药物缓释性支架.pdf

1、(10)授权公告号 CN 101795719 B (45)授权公告日 2014.07.09 CN 101795719 B (21)申请号 200880105243.4 (22)申请日 2008.09.03 2007-228788 2007.09.04 JP A61L 31/16(2006.01) A61L 31/10(2006.01) A61F 2/915(2013.01) (73)专利权人 株式会社日本斯滕特技术 地址 日本国冈山县 专利权人 学校法人东海大学 东洋先进机床有限公司 岩田博夫 (72)发明人 小村育男 金贞玉 山下修藏 岩田博夫 望月明 (74)专利代理机构 北京三幸商标专利

2、事务所 ( 普通合伙 ) 11216 代理人 刘激扬 JP 特开 2003-24452 A,2003.01.28, 说明书 第 16-63 段及图 4. WO 2004/022150 A1,2004.03.18, 权利要求 12 及说明书第 11 页第 2 段至第 12 页第 3 段 . JP 特开 2001-190687 A,2001.07.17, 说明 书第 9 段、 图 4、 表 1-2 以及实施例 . JP 特开 2003-24452 A,2003.01.28, 说明书 第 16-63 段及图 4. (54) 发明名称 药物缓释性支架 (57) 摘要 本发明提供支架及其制造方法， 该支

3、架包含 具有外表面和内表面的圆筒状支架主体， 至少覆 盖前述支架主体的外表面的第 1 覆盖层， 以及基 本上完全覆盖前述第 1 覆盖层的第 2 覆盖层 ； 前 述第1覆盖层由第1组合物形成， 该第1组合物含 有聚合物和不会阻碍内皮细胞增殖的血管内膜肥 厚抑制剂(优选阿加曲班)， 前述聚合物和前述血 管内膜肥厚抑制剂的重量组成比例是聚合物比血 管内膜肥厚抑制剂为(8 3) (2 7) 的范围， 前述第2覆盖层由聚合物单独形成， 或者由第2组 合物形成， 该第 2 组合物含有聚合物和药物， 且相 对于聚合物为 80 重量的情形， 药物的重量组成 比例不足 20 重量。另外， 还提供调节从本发明 的

4、搭载了阿加曲班的支架释放阿加曲班的速度的 方法。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2010.03.02 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/JP2008/002410 2008.09.03 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2009/031295 JA 2009.03.12 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 袁蕾 权利要求书 2 页 说明书 15 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书15页 附图1页 (10)授权公告号 CN 101795719 B CN 101795719 B 1/

5、2 页 2 1. 一种支架， 其包含形成为具有外表面和内表面的圆筒状并在该表面涂有金刚石样薄 膜的支架主体 ； 至少覆盖前述支架主体的外表面的第 1 覆盖层 ； 以及基本上完全覆盖前述 第 1 覆盖层的第 2 覆盖层， 前述第 1 覆盖层由第 1 组合物形成， 该第 1 组合物含有生物分解 性聚合物和不会阻碍内皮细胞增殖的血管内膜肥厚抑制剂， 前述聚合物和前述血管内膜肥 厚抑制剂的重量组成比例是聚合物比血管内膜肥厚抑制剂为 (8 3):(2 7) 的范围， 在 前述第 1 组合物中不含上述血管内膜肥厚抑制剂以外的药物， 前述血管内膜肥厚抑制剂的 必需成分是阿加曲班， 前述阿加曲班在前述生物分解

6、性聚合物中， 呈纳米或亚微米级的粒 子状微分散， 前述第 2 覆盖层由生物分解性聚合物单独形成。 2. 根据权利要求 1 所记载的支架， 其中第 1 覆盖层的厚度在 1 20m 的范围内， 第 2 覆盖层的厚度在 0.5 5m 的范围内。 3. 根据权利要求 1 所记载的支架， 其中前述第 1 覆盖层不含阿加曲班以外的药物。 4.根据权利要求1所记载的支架， 其中前述生物分解性聚合物是聚乳酸、 聚(乳酸-乙 醇酸 )、 聚乙醇酸、 聚 ( 乳酸 - 己内酯 ) 或聚 ( 乙醇酸 - 己内酯 )。 5. 根据权利要求 1 所记载的支架， 其中支架主体由金属材料、 陶瓷或高分子材料形成。 6. 根

7、据权利要求 5 记载的支架， 上述金属材料为镁合金。 7. 一种支架， 其包含形成为具有外表面和内表面的圆筒形并在该表面涂有金刚石样薄 膜的支架主体， 至少覆盖前述支架主体的外表面、 厚度为 1 15m 的范围的第 1 覆盖层， 基本上完全覆盖前述第 1 覆盖层、 厚度为 0.5 5m 的范围的第 2 覆盖层 ； 前述第 1 覆盖 层由第1组合物形成， 该第1组合物含有生物分解性聚合物和阿加曲班， 聚合物和阿加曲班 的重量组成比例是聚合物比阿加曲班为 (8 3):(2 7) 的范围， 在前述第 1 组合物中不 含上述阿加曲班以外的药物， 前述阿加曲班在前述生物分解性聚合物中， 呈纳米或亚微米

