甲硫氨酸维生素BSUB1/SUB组合物针剂及其制备方法.pdf

1、(10)授权公告号 CN 102743350 B (45)授权公告日 2013.06.19 CN 102743350 B *CN102743350B* (21)申请号 201210265065.X (22)申请日 2012.07.30 A61K 9/19(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61K 31/51(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/22(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 3/00(2006.01) A61P 39/02(2006.01) A61K 31

2、/198(2006.01) (73)专利权人 刘时灵 地址 430071 湖北省武汉市洪山区民主二路 58 号星海虹城 6 栋 2 单元 602 (72)发明人 李静 李慧 (74)专利代理机构 北京递进知识产权代理事务 所 ( 特殊普通合伙 ) 11414 代理人 田丰 CN 102247372 A,2011.11.23, CN 102247373 A,2011.11.23, CN 101810620 A,2010.08.25, WO 2007061529 A1,2007.05.31, (54) 发明名称 甲硫氨酸维生素B1组合物针剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供一种甲硫氨酸维生素

3、 B1组合物 针剂， 含有甲硫氨酸 5-20 重量份， 维生素 B11 重 量份 ； 其还可含有抗氧剂 Vc 或半胱氨酸 ； 本发 明还提供上述针剂的制备方法， 注射用水加热 至 40-70加入甲硫氨酸使溶解， 溶液温度降到 30， 再加入维生素B1， 搅拌使溶解， 调节至pH， 加 活性炭， 过滤， 滤液装瓶冻干 ； 本发明的甲硫氨酸 和维生素 B1组合物针剂产品质量优于同类产品， 杂质含量低， 产品稳定性好。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 姚张欢 权利要求书 2 页 说明书 18 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书18页

4、(10)授权公告号 CN 102743350 B CN 102743350 B *CN102743350B* 1/2 页 2 1.一种甲硫氨酸维生素B1组合物针剂， 其特征在于， 该组合物针剂为冻干粉针， 由甲硫 氨酸 5-20 重量份、 维生素 B1 1 重量份及抗氧剂 0.01-0.05 重量份组成， 该抗氧剂为 Vc 或 半胱氨酸 ； 该冻干粉针由以下制备方法制得 ： （1） 先用 40 -70的注射用水溶解甲硫氨酸， 得到甲硫氨酸溶液， 该注射用水的量为 溶液总量的 80% 以下 ； （2） 将 （1） 得到的甲硫氨酸溶液降至常温， 在溶液中加维生素 B1混合溶解， 得到甲硫氨 酸维生

5、素 B1溶液 ； 所述的抗氧剂， 于步骤 （1） 用 40 70的注射用水溶解甲硫氨酸同时， 加入抗氧剂 0.010.05 重量份的半胱氨酸 ； 或者， 在所述步骤 （2） 中， 加维生素 B1混合的同时加入抗氧 剂 0.010.05 重量份的 Vc， 混合溶解 ； （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至 pH4.0 4.5， 补充注射用水至溶液总 量， 加入针用活性炭， 过滤， 该活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2%（g/ml） ； （4） 将 （3） 得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥， 得到所述的甲硫氨酰维生素 B1组合 物针剂 ； 该方法中步骤 （4） 所述的冷冻干

6、燥为 ： 预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至 -3 -5， 保温 1-2 小时， 再降温 至 -40， 保温冷冻 2-3 小时 ； 升华， 再降温至 -45， 抽真空， 真空到达 10Pa 时， 保持真空 10Pa， 升温， 在 1012 小时 升温至 -8 -5， 保持 -8 -5 6 小时 ； 干燥， 升温至0， 保温1小时， 用6-7小时逐级升温至4045， 保温3-5小时， 冷冻 干燥 ； 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮气的过程 中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件下自动压 塞， 得到所述甲

7、硫氨酸维生素 B1组合物的冻干粉针。 2. 如权利要求 1 所述的组合物针剂， 其特征在于， 该组合物针剂为冻干粉针， 由甲硫氨 酸 10 重量份、 维生素 B1 1 重量份及抗氧剂 0.01-0.05 重量份组成， 该抗氧剂为 Vc 或半胱 氨酸。 3. 如权利要求 1 所述的组合物针剂， 其特征在于， 所述的制备方法为 ： （1） 先用40-70的注射用水溶解甲硫氨酸， 同时再加入抗氧剂0.010.05重量份的 半胱氨酸， 得到溶液 a， 该注射用水的量为溶液总量的 80% 以下 ； （2） 将 （1） 得到的溶液 a 降至常温， 在溶液中加维生素 B1混合溶解， 得到甲硫氨酸维生 素 B

