所述基团中碳原子的总数。R 、 R” 和 R” 各自独立地指氢， 未取代的 C1-8烷基、 未取代的杂 烷基、 未取代的芳基、 1-3个卤素取代的芳基、 未取代的C1-8烷基、 C1-8烷氧基或C1-8硫代烷氧 基、 或未取代的芳基 -C1-4烷基。当 R 和 R” 结合到同一个氮原子上时， 它们可与该氮原子 说 明 书 CN 1950082 B 7 5/56 页 8 结合形成 3-， 4-， 5-， 6- 或 7- 元环。例如， -NR R” 指包括 1- 吡咯烷基和 4 吗啉基。 0038 类似地， 芳基和杂

30、芳基的取代基可以有多种， 通常选自 ： - 卤素、 -OR、 -OC(O) R 、 -NR R 、 -SR 、 -R 、 -CN、 -NO2、 -CO2R 、 -CONR R 、 -C(O)R 、 -OC(O) NR R 、 -NR C(O)R 、 -NR C(O)2R 、 -NR -C(O)NR R 、 -NH-C(NH2) NH、 -NR C(NH2) NH、 -NH-C(NH2) NR、 -S(O)R、 -S(O)2R、 -S(O)2NR R、 -NR S(O )2R、 -N3、 全氟 (C1-4) 烷氧基和全氟 (C1-4) 烷基， 取代基的数目从 0 到所述芳香环系统打开 的化学价的

31、总数 ； 其中， R 、 R” 和 R” 各自独立选自 ： 氢、 C1-8烷基、 C3-6环烷基、 C2-8烯基、 C2-8 炔基、 未取代的芳基和杂芳基、 ( 未取代的芳基 )-C1-4烷基和未取代的芳氧基 -C1-4烷基。其 它合适的取代基包括上述各芳基通过 1-4 个碳原子的亚烷基结合于环原子的取代基。 0039 芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被式 -T-C(O)-(CH2)q-U- 的取代基 替代， 其中， T 和 U 独立地是 -NH-、 -O-、 -CH2- 或单键， q 是 0-2 的整数。或者， 芳环或杂芳 环相邻原子上的两个取代基可任选被式 -A-(CH2)r-B-

32、 的取代基替代， 其中， A 和 B 独立地为 -CH2-、 -O-、 -NH-、 -S-、 -S(O)-、 -S(O)2-、 -S(O)2NR - 或单键， r 是 1-3 的整数。如此形成的新 环的一个单键可任选被双键替代。或者， 芳环或杂芳环相邻原子上的两个取代基可任选被 式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代， 其中， s和t独立地为0-3的一个整数， X是-O-、 -NR 、 - S-、 -S(O)-、 -S(O)2- 或 -S(O)2NR -。在 -NR - 和 -S(O)2NR - 中的 R 取代基选自氢或未取代 的 C1-6烷基。 0040 本文所用的术语 “杂原子”

33、 指包括氧 (O)、 氮 (N)、 硫 (S) 和硅 (Si)。 0041 术语 “药学上可接受的盐” 指包括可用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐， 取决于本文所述化合物中发现的特定取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团 时， 可使此类化合物的中性形式与足量的所需碱直接接触或在合适的惰性溶剂中接触而获 得碱加成盐。 衍生自药学上可接受的无机碱的盐的例子包括 ： 铝盐， 铵盐， 钙盐， 铜盐， 铁盐， 亚铁盐， 锂盐， 镁盐， 锰盐， 二价锰盐， 钾盐， 钠盐， 锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的 盐包括伯、 仲和叔胺盐， 包括取代的胺、 环胺、 天然生成的胺等， 如精氨酸、 甜菜碱