8、级的粒子状微分散， 前述第 2 覆盖层由生物分解性聚合物单独形成。 8. 一种支架的制造方法， 该方法是将权利要求 1 中的前述第 1 组合物溶解到低级烷基 酮 - 甲醇混合溶剂、 低级烷基酯 - 甲醇混合溶剂或者低级卤代烃 - 甲醇混合溶剂中形成溶 液， 使用该溶液， 至少覆盖支架主体的外表面， 覆盖后， 除去前述溶剂， 形成第 1 覆盖层。 9. 一种调节阿加曲班从支架的释放速度的方法， 其特征在于 ： 权利要求 1 记载的支架 中， 将前述第2覆盖层的厚度选择为在0.55.0m的范围内的规定的厚度， 由此， 在37 的磷酸缓冲生理盐水中， 从前述支架开始浸渍时起第 1 天和第 2 天的阿

9、加曲班的释放速度 分别调节为 3g/cm2天以上。 10. 一种调节阿加曲班从支架的释放速度的方法， 其特征在于 ： 权利要求 1 记载的支 架中， 将前述第 2 覆盖层的厚度选择为在 0.5 5.0m 的范围内的规定的厚度， 由此， 在 37的磷酸缓冲生理盐水中， 从前述支架开始浸渍时起第 2 天的阿加曲班的释放速度调节 为 3 100g/cm2天的范围。 11. 一种调节阿加曲班从支架的释放速度的方法， 其特征在于 ： 权利要求 1 记载的支架 中， 将前述第2覆盖层的厚度选择为在0.55.0m的范围内的规定的厚度， 由此， 在37 的磷酸缓冲生理盐水中， 从前述支架开始浸渍时起第 3 天

10、后到第 7 天的阿加曲班的释放速 度调节为 2 50g/cm2天的范围。 12. 根据权利要求 9、 10 或 11 记载的调节阿加曲班从支架的释放速度的方法， 其中从 低级烷基酯 - 甲醇混合溶剂或低级烷基酮 - 甲醇混合溶剂中选择溶解前述第 1 组合物的溶 权 利 要 求 书 CN 101795719 B 2 2/2 页 3 剂， 使用由所选择的溶剂溶解前述第 1 组合物得到的溶液来覆盖支架主体的表面， 覆盖后， 除去前述溶剂， 形成第 1 覆盖层， 调节阿加曲班的释放速度。 13.根据权利要求9、 10或11记载的调节阿加曲班从支架的释放速度的方法， 其中前述 第 2 覆盖层的聚合物是聚

11、 ( 乳酸 - 乙醇酸 ) 共聚物， 通过改变乳酸和乙醇酸的共聚比例， 调 节阿加曲班的释放速度。 权 利 要 求 书 CN 101795719 B 3 1/15 页 4 药物缓释性支架 0001 相关申请 0002 本申请要求主张 2007 年 9 月 4 日申请的日本特愿 2007-228788 的优先权， 通过参 照其整体引用成为本申请的一部分。 技术领域 0003 本发明涉及可以用于处理狭窄的血管系统的药物缓释性支架、 其制造方法以及调 整从支架释放药物的速度的方法。更详细地， 涉及搭载不会阻碍内皮细胞增殖的血管内膜 肥厚抑制剂的支架、 其制造方法以及调整从支架释放药物的速度的方法。

12、背景技术 0004 近年来， 支架疗法快速普及， 成为患者的福音， 该支架疗法是通过气囊导管， 将由 于动脉硬化的进行而变狭窄的动脉患部机械扩张， 在其内腔留放金属制支架， 试图恢复血 流。对狭窄、 封闭导致生命危险的可能性高的冠状动脉来说， 即使留放支架， 不久血管内 膜就会肥厚， 好容易由于留放支架确保的内腔又变狭窄， 必须再次治疗的概率达到 20 30。因此， 为了抑制支架内狭窄， 在支架表面搭载可以起到抑制狭窄效果的药物， 在血管 内缓慢释放出药物， 试图抑制狭窄， 使用西罗莫司(： 免疫抑制剂)和紫杉醇( ： 抗癌药 ) 的药物释放支架 ( 以下， 有时也称作 DES) 已经开始使用

13、。但是， 这 些药物对血管细胞 ( 内皮细胞、 平滑肌细胞 ) 的细胞周期起作用， 具有停止增殖的作用， 所 以平滑肌细胞的过度增殖不仅抑制血管内膜肥厚， 而且还抑制支架 留放时剥落的内皮细 胞的增殖， 产生血管内壁修复、 治愈延缓这样的副作用。 血管内壁没有覆盖内皮细胞的部分 容易产生血栓， 所以服用抗血栓剂必须经过半年以上的很长时间， 而且即使服用抗血栓剂， 也有可能产生晚期血栓症， 有突然猝死的危险性。 0005 由血管内留放支架， 导致支架内狭窄的因果关系的最初现象是 “支架留放时对血 管的伤害， 特别是对内皮细胞的伤害” ， 接着， 依次产生在伤害部位 “生成血栓” 、“白血球向 血