8、1溶液 ； （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至 pH4.0-4.5， 补充注射用水至溶液总 量， 加入针用活性炭过滤， 该活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2%（g/ml） ； （4） 将 (3) 得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥 ； 所述的冷冻干燥为 ： A、 预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至 -3 -5， 保温 1-2 小时， 再降温 至 -40， 保温冷冻 2-3 小时 ； B、 升华， 再降温至 -45， 抽真空， 真空到达 10Pa 时， 保持真空 10Pa， 升温， 在 1012 小 权 利 要 求 书 CN 102743350 B 2 2/2 页

9、3 时升温至 -8 -5， 保持 -8 -5 6 小时 ； C、 干燥， 升温至0， 保温1小时， 用6-7小时逐级升温至4045， 保温3-5小时， 冷 冻干燥 ； D、 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮气的过 程中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件下自动 压塞， 得到所述甲硫氨酸维生素 B1 组合物的冻干粉针。 4. 如权利要求 1 所述的组合物针剂， 其特征在于， 所述的制备方法为 ： （1） 先用 40 -70的注射用水溶解甲硫氨酸， 得到溶液 a， 该注射用水的量为溶液总 量的 80% 以下 ；

10、（2） 将 （1） 得到的溶液 a 降至常温， 在溶液中加维生素 B1以及抗氧剂 0.010.05 重量 份的 Vc 混合溶解， 得到甲硫氨酸维生素 B1溶液 ； （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至 pH4.0 4.5， 补充注射用水至溶液总 量， 加入针用活性炭， 过滤， 该活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2%（g/ml） ； （4） 将 (3) 得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥 ； 所述的冷冻干燥为 ： A、 预冻， 将溶液装瓶后入冷冻机箱内， 先降温至-3-5， 保持1-2小时， 再将温度降 至 -40， 保温冷冻 2-3 小时 ； B、 升华， 再降温至 -4

11、5， 抽真空， 真空到达 10Pa 时， 保持真空 10Pa， 升温， 在 1012 小 时升温至 -8 -5， 保持 -8 -5 6 小时 ； C、 干燥， 升温至0， 保温1小时， 用6-7小时逐级升温至4045， 保温3-5小时， 冷 冻干燥 ； D、 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮气的过 程中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件下自动 压塞， 得到所述甲硫氨酸维生素 B1组合物的冻干粉针。 权 利 要 求 书 CN 102743350 B 3 1/18 页 4 甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂及其制备

12、方法 技术领域 0001 本发明涉及一种甲硫氨酰维生素 B1组合物针剂， 以及该针剂的制备方法， 属于药 物制剂领域。 背景技术 0002 甲硫氨酰为人体必需八种氨基酸之一， 人体内不能合成， 必须依靠外源补充。 甲硫 氨酸在人体内与 ATP 组合成 S- 腺苷氨酸， 可以促进肝细胞膜磷脂甲基化， 减少肝内胆汁淤 积， 转硫基作用加强 ； 有利于肝细胞恢复正常生理功能， 促进黄疸消退和肝功能恢复 ； 供给 甲基， 促进胆碱的合成， 后者与肝脏的脂肪结合成卵磷脂， 有降脂作用， 有促进肝脂肪代谢 和保肝、 解毒等作用， 促进体内脂肪代谢的运转， 防止脂肪沉积的作用。 0003 维生素 B1在体内

13、与焦磷酸结合成辅羧酶， 参与糖代谢中丙酮酸和 - 酮戊二酸的 氧化脱羧反应， 是糖类代谢所必需。缺乏时， 氧化受阻形成丙酮酸， 乳酸堆积并影响机体能 量供应。其特征主要表现在神经核心血管系统， 出现感觉神经与运动神经均受影响的多发 性周围神经炎， 表现为感觉异常、 神经痛、 四肢无力、 以及肌肉酸痛和萎缩等症状。心血管 方面由于丙酮酸和乳酸增多， 使小动脉扩张， 舒张压下降， 心肌代谢失调， 故易出现心悸、 气 促、 胸闷、 心脏肥大、 肝脏充血和周围下肿等心脏功能不全的症状。消化道方面表现为食欲 下降导致衰弱和体重下降等。 0004 甲硫氨酸维生素 B1组合物的用途为 ： 0005 一、 肝