34、、 咖啡因、 胆碱、 N、 N - 二苄基乙二胺、 二乙胺、 2- 二乙基氨基乙醇、 2- 二甲基氨基乙醇、 乙醇胺、 乙二 胺、 N- 乙基吗啉、 N- 乙基哌啶、 葡糖胺、 氨基葡萄糖、 组氨酸、 哈胺 (hydrabamine)、 异丙胺、 赖氨酸、 甲基葡糖胺、 吗啉、 哌嗪、 piperadine、 聚胺树脂、 普鲁卡因、 嘌呤、 可可碱、 三乙胺、 三甲铵、 三丙胺、 氨丁三醇等。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时， 可使这类化合 物的中性形式与足量的所需酸直接接触或在合适的惰性溶剂中接触， 而得到酸加成盐。药 学上可接受的酸加成盐的例子包括那些衍生自无机酸， 如盐酸、 氢溴酸

35、、 硝酸、 碳酸、 一氢碳 酸、 磷酸、 一氢磷酸、 二氢磷酸、 硫酸、 一氢硫酸、 氢碘酸或亚磷酸等的盐， 以及衍生自相对无 毒的有机酸如乙酸、 丙酸、 异丁酸、 丙二酸、 苯甲酸、 琥珀酸、 辛二酸、 延胡索酸、 扁桃酸、 邻苯 二甲酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 柠檬酸、 酒石酸、 甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐， 如精氨 酸盐等， 以及有机酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐 ( 参见例如， Berge， S.M. 等，“药物盐 (Pharmaceuticai Salts)” ， Journal of PhaRmaceutical Science， 1977， 66， 1-19)。本发 明的一

36、些特定化合物同时含有碱和酸官能团， 可将该化合物转化成碱加成盐或酸加成盐。 0042 所述化合物的中性形式可通过使盐与碱或酸接触并用常规方法分离母体化合物 来制备。 化合物的母体形式在某些物理性能上例如在极性溶剂中的溶解度有别于各种盐形 式， 但对本发明目的来说， 这些盐等价于该化合物的母体形式。 说 明 书 CN 1950082 B 8 6/56 页 9 0043 除了盐形式外， 本发明提供了前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生 理条件下容易发生化学变化而提供本发明化合物的化合物。此外， 在体外环境中通过化学 或生化方法可使前药转变为本发明的化合物。例如， 当将前药置于含有合适的酶或

37、化学试 剂的透皮贴片储库时它可缓慢转变为本发明的化合物。 0044 本发明的一些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在， 包括水合物形式。 通常， 溶剂化形式等同于非溶剂化形式， 二者同样包含在本发明的范围之内。 本发明的一些 化合物可以多晶体或无定形形式存在。通常， 所有的物理形式对于本发明所考虑的用途都 是等价的， 均包含在本发明的范围之内。 0045 本发明的一些化合物含有不对称碳原子 ( 光学中心 ) 或双键 ； 消旋物， 非对映 异构体， 几何异构体， 区域异构体 (regioisomer) 和单一异构体 ( 例如， 分离的对映异构 体 )， 都包含在本发明的范围之内。本发明的化合

38、物能一个或多个构成该化合物的原子含 有非天然性质的该原子的同位素。例如， 可用放射性同位素标记该化合物， 例如用氚 (3H)、 碘 -125(125I) 或碳 -14(14C)。本发明化合物所有的同位素变体， 无论是否是放射性同位素， 都包含在本发明的范围之内。 0046 II. 概述 0047 本发明源自发现式I(以及子通式II、 III和IV)的化合物可作为CCR1受体的强效 拮抗剂。本发明的另一个发现是通式 A、 B、 C 和 D 提供的桥连和双环二胺化合物可用来替代 例如在待批和共拥有的专利申请序列号 11/008,774、 10/979,882、 10/732,897、 10/460

39、,752 和 60/453,711 中提供的诸化合物的哌嗪组分， 这些专利申请的内容被引证包括于本文。如 本文通过代表性活性所证明的那样， CCR1 受体能耐受用桥连的、 稠合的或螺环二胺替代上 述申请中的哌嗪所产生的变化。因此， 本文提供的化合物可用于治疗 CCR1- 介导疾病的药 物组合物和方法， 和作为鉴定竞争性驱化因子受体拮抗剂试验中的对照。 0048 III. 化合物 0049 一方面， 本发明提供具有下式的化合物， 或其药学上可接受的盐或 N- 氧化物 ： 0050 0051 上式中， W 是由选自以下结构式的桥连或稠合双环或螺环二胺部分 ： 结构式 A- 0052 0053 其中