14、管的粘接、 浸润” 、“炎症” “平滑肌细胞的增殖” 、“狭窄” 这样的因果关系。因此， 为了抑制 “血栓生成” ， 从有效抑制狭窄的对策推测， 其开发的初期阶段集中精力研究肝素、 水蛭素等 抗血栓药的药物释放支架的应用， 但是还没有在临床中确认有效性。使用西罗莫司这样的 紫杉醇的药物释放支架已经普及的今天， 涂敷抗血栓药的支架还是少数。 目前， 搭载不阻碍 内皮细胞增殖的血管内膜肥厚抑制剂的药物缓释性支架还无法实用。 0006 另一方面， 在专利文献1中， 记载了释放出阿加曲班(： 抗凝血剂) 和西洛他唑 ( 一 ： 抗血小板剂 ) 这两种药物的支架的实施例。另外， 在专利 文献 2 中，

15、记载了从在磷酸缓冲溶液 (pH7.4) 中浸渍 3 周时间的含有阿加曲班的聚合物薄 膜释放药物的速度。但是， 还没有发现在搭载在支架的状态下有显著的抑制内膜肥厚的效 果。 0007 专利文献 1 ： 日本特开 2001-190687 0008 专利文献 2 ： WO2007/058190 说 明 书 CN 101795719 B 4 2/15 页 5 发明内容 0009 本发明的目的在于提供可以搭载不阻碍内皮细胞增殖的血管内膜肥厚抑制剂而 且可以缓释该药物的支架及其制造方法。 0010 另外， 本发明的其它目的是提供调整从支架释放药物的速度 的方法。 0011 本发明的第 1 组成是一种支架，

16、 其包含具有外表面和内表面的圆筒状支架主体 ； 至少覆盖前述支架主体的外表面的第 1 覆盖层 ； 以及基本上完全覆盖前述第 1 覆盖层的第 2 覆盖层， 前述第 1 覆盖层由第 1 组合物形成， 该第 1 组合物含有聚合物和不会阻碍内皮细 胞增殖的血管内膜肥厚抑制剂， 前述聚合物和前述血管内膜肥厚抑制剂的重量组成比例是 聚合物比血管内膜肥厚抑制剂为 (8 3) (2 7) 的范围， 前述第 2 覆盖层由聚合物单 独形成， 或者由第 2 组合物形成， 该第 2 组合物含有聚合物和药物， 且相对于聚合物为 80 重 量的情形， 药物的重量组成比例不足 20 重量。 0012 在上述本发明中， 所述

17、的 “支架” 是在血管或其它生物体内的管腔狭窄或堵塞时， 为了扩张该狭窄部等， 确保有必要的管腔区域， 而留放在该部位的管状医疗器械。 支架是在 直径小时插入体内， 在狭窄部位扩展， 直径变大， 在该管腔部保持扩展地使用。 0013 在本发明中， 所述的 “聚合物” 是使用包含均聚物、 共聚物或聚合物的混合物的术 语。 0014 在本发明中，“第 1 组合物” 和 “第 2 组合物” 包含聚合物和药物， 药物是指在聚合 物组织 ( 包括致密组织或多孔组织 ) 中分子分散或微细固体状微分散的药物。如后所述， 在第 1 组合物中， 药物 ( 阿加曲班 ) 优选为在聚合物组织中微分散形成的药物 ；

18、在第 2 组合 物中聚合物组织优选为致密组织。在本发明中， 所述的 “致密组织” 是指通过光学显微镜观 察， 在组织内几乎没有观察到空隙的组织。 0015 在本发明中， 作为不阻碍内皮细胞增殖的血管内膜肥厚抑制剂， 可以列举出阿 加曲班 (Argatroban)、 希美加群 (Ximelagatran)、 美拉加群 (Melagatran)、 达比加群 (Dabigatran)、 达比加群酯(Dabigatran etexilate)等， 它们之中优选阿加曲班， 所以在下 文中， 以阿加曲班为例进行说明， 0016 在 本 发 明 中，“阿 加 曲 班”是 下 述 化 学 结 构 式 表 示

19、的 (2R， 4R)-4- 甲 基 -1-N2-(RS)-3- 甲基 -1， 2， 3， 4- 四氢 -8- 喹啉磺酰基 )-L- 精氨酰 -2- 哌啶甲酸水 合物的通用名。 阿加曲班已经作为具有抗凝血酶作用的化合物而公知(专利文献1和2)。 0017 化 1 0018 0019 在本发明第 1 的组成中， 前述第 1 覆盖层的厚度优选为 1 20m 的范围内， 前述 说 明 书 CN 101795719 B 5 3/15 页 6 第 2 覆盖层的厚度优选为 0.5 5m 的范围内。 0020 前述第 1 覆盖层的阿加曲班优选在聚合物中微分散。 0021 前述第 1 覆盖层中优选不含阿加曲班以