14、病 ： 如各种急慢性肝炎、 肝硬化、 脂肪肝及肝内胆汁淤积 ； 二、 心血管疾病的 应用 ； 三、 手术病人的术前术后应用 ； 四、 肿瘤病人放、 化疗时的应用 ； 五、 摄入吸收障碍及 慢性消耗性疾病患者 ； 六、 酒精、 巴比妥类药物、 重金属中毒的治疗。 0006 但目前已有的甲硫氨酸和维生素 B1组合物的针剂存在着一些缺陷 ： 如不够稳定， 在存储、 运输过程中容易发生降解从而使药效降低等， 尤其是针对甲硫氨酸不易溶解， 以及 维生素 B1容易氧化的不利特点， 现有技术在甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂中添加助溶 剂、 抗氧剂例如亚硫酸盐或焦亚硫酸钠， 以及冻干粉针制剂所需要的支撑剂例

15、如甘露醇、 山 梨醇、 葡萄糖或右旋糖酐， 这些公开的甲硫氨酸和维生素 B1组合物冻干粉针剂要么稳定性 不好， 要么药用辅料用量较大， 加入了一定量的亚硫酸钠或焦亚硫酸钠虽然可防止产品发 生氧化反应， 但引入了亚硫酸， 从而带来有关物质增多、 产品保质期内质量下降、 安全隐患 等一些副作用。 发明内容 0007 本发明的目的是针对现有技术的不足， 提供一种甲硫氨酸维生素 B1 组合物针剂 及其制备方法， 由于辅料带来有益的辅助作用的同时， 还不可避免地带来的难以预料的副 作用， 因此， 发明人遵循在能制备出质量稳定可控、 满足临床需要的产品的基础上， 辅料的 种类、 用量越少越好的原则， 经过

16、大量实验得到的数据结果显示， 本发明的组合物最多用一 种辅料， 即可达到满意的制剂尤其是冻干粉针剂的效果和预期目的。 说 明 书 CN 102743350 B 4 2/18 页 5 0008 另外， 通过本发明的制备方法可大大提高甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂的稳定 性， 制备是无论是配制、 分装还是冻干过程中， 有关物质均无明显增加、 含量也无明显下降， 制备的甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂在运输和贮存过程中稳定性良好， 临床使用时配伍溶 液可以较长时间放置， 使临床使用变得方便， 同时也大大减小了因杂质 （有关物质） 增加给 患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。 000

17、9 本发明提供一种甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂， 其副作用小， 稳定性良好。 0010 本发明提供一种甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂， 该组合物含有甲硫氨酸 5-20 重 量份， 维生素 B1 1 重量份。 0011 上述的甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂， 其主要为冻干粉针或水针， 在本发明中， 优 选该针剂为冻干粉针。 0012 本发明上述甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂在质量稳定可控、 满足临床需要的基 础上， 尽量将辅料的种类、 用量降至最低， 实现了在组合物针剂中不添加辅料即可得到各项 指标完全达到针剂尤其是冻干粉针标准要求的产品， 经过大量实验得到的数据结果显示， 本发明的甲硫氨酸

18、和维生素 B1组合物针剂产品质量优于同类产品， 杂质 （有关物质） 含量 低， 产品稳定性良好， 达到符合针剂要求的满意效果和预期目的。 0013 本发明的甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂为优选为冻干粉针剂， 该组合物中优选 含有甲硫氨酸 10 重量份， 维生素 B1 1 重量份。 0014 本发明的甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂还含有抗氧剂 0.01-0.05 重量份， 该抗 氧剂为 Vc 或半胱氨酸。 0015 本发明的上述组合物优选由甲硫氨酸 5-20 重量份， 维生素 B1 1 重量份以及抗氧 剂 0.01-0.05 重量份组成 ； 该抗氧剂为 Vc 或半胱氨酸。以维生素 B1是 1