40、， 下标 n 和 m 各自独立地是 0-4 的一个整数， n 或 m 中至少一个不是 0， 其中 0 表示不存在桥和键 ； 0054 结构式 B- 说 明 书 CN 1950082 B 9 7/56 页 10 0055 0056 其中， 下标 o、 p、 q 和 r 各自独立地是 0-4 的一个整数， 并且 (i) 当 o 是 0 时， q 不 是 0 ； (ii) 当 p 是 0 时， r 不是 0 ； (iii) 当 q 是 0 时， r 不是 O ； (iv) 当 p 是 O 时， o 不是 0 ； (v)o、 p、 q 和 r 之和为 3-10 ； 0057 Z 选自 CH、 CR1或

41、 N ； 和 0058 当 o、 p、 q 和 r 中任何一个为 0 时， 表示共价键 ； 0059 结构式 C- 0060 0061 其中， 下标 s、 t、 u 和 v 独立地是 0-4 的一个整数， 并且 (i)s、 t、 u 和 v 中不超过一 个是 0 ； (ii)s 和 u 之和不大于 6， (iii)t 和 v 之和不大于 6 ； 0062 当 s、 t、 u 和 v 中任一个为 0 时， 表示共价键 ； 0063 结构式 D- 0064 0065 其中， 下标 w 是 1-3 的一个整数 ； 0066 上述结构式 A、 B、 C 和 D 各自可任选被 1-4 个 R1基团取代，

42、 还可任选在两个环部分 之间有不饱和位点(双键) ； 波浪线表示与该化合物其余部分的连接点。 各R1是独立选自以 下的取代基 ： C1-8烷基、 C1-8卤代烷基、 C3-6环烷基、 C2-8烯基、 C2-8炔基、 -CORa、 -CO2Ra、 -CONRaRb 、 -NRaCORb、 -SO2Ra、 -X1CORa、 -X1CO2Ra、 -X1CONRaRb、 -X1NRaCORb、 -X1SO2Ra、 -X1SO2NRaRb、 -X1NRaRb、 -X1OR a， 其中， X1 选自 C1-4亚烷基、 C2-4亚烯基或 C2-4亚炔基， Ra和 Rb各自独立地选自氢、 C1-8烷基、 C1

43、-8卤代烷基、 C3-6环烷基或芳基 -C1-4烷基， 或者当 Ra和 Rb连接在同一氮原子上时可任选 与该氮原子结合， 形成有 0-2 个另外的杂原子作为环原子的的五元或六元环， 其中所述各 R1取代基的脂族部分可任选被选自以下的 1-3 个基团取代 ： -OH、 -ORm、 -OC(O)NHRm、 -OC(O) N(Rm)2、 -SH、 -SRm、 -S(O)Rm、 -S(O)2Rm、 -SO2NH2、 -S(O)2NHRm、 -S(O)2N(Rm)2、 -NHS(O)2Rm、 -NRmS(O) 2R m、 -C(O)NH 2、 -C(O)NHR m、 -C(O)N(Rm) 2、 -C(O

44、)R m、 -NHC(O)Rm、 -NRmC(O)Rm、 -NHC(O)NH 2、 -NR mC(O) 说 明 书 CN 1950082 B 10 8/56 页 11 NH2、 -NRmC(O)NHRm、 -NHC(O)NHRm、 -NRmC(O)N(Rm)2、 -NHC(O)N(Rm)2、 -CO2H、 -CO2Rm、 -NHCO2Rm、 -NR mCO 2R m、 -CN、 -NO 2、 -NH2、 -NHR m、 -N(Rm) 2、 -NR mS(O)NH 2和 -NR mS(O) 2NHR m， 其中， 各 Rm 独立地是未 取代的 C1-6烷基。任选地， 结构式 A、 B、 C 或