20、外的其它药物。 0022 前述第 2 覆盖层优选由聚合物单独形成。 0023 前述第 2 覆盖层由第 2 组合物形成时， 第 2 组合物的药物优选为阿加曲班、 雷帕霉 素、 依维莫司、 Biolimus A9、 佐他莫司 (Zotarolimus)、 他克莫司、 多西紫杉醇或他汀。 0024 形成前述第 1 组合物和 / 或第 2 覆盖层的聚合物优选为生物分解性聚合物。 0025 前述生物分解性聚合物优选为聚乳酸、 聚 ( 乳酸 - 乙醇酸 )、 聚乙醇酸、 聚 ( 乳 酸 - 己内酯 ) 或聚 ( 乙醇酸 - 己内酯 )。 0026 前述支架主体优选由金属材料、 陶瓷或高分子材料形成。 此外

21、， 优选在支架主体表 面形成金刚石样薄膜。 0027 本发明的第2组成是一种支架的制造方法， 该方法使用前述 第1组合物溶解到低 级烷基酮 - 甲醇混合溶剂、 低级烷基酯 - 甲醇混合溶剂或低级卤代烃 - 甲醇混合溶剂中形 成溶液， 使用该溶液， 至少覆盖支架主体的外表面， 覆盖后， 除去溶剂， 形成第 1 覆盖层。 0028 本发明的第 3 组成是调节阿加曲班从支架释放的速度的方法， 其特征在于 ： 在上 述本发明的第 1 组成的支架中， 通过将前述第 2 覆盖层的厚度选择为在 0.5 5.0m 的范 围内的规定厚度， 在 37的磷酸缓冲生理盐水中， 从前述支架浸渍时起第 1 天和第 2 天

22、， 阿 加曲班的释放速度分别调节为 3g/cm2天以上。 0029 在上述本发明的第 1 组成的支架中， 通过将前述第 2 覆盖层的厚度选择为在 0.5 5.0m 的范围内的规定的厚度， 在 37的磷酸缓冲生理盐水中， 从前述支架浸渍时 起第 2 天， 阿加曲班的释放速度优选为 3 100g/cm2天的范围。 0030 在上述本发明的第 1 组成的支架中， 通过将前述第 2 覆盖层的厚度选择为在 0.5 5.0m 的范围内的规定的厚度， 在 37的磷酸缓冲生理盐水中， 从前述支架浸渍时 起第 3 天到第 7 天， 阿加曲班的释放速度优选调节为 2 50g/cm2天的范围。 0031 在前述第

23、1 组合物中， 优选将阿加曲班在聚合物中微分散， 调节阿加曲班的释放 速度。 0032 优选从低级烷基酯 - 甲醇混合溶剂、 低级烷基酮 - 甲醇混合溶剂或低级卤代 烃 - 甲醇混合溶剂中选择溶解前述第 1 组合物的溶剂， 使用由选择的溶剂溶解前述第 1 组 合物得到的溶液来覆盖支架主体的表面， 覆盖后， 除去前述溶剂， 形成第 1 覆盖层， 调节阿 加曲班的释放速度。 0033 前述第 2 覆盖层的聚合物优选为聚 ( 乳酸 - 乙醇酸 ) 共聚物， 通过改变乳酸和乙 醇酸的共聚比例， 来调节阿加曲班的释放速度。 0034 本发明的第 4 组成是一种抑制血管内膜肥厚的方法， 该方法是将本发明的

24、第 1 组 成的支架留放在血管内， 从前述支架释放阿 加曲班， 不会阻碍内皮细胞增殖。 0035 根据本发明的第1组成， 可以得到下述支架 ： 第1覆盖层由不会阻碍内皮细胞增殖 的血管内膜肥厚抑制剂 ( 优选阿加曲班 ) 和聚合物构成， 其重量组成比例为聚合物比血管 内膜肥厚抑制剂为 (8 3) (2 7) 的范围， 第 1 覆盖层大量含有血管内膜肥厚抑制剂， 在其上， 第2覆盖层由聚合物单独形成， 或者由包含聚合物和药物， 且相对于聚合物为80重 量的情形， 药物的重量比例不足 20 重量的第 2 组合物形成， 前述血管内膜肥厚抑制剂 说 明 书 CN 101795719 B 6 4/15

25、页 7 可以以适当的释放速度持续地释放， 所以不会阻碍内皮细胞的增殖， 可以发挥出血管内膜 肥厚抑制效果。特别是， 第 2 覆盖层由于不含药物， 或即使含有也是少量含有， 尤其， 第 2 覆 盖层不含药物时， 构成第2覆盖层的聚合物组织为了保持致密性， 抑制第1覆盖层中含有的 药物 ( 阿加曲班 ) 的释放， 持续释放的效果增大。 0036 此外， 根据上述本发明的第 1 组成的支架， 第 1 覆盖层厚度为 1 20m 的范围， 第 2 覆盖层厚度是 0.5 5m 的范围， 两层一起也是 25m 以下， 优选为 20m 以下的厚 度， 尤其在防止狭窄方面是希望的。 0037 在本发明的第2组成