19、 重量份为基准计， 半胱氨酸为 0.01-0.05 重量份。更优选以甲硫氨酸 10 重量份、 维生素 B11 重量份计， 半胱 氨酸为 0.01-0.05 重量份。 0016 由于辅料过多不可避免地带来的难以预料的副作用， 因此， 本发明得到的甲硫氨 酸和维生素 B1组合物针剂在质量稳定可控、 满足临床需要的基础上， 尽量将辅料的种类、 用 量降至最低， 考虑到完全利用工艺来克服甲硫氨酸不易溶解， 以及维生素 B1容易氧化等不 利因素尽管可行， 实验证明重复性和可实施性均良好， 但是为了进一步保护产品不被氧化， 本发明采用一种辅料， 即抗氧剂 Vc 或半胱氨酸， 加强了防止氧化的保护。经过大量

20、实验得 到的数据结果显示， 本发明的甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂质量优于同类产品， 杂质 （有 关物质） 含量低， 产品稳定性良好， 达到符合针剂要求的满意效果和预期目的。 0017 在抗氧剂的选择上， 本发明经过了大量的筛查实验， 最终确定为 Vc 或半胱氨酸， 该选择给产品带来的好处是 ： 众所周知， Vc 或半胱氨酸均具有较强的抗氧化特性， 实验证 明， 在本发明的组合物针剂中， 一方面， 极少量的 Vc 或半胱氨酸即可达到抗氧化的效果， 另 一方面， 本发明组合物针剂的主要成分是甲硫氨酸和维生素 B1， 其属于氨基酸和维生素类， Vc 属于维生素， 半胱氨酸属于氨基酸， 半胱氨酸与

21、甲硫氨酸相似， 虽然不易溶于水， 但是在 制备工艺中只需采用加热到一定温度的注射用水进行溶解， 即可很好地解决这个难题， 且 半胱氨酸氧化后生成的物质为胱氨酸， 其也属于氨基酸， 在配制、 冻干、 放置等过程中并不 引入其他杂质， 更避免了生成中间产物杂质， 因此， 本发明的甲硫氨酸和维生素 B1组合物针 剂质量、 稳定性均显著优于同类产品和现有技术产品。 说 明 书 CN 102743350 B 5 3/18 页 6 0018 本发明还提供了上述甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂的制备方法， 其为 ： 0019 （1） 先用 40 -70的注射用水溶解甲硫氨酸， 得到甲硫氨酸溶液， 该注射用水

22、的 量为溶液总量的 80% 以下 ； 0020 （2） 将 （1） 得到的甲硫氨酸溶液降至常温 （30以下） ， 在溶液中加维生素 B1混合 溶解， 得到甲硫氨酸维生素 B1溶液 ； 0021 （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至 pH4.0 4.5， 补充注射用水至 溶液总量 （例如， 约 1000mL） ， 加入针用活性炭， 过滤， 该活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2% （g/ml） ； 0022 （4） 将 (3) 得到的过滤后的溶液灌封或装瓶后冷冻干燥， 得到所述的甲硫氨酰维 生素 B1组合物针剂。 0023 针用活性炭的作用在于吸附原辅料中的热源、 杂质等，

23、 用量过少， 最终产品中杂质 含量过高， 最终产品的澄清度不合格。经过筛选， 最终选择浓度为 0.05% 的活性炭。活性炭 的筛选实验为常规实验， 此处欠奉， 需要时可随时补充佐证。 0024 针用活性炭过滤后， 搅拌15分钟， 过滤脱碳， 将药液用0.22m除菌微孔滤膜精滤， 以彻底除去粉针中的热原， 然后滤进无菌室， 灌装， 压半塞， 放入冻干机箱中， 冷冻干燥。冷 冻干燥是冻干粉针成败的关键， 直接影响了产品的各种性能 ； 本发明正是对冷冻干燥技术 做了重大改进， 才使得辅料如此简单的甲硫氨酸和维生素 B1组合物冻干粉针剂得以成功。 0025 由于本产品所用辅料简单， 辅料没有冻干粉针支

24、撑剂的作用， 因此， 若想得到各项 指标均合格的冻干产品， 必然要对工艺步骤进行种种摸索改进， 才能达到满意的效果。对 此， 发明人付出了大量努力， 终于得到以下优选工艺。 0026 本发明产品优选为甲硫氨酸和维生素 B1组合物冻干粉针， 其制备方法为 ： 0027 （1） 先用 40 -70的注射用水溶解甲硫氨酸， 得到甲硫氨酸溶液， 该注射用水的 量为溶液总量的 80% 以下 ； 0028 （2） 将 （1） 得到的甲硫氨酸溶液降至常温 （30以下） ， 在溶液中加维生素 B1混合 溶解， 得到甲硫氨酸维生素 B1溶液 ； 0029 （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至