45、D 相邻碳原子上的 2 个 R1取代基可与它们各自 连接的原子结合， 形成五元、 六元或七元碳环或杂环。 0067 符号 Ar 代表任选取代的芳基或杂芳基。优选的芳基是苯基和萘基。优选的杂芳 基是含有 5-10 个环原子其中至少一个是氮原子的那些基团 ( 如， 吡啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 嘧啶基、 三嗪基、 喹啉基、 喹喔啉基、 嘌呤基等 )。Ar 部分任选被 1-5 个 R2取代基取代， 所述 R2取代基独立地选自 ： 卤素、 -ORc、 -OC(O)Rc、 -NRcRd、 -SRc、 -Re、 -CN、 -NO2、 -CO2Rc、 -CONRcRd、 -C (O)Rc、 -OC(O)NR

46、cRd、 -NRdC(O)Rc、 -NRdC(O)2Re、 -NRc-C(O)NRcRd、 -NH-C(NH2) NH、 -NReC(NH2) NH、 -NH-C(NH2) NRe、 -NH-C(NHRe) NH、 -S(O)Re、 -S(O)2Re、 -NRcS(O)2Re、 -S(O)2NRcRd、 -N 3、 -X 2ORc、 -O-X2ORc、 -X2OC(O)Rc、 -X2NRcRd、 -O-X2NRcRd、 -X2SRc、 -X2CN、 -X2NO 2、 -X 2CO 2R c、 -O-X2CO 2R c 、 -X2CONRcRd、 -O-X2CONRcRd、 -X2C(O)Rc、

47、 -X2OC(O)NRcRd、 -X2NRdC(O)Rc、 -X2NRdC(O)2Re、 -X2NRcC(O) NRcRd、 -X2NH-C(NH2) NH、 -X2NReC(NH2) NH、 -X2NH-C(NH2) NRe、 -X2NH-C(NHRe) NH、 -X2S(O)Re、 -X2S(O)2Re、 -X2NRcS(O)2Re、 -X2S(O)2NRcRd、 -X2N3、 -NRd-X2ORc、 -NRd-X2NRcRd、 -NRd -X2CO2Rc和 -NRd-X2CONRcRd， 其中 X2是选自以下的基团 ： C1-4亚烷基、 C2-4亚烯基和 C2-4亚炔 基， Rc和 Rd

48、各自独立地选自以下 ： 氢、 C1-8烷基、 C1-8卤代烷基、 C3-6环烷基、 C2-8烯基、 C2-8 炔基、 芳基、 杂芳基、 芳基 -C1-4烷基和芳氧基 -C1-4烷基， 或者， 当 Rc和 Rd任选连接在同一 氮原子上时， 与该氮原子结合， 形成有 0-2 个另外的杂原子作为环原子的五元或六元环， 各 Re独立地选自以下基团 ： C1-8烷基、 C1-8卤代烷基、 C3-6环烷基、 C2-8烯基、 C2-8炔基、 芳基、 杂 芳基、 芳基 -C1-4烷基和芳氧基 -C1-4烷基， Rc、 Rd和 Re各自还任选被 1-3 个选自以下的取 代基取代 ： -OH、 -ORn、 -OC

49、(O)NHRn、 -OC(O)N(Rn)2、 -SH、 -SRn、 -S(O)Rn、 -S(O)2Rn、 -SO2NH2、 -S (O)2NHRn、 -S(O)2N(Rn)2、 -NHS(O)2Rn、 -NRnS(O)2Rn、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRn、 -C(O)N(Rn)2、 -C(O) Rn、 -NHC(O)Rn、 -NRnC(O)Rn、 -NHC(O)NH2、 -NRnC(O)NH2、 -NRnC(O)NHRn、 -NHC(O)NHRn、 -NRnC(O) N(Rn)2、 -NHC(O)N(Rn)2、 -CO2H、 -CO2Rn、 -NHCO2Rn、 -NRnCO2Rn、 -CN、 -NO2、 -NH2、 -NHRn、 -N(Rn)2