26、中， 作为溶解第1组合物的溶剂使用的低级烷基酮、 低级烷基 酯或低级卤代烃是溶解聚合物的溶剂， 甲醇是溶解药物 ( 阿加曲班 ) 的溶剂。具有下述特 征 ： 通过使用混合溶剂， 可以将聚合物和药物 ( 阿加曲班 ) 两者都溶解， 由使用该混合溶剂 形成的聚合物 - 药物 ( 阿加曲班 ) 组合物形成的第 1 覆盖层中， 药物 ( 阿加曲班 ) 不会在 覆盖层的聚合物中溶解(分子分散)， 而是微分散， 所以通过控制第2覆盖层的厚度等， 可以 容易地控制药物的释放速度。 0038 根据本发明的第3组成， 在本发明的第1组成的支架中， 特别是通过将含有高浓度 的阿加曲班 ( 优选是阿加曲班在第 1

27、覆盖层 的聚合物中微分散 ) 的第 1 覆盖层上形成的 第 2 覆盖层的厚度控制为 0.1 5m 的范围内的适当的厚度， 阿加曲班的释放速度可以调 节为上述范围内。由此， 可以得到所希望的释放速度。 0039 根据本发明的第 3 组成， 在支架主体上形成的覆盖层中的阿加曲班将支架在血管 内、 特别是动脉内留放后， 经过至少 2 天时间， 以 3g/cm2 天以上的速度释放。由此， 显现 出释放的阿加曲班的药理效果 ( 血管内膜肥厚抑制 )， 有效地抑制支架内狭窄。此外， 该支 架留放 1 个月后， 内皮细胞覆盖内膜表面整体， 从而起到血栓症、 特别是晚期血栓症的发病 率比已有的药物释放支架更少

28、这样的显著的效果。 0040 本发明的药物缓释性支架可以在冠状动脉的支架治疗中有效地使用， 在脑动脉、 肾动脉、 末梢动脉的支架治疗中也是有效的。 附图说明 0041 该发明可以通过参考下述附图的以下合适的实施方案的说明， 明确地理解。 然而， 实施方案和附图只是单纯的图示和说明， 不能用于确定该发明的范围。该发明的范围通过 附上的权利要求确定。 0042 图 1 是表示本发明中使用的支架主体的形状的 1 个例子的立体图。 0043 图 2 是表示 DES2 的血管剖面的病理标本的图。 0044 图 3 是表示 DES5 的血管剖面的病理标本的图。 具体实施方式 0045 ( 支架 ) 004

29、6 构成支架主体的材料没有特别的限定， 可以使用目前已知的金属材料、 陶瓷或高 分子材料， 特别优选高刚性且耐腐蚀性的金 属。作为具体例子， 可以列举出不锈钢、 钽、 镍 - 钛合金 ( 包括镍钛诺 )、 镁合金和钴合金 ( 包括钴 - 铬 - 镍合金 ) 等。作为支架主体 的结构包括具有外表面和内表面的圆筒形状， 可以是气球扩展型、 自扩展型和它们的组合。 说 明 书 CN 101795719 B 7 5/15 页 8 图 1 是表示本发明中使用的， 特别是作为药物释放支架使用的支架主体的形状的一个例子 的立体图。支架主体的网格图案和支柱的形状只要是有助于支架内部狭窄的主要原因， 例 如血管

30、内壁附近的血流紊乱或者支柱弯曲部的突出导致张开现象产生对血管的机械刺激 为平均值以下， 就没有特别的限定。作为该支架的主体， 可以使用以日本第 3654627 号专 利、 日本第 3605388 号专利公开的钴合金作为材料的支架主体， 通过这里的引用， 将上述专 利说明书的内容引入本说明书中。另外， 像日本第 4066440 号专利公开的那样， 在上述支架 主体的表面涂敷金刚石样薄膜， 改善了生物适应性的支架主体也可以在本发明中使用， 通 过这里的引用， 也将上述专利的说明书引入本说明书中。具有规定形状的支架主体通过激 光加工器等加工， 通过研磨完成表面加工， 从而形成。 0047 ( 对支架

31、主体的覆盖 ) 0048 在本发明中， 在上述的支架主体的圆筒形表面的至少外表面， 优选对外表面和内 表面两面， 形成聚合物覆盖层， 在该聚合物覆盖层中搭载药物， 形成第 1 覆盖层。作为在支 架表面搭载药物的方法， 可以列举出将药物和聚合物溶解在适当的溶剂中， 调配成涂敷液， 将支架浸渍在涂敷液中， 捞起， 将溶剂干燥的浸渍法 ； 将溶解了药物和聚合物的溶液雾化， 吹附到支架上的喷雾法 ； 将药物和聚合物分别溶解到不同的溶剂中， 从 2 根喷嘴同时吹附 到支架上的二重同时喷雾法等 ； 在本发明中， 可以使用上述任意的方法， 在支架表面形成分 散药物 ( 包括分子分散 ) 的聚合物的涂敷层的方