25、 pH4.0 4.5， 补充注射用水至 溶液总量 （例如， 约 1000mL） ， 加入针用活性炭， 过滤， 该活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2% （g/ml） ； 0030 （4） 将 (3) 得到的过滤后的溶液装瓶， 进入以下冷冻干燥的步骤 ； 0031 （1） 预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至-3-5， 保温1-2小时， 再降温 至 -40， 保温冷冻 2-3 小时 ； 0032 （2）升华， 再降温至 -45， 抽真空， 真空到达 10Pa 时， 保持真空 10Pa， 升温， 在 1012 小时升温至 -8 -5， 保持 -8 -5 6 小时 ； 0033 （3） 干燥，

26、 升温至 0， 保温 1 小时， 用 6-7 小时逐级升温至 40 45， 保温 3-5 小时， 冷冻干燥 ； 0034 （4） 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮 气的过程中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件 下自动压塞， 得到所述甲硫氨酸维生素 B1组合物的冻干粉针。 0035 本发明的创新点之一是， 利用工艺来克服物料本身的缺陷和不利因素， 即， 利用改 说 明 书 CN 102743350 B 6 4/18 页 7 良的工艺方法解决了甲硫氨酸不易溶解和维生素 B1容易氧化的难题， 达到甚至超过了现有

27、技术采用添加多种辅料例如助溶剂、 抗氧剂来实现的增溶、 抗氧化的效果， 最大限度避免了 现有技术添加辅料过多而带来的有关物质增多、 产品保质期内质量下降、 存在安全隐患等 弊端， 保证了药品质量和用药安全。 0036 本发明上述的创新点和有益效果是通过两个步骤实现的 ： 0037 其一是分步溶解药物组分以达到难溶组分速溶的目的。 先用加热的注射用水溶解 常温下难溶的甲硫氨酸， 一般 40 -70的注射用水即可， 这考虑温度和溶解速率的关系 以及温度升高对工艺和产品带来的影响， 本发明优选 40-50的注射用水溶解甲硫氨酸， 完 全溶解后， 溶液降至常温， 加入维生素 B1混合溶解。 0038

28、本发明中提到的常温， 一般为 30以下， 也包括 30， 例如可为 1530。 0039 其二是真空压塞， 在完全隔绝氧气和同时保证真空的环境下自动压塞， 实现了即 使无抗氧剂存在也同样能抗氧化的效果。在冷冻干燥之后， 在冻干箱内填充经除菌过滤的 氮气， 填充氮气的过程中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后 在真空条件下自动压塞。 0040 本发明得到的甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂可以不用添加任何辅料， 完全利用 工艺来克服甲硫氨酸不易溶解， 以及维生素 B1容易氧化等不利因素， 得到的产品外观为疏 松块状物， 澄明度和复溶性也达到了最佳要求， 且利用控制

29、工艺操作达到了抗氧化的效果。 最显著的特点是， 本工艺冻干出的产品架构疏松， 实验证明其比加支撑剂的同类产品复溶 性好， 重复性和可实施性均良好。 0041 但是为了进一步保护产品不被氧化， 同时考虑不引入常规抗氧剂所带来的杂质以 及抗氧化过程中生成的中间产物也不带来杂质， 保证产品质量的稳定性， 在优选实施例中， 本发明添加了一种抗氧剂 Vc 或半胱氨酸， 加强抗氧化的效果。 0042 即， 在上述制备方法所述步骤 （1） 中用 40 70的注射用水溶解甲硫氨酸， 同时 再加入抗氧剂 0.010.05 重量份的半胱氨酸 ； 或者， 在所述步骤 （2） 中， 加维生素 B1混合的 同时加入抗氧

30、剂 0.010.05 重量份的 Vc， 混合溶解。 0043 本发明还提供了一种甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂的制备方法， 其为 ： 0044 （1） 先用40-70的注射用水溶解甲硫氨酸， 同时再加入0.010.05重量份的半 胱氨酸， 得到溶液 a， 该注射用水的量为溶液总量的 80% 以下 ； 0045 （2） 将 （1） 得到的溶液 a 降至常温 （即 30以下） ， 在溶液中加维生素 B1混合溶解， 得到甲硫氨酸维生素 B1溶液 ； 0046 （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至 pH4.0 4.5， 补充注射用水至溶 液总量 （例如 1000mL） ， 加入针