32、法由于容易控制药物的释放速度， 所以优 选。特别是， 如后 所述， 在形成第 1 覆盖层的第 1 组合物中， 药物 ( 阿加曲班 ) 优选在聚合 物中微分散。 0049 ( 第 1 覆盖层和第 2 覆盖层 ) 0050 本发明的支架的基本结构由 (a) 支架主体 ； (b) 至少在支架主体的外表面形成的 包含聚合物和药物 ( 优选阿加曲班 ) 的第 1 覆盖层， 和 (c) 在第 1 覆盖层上形成的聚合物 单独形成的， 或者相对于聚合物为 80 重量的情形以重量组成比例不足 20 重量含有药 物的第 2 覆盖层构成。在第 1 覆盖层中搭载高浓度的药物 ( 阿加曲班 )( 在聚合物中分子 分散或

33、者纳米、 亚微米级的粒子状微分散保持 )， 通过第 2 覆盖层抑制药物 ( 阿加曲班 ) 的 释放， 从而在很长时间内赋予缓释性。根据第 1 覆盖层的厚度、 第 1 覆盖层中的聚合物中的 药物 ( 阿加曲班 ) 的搭载状态、 第 2 覆盖层的厚度、 第 2 覆盖层的聚合物组成、 组织等的选 择， 可以控制从支架表面释放药物 ( 阿加曲班 ) 的速度。因此， 必须形成第 2 覆盖层， 以基 本完全覆盖第 1 覆盖层。 0051 ( 形成第 1 覆盖层的第 1 组合物 ) 0052 第 1 覆盖层如上所述由含有聚合物和药物 ( 阿加曲班 ) 的第 1 组合物形成。第 1 组合物中的聚合物和药物 (

34、 阿加曲班 ) 的重量组成比例是聚合物比药物 ( 阿加曲班 ) 为 (8 3) (2 7)( 两者总共为 10)， 药物 ( 阿加曲班 ) 的比例不足 2 时， 从涂层释放药物 ( 阿加曲班 ) 的速度过慢， 如果超过 7， 则涂层变得脆弱， 难以密合到支架基材上。第 1 组合 物中除了聚合物和药物 ( 阿加曲班 ) 以外， 还可以含有专利文献 2 中公开的释放助剂 ( 羧 酸酯、 甘油的单酯、 二酯， 优选为酒石酸二甲酯、 酒石酸二乙酯等)。 在第1组合物中， 如上所 述， 聚合物通过搭载高浓度的药物 ( 阿加曲班 )， 可以长时间释放出药物 ( 阿加曲班 )。因 此， 为了使第 1 组合物

35、的聚合物不会阻碍药物 ( 阿加曲班 ) 的搭载， 第 1 组合物优选不含 血管内膜肥厚抑制剂 ( 阿加曲班 ) 以外的药物。在第 1 组合物中， 药物 ( 阿加曲班 ) 在聚 说 明 书 CN 101795719 B 8 6/15 页 9 合物中微分散， 或 者分子分散， 可以通过差示热分析确认有无结晶熔融热峰 ( 有 ： 微分散， 无 ： 分子分散 )。 0053 ( 第 1 组合物中的药物 ( 阿加曲班 ) 的搭载状态 ) 0054 如上所述， 重要的是插入血液中， 特别是动脉中， 经过规定时间后， 维持从支架释 放药物 ( 阿加曲班 )， 在本发明的支架中， 在 37的磷酸缓冲生理盐水中

36、， 从前述支架的浸 渍时间起第 1 天和第 2 天的药物 ( 阿加曲班 ) 的释放速度分别调节为 3g/cm2天以上。 为了使药物(阿加曲班)的释放速度为上述这样的速度， 第1组合物中的药物(阿加曲班) 与在聚合物中溶解， 或者分子分散相比， 优选为如上所述的微细分散 ( 纳米、 亚微米级的粒 子状微分散 )。第 1 组合物的聚合物中溶解药物 ( 阿加曲班 ) 时， 插入第 2 覆盖层， 难以在 规定时间内释放出必要量。第 1 组合物中， 形成容易释放药物 ( 阿加曲班 ) 的搭载状态下， 通过第 2 覆盖层抑制为规定的释放速度， 有效地控制药物 ( 阿加曲班 ) 的释放速度。 0055 (

37、构成第 1 组合物的聚合物 ) 0056 在本发明中， 着重点是在一定时间持续释放出抑制狭窄有效量的药物 ( 阿加曲 班 )， 因此， 在第 1 组合物中， 作为搭载药物 ( 阿加曲班 ) 的基质聚合物优选使用柔性聚合 物， 该柔性聚合物在药物(阿加曲班)容易通过扩散在该聚合物层中移动， 且玻璃化转变温 度 (Tg) 为 -100 50的范围。作为这种柔性聚合物， 可以例示硅橡胶、 聚氨酯橡胶、 氟树 脂、 聚丙烯酸丁酯 (-54 )、 聚甲基丙烯酸丁酯 (20 )、 丙烯酸橡胶、 天然橡胶、 乙烯 - 醋酸 乙烯酯共聚物、 苯乙烯 - 丁二烯嵌段共聚物、 苯乙烯 - 异戊二烯嵌段共聚物、 苯

38、乙烯 - 异丁 烯嵌段共聚物等。 上述柔性聚合物在导入血管内时是不分解的， 在本发明中， 要求早期恢复 由聚合物引起的慢性炎症产生的血管组织时， 优选使用生物分解性聚合物， 特别是在半年 以内在生物体内分解、 消失的聚合物进行覆盖。作为生物分解性聚合物的具 体例子， 可以 列举出聚乳酸、 聚(乳酸-乙醇酸)、 聚乙醇酸、 聚(乳酸-己内酯)、 聚(乙醇酸-己 内酯)、 聚对二氧杂环己酮、 聚(乙醇酸-碳酸1， 3-丙二酯)、 聚-羟基丁酸等。 特别是， 聚 ( 乳酸 - 乙醇酸 )、 聚 ( 乳酸 - 己内酯 )、 聚 ( 乙醇酸 - 己内酯 ) 的玻璃化转变温 度为 -20 50的范围， 而

39、且生物分解速度是在生物体内在半年内分解消失的速度， 所以 在本发明中优选使用。这些聚合物的分子量从确保涂敷层的强度、 涂敷作业效率的观点出 发， 合适的是 20,000 500,000。 0057 ( 聚合物的选择和药物释放速度 ) 0058 一般来说， 从涂层释放药物的速度在非分解性聚合物中， 依赖于药物在聚合物中 的扩散速度， 在生物分解性聚合物中依赖于药物的扩散速度和聚合物的分解速度。 因此， 为 了控制药物释放速度， 可以适当选择聚合物种类， 根据需要， 可以组合不同种类的聚合物。 由此， 通过调节聚合物中的药物扩散速度、 聚合物的分解速度这 2 个参数， 可以控制药物释 放速度。 为

40、了增大药物在聚合物中的扩散速度， 合适的是选择橡胶状的聚合物 ； 为了增大生 物分解性速度， 合适的是选择乙醇酸的共聚比例大的共聚物。 0059 ( 生物分解性聚合物的选择和药物释放速度 ) 0060 使用生物分解性聚合物作为第 1 组合物的聚合物时， 上述生物分解性聚合物中， 聚 ( 乳酸 - 乙醇酸 )( 共聚比 100 0 0 100)、 聚 ( 乳酸 - 己内酯 )( 共聚比 100 0 25 75) 对人体有使用实效， 在安全性方面是优选的。由于生物分解性聚合物 的分解速度依赖于构成聚合物的单体的化学结构、 共聚比、 分子量， 所以为了适合目标的药 说 明 书 CN 10179571

41、9 B 9 7/15 页 10 物释放速度， 优选调节这些参数。在为聚 ( 乳酸 - 乙醇酸 ) 时， 如果增加乙醇酸的比例， 则 分解速度变快， 摩尔比为 50 50 的共聚物在生物体内， 在 3 个月左右分解消失。如果使用 这种聚合物， 药物在 2 个月内释放完。 0061 ( 添加溶出助剂产生的药物释放速度的调节 ) 0062 第 1 组合物如上所述又由聚合物和药物 ( 阿加曲班 ) 构成， 此外， 组合物中， 根据 需要， 混合溶出助剂作为第 3 成分， 可以加快扩散速度。适合在本发明中使用的溶出助剂如 专利文献 2 所公开， 是酒石酸二甲酯和酒石酸二乙酯。这些溶出助剂可以单独使用，

42、或者也 可以将 2 种组合使用。作为调节药物 ( 阿加曲班 ) 的释放速度优选的方案可以在生物分解 性聚合物涂层中加入酒石酸二甲酯和 / 或酒石酸二乙酯。添加量可以根据药物 ( 阿加曲 班 ) 的释放速度， 适当设定， 希望是聚合物的重量的约 5 60phr 的范围内。在该范围内可 以得到良好的添加效果。 0063 ( 第 1 覆盖层的厚度 ) 0064 从释放适当量药物(阿加曲班)的观点出发， 每单位表面积的支架(1cm2)， 涂层的 厚度必须是 1 25m 的范围内的厚度。通常优选为 2 20m 的范围。如果含有第 2 覆 盖层， 而覆盖层超过 20m， 则可能增大支架内狭窄， 所以作为第

43、 1 覆盖层的厚度， 优选不超 过 15m。因此， 为了满足这些涂敷条件， 可以选择涂敷液组成和涂敷条件。第 1 涂敷层可 以形成单层， 也可以在上述范围内形成多层。 0065 ( 第 2 组合物 ) 0066 第 2 覆盖层可以由聚合物单独形成， 也可以是相对于聚合物为 80 重量的情形， 含有不足 20 重量范围的抗凝血酶药 ( 阿加曲班等 )、 免疫抑制剂 ( 雷帕霉素、 依维莫司、 Biolimus A9、 佐他莫司、 他克莫司等 )、 抗癌药 ( 多西紫杉醇等 )、 降胆固醇药 ( 他汀等 ) 等 药物作为聚合物以外的成分的组合物。另外， 酒石酸二甲酯、 酒石酸二乙酯等溶出助剂、 糖

44、 类、 多糖类、 氨基酸类、 无机 - 有机盐类、 蛋白质等生物成分等成分起到抑制药物 ( 阿加曲 班 ) 从第 1 覆盖层透过第 2 覆盖层 ( 顶涂层 ) 的速度的作用， 根据情况， 起到抑制 血小板 凝聚、 抑制血栓形成、 抑制平滑肌增殖、 促进血管内皮治愈等， 所以可以在不超过 20 重量 的范围内添加适当量。 0067 ( 构成第 2 覆盖层的聚合物 ) 0068 在本发明中， 在由第 1 组合物形成的第 1 覆盖层 ( 底涂层 ) 上， 单独涂敷聚合物或 者涂敷由第2组合物形成的第2覆盖层(顶涂层)， 抑制药物从第1覆盖层释放的速度， 赋予 缓释性。 作为第2组合物的构成成分优选为

45、使用药物(阿加曲班)通过扩散在顶涂层中， 以 适当的速度移动的物质。作为满足这种条件的物质， 合适的是分子量为 10000 500000 且 玻璃化转变温度为 -100 60的柔性聚合物。作为该聚合物的具体例子， 可以例示硅橡 胶、 聚氨酯橡胶、 氟树脂、 聚丙烯酸丁酯 (-54 )、 聚甲基丙烯酸丁酯 (20 )、 丙烯酸橡胶、 天然橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物、 苯乙烯 - 丁二烯嵌段共聚物、 苯乙烯 - 异丁烯嵌段共 聚物、 苯乙烯 - 异丁烯嵌段共聚物等非分解性聚合物。在要求初期恢复来自聚合物引起的 慢性炎症的血管组织时， 优选使用生物分解性聚合物， 此外， 更优选在半年内， 在

46、生物体内 分解、 消失的聚合物。 作为在本发明中使用的生物分解性聚合物的具体例子， 可以列举出聚 乳酸、 聚(乳酸-乙醇酸)、 聚乙醇酸、 聚(乳酸-己内酯)、 聚(乙醇酸-己内酯)、 聚 对二氧杂环己酮、 聚 ( 乙醇酸 - 碳酸 1， 3- 丙二酯 )、 聚 - 羟基丁酸等， 尤其聚 ( 乳酸 - 乙 说 明 书 CN 101795719 B 10 8/15 页 11 醇酸)、 聚(乳酸-己内酯)、 聚(乙醇酸-己内酯)的玻璃化转变温度为-2060 的范围， 而且， 在半年内在生物体内分解消失， 所以优选在本发明中使用。这些聚合物的分 子量从确保第 2 覆盖层的强度、 涂敷作业效率的观点出

47、发， 合适的是 10,000 500,000 的 范围。第 2 覆盖层的聚合物和第 1 覆盖层的聚合物可以相同， 也可以不同。 0069 ( 第 2 覆盖层的厚度 ) 0070 第 2 覆盖层的膜厚优选为 0.5 5m 的范围。不足 0.5m 时， 无法确定膜的均 匀性， 无法发挥出抑制药物 ( 阿加曲班 ) 的释放的功能。反之， 如果厚度超过 5m， 则有药 物 ( 阿加曲班 ) 的释放速度过慢的危险。第 2 覆盖层可以是单层， 也可以在上述范围内形 成多层。 0071 ( 第 1 覆盖层的形成方法 ) 0072 为了将搭载药物 ( 阿加曲班 ) 的基质聚合物涂敷到基质主体表面， 将该药物和

48、聚 合物溶解到易挥发性溶剂 ( 例如， 氟类醇 ) 中， 形成的溶液喷雾到支架表面， 或者将该支架 主体浸渍到该溶液中， 涂敷到支架主体上， 干燥形成。 在本发明中， 含有药物(阿加曲班)的 第1组合物至少涂敷到圆筒形的支架主体的外表面(和血管壁接触的面)。 在这种情况下， 涂敷优选将第 1 组合物溶解到溶剂中， 形成的溶液喷雾到支架主体的外表面而进行。另外， 不仅是外表面， 还在内表面进行时， 优选对内外两个表面喷雾， 或者将支架主体浸渍到溶液 中进行。涂敷后的溶剂适合通过减压、 送风、 加热等方法除去。 0073 ( 支架主体的表面处理 ) 0074 在支架表面涂敷上述涂敷液时， 由于溶液挥发后残留的覆盖层必须密合到支架表 面， 所以支架主体表面在涂敷作业前， 根据需要优选进行洗涤或表面活化处理。 作为表面处 理方法， 可以列举出用氧化剂和氟气等进行的化学试剂处理、 表面接枝聚合、 等离子放电处 理、 电晕放电处理、 UV/ 臭氧处理、 电子束照射等。 0075 ( 用于形成第 1 组合物的溶剂的选择 ) 0076 作为可以溶解药物(阿加曲班)， 涂敷后可以容易除去的沸点不足100的挥发性 溶剂， 可