31、用活性炭， 过滤， 该针用活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2% （g/ml） ； 0047 （4） 将 (3) 得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥 ； 所述的冷冻干燥为 ： 0048 A、 预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至 -3-5， 保温 1-2 小时， 再降 至 -40， 保温冷冻 2-3 小时 ； 0049 B、 升华， 再降温至-45， 抽真空， 真空到达10Pa时， 保持真空10Pa， 升温， 在1012 小时升温至 -8 -5， 保持 -8 -5 6 小时 ； 0050 C、 干燥， 升温至 0， 保温 1 小时， 用 6-7 小时逐级升温至 40 45， 保温 3-5

32、小 说 明 书 CN 102743350 B 7 5/18 页 8 时， 冷冻干燥 ； 0051 D、 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮气 的过程中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件下 自动压塞， 得到所述甲硫氨酸维生素 B1组合物的冻干粉针。 0052 本发明还提供了另一种甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂的制备方法， 其为 ： 0053 （1） 先用 40 -70的注射用水溶解甲硫氨酸， 得到溶液 a， 该注射用水的量为溶 液总量的 80% 以下 ； 0054 （2） 将 （1） 得到的溶液 a 降至常温

33、 （即 30以下） ， 在溶液中加维生素 B1以及抗氧 剂 0.010.05 重量份的 Vc 混合溶解， 得到甲硫氨酸维生素 B1溶液 ； 0055 （3） 将 （2） 得到的甲硫氨酸维生素 B1溶液调节至 pH4.0 4.5， 补充注射用水至溶 液总量 （约 1000mL） ， 加入针用活性炭， 过滤， 该针用活性炭用量为溶液总量的 0.1-0.2% （g/ ml） ； 0056 （4） 将 (3) 得到的过滤后的溶液装瓶后冷冻干燥 ； 所述的冷冻干燥为 ： 0057 A、 预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至 -3 -5， 保温 1-2 小时， 再降温 至 -40， 保温冷冻 2-3

34、小时 ； 0058 B、 升华， 再降温至-45， 抽真空， 真空到达10Pa时， 保持真空10Pa， 升温， 在1012 小时升温至 -8 -5， 保持 -8 -5 6 小时 ； 0059 C、 干燥， 升温至 0， 保温 1 小时， 用 6-7 小时逐级升温至 40 45， 保温 3-5 小 时， 冷冻干燥 ； 0060 D、 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮气 的过程中至少两次抽真空至 8-10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件下 自动压塞， 得到所述甲硫氨酸维生素 B1组合物的冻干粉针。 0061 本发明的技术方案具有如下优

35、势 ： 0062 1、 本发明提供的甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂处方更加合理， 不添加支撑剂即可 制得外观、 澄明度和复溶性均良好的冻干制剂产品 ； 0063 2、 本发明提供的甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂因为未添加冻干支撑剂， 避免了 引入杂质 （相关物质） 的发生， 大大提高了甲硫氨酸和维生素 B1组合物针剂的稳定性， 进一 步提高了用药安全可靠性 ； 0064 3、 本发明提供的甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂， 在未添加冻干支撑剂的基础上， 仅利用控制工艺操作步骤即可达到了现有技术中添加了抗氧剂的同类产品的抗氧化的效 果。实验证明该工艺重复性和可实施性良好， 适合工业化生产 ； 0

36、065 4、 本发明提供的甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂， 优选添加了一种抗氧剂 Vc 或半 胱氨酸， 以增强抗氧化的效果。 避免了添加常规抗氧剂所带来的杂质， 本发明的抗氧剂在抗 氧化过程中生成的中间产物对产品成分而言也没有额外带来杂质， 提高了质量， 保证产品 质量的稳定性， 进一步提高了临床使用安全性。 0066 预冻的目的是为了固定住产品使之在真空下进行升华。如没有完全冻结实， 抽真 空时产品会冒出瓶外来， 造成喷瓶， 最终产品没有一定的形状， 属于废品 ； 如果温度过低又 浪费能源， 无故延长后续工艺操作时间， 预冻的设计很大程度上决定了干燥过程和冻干产 品的质量。 说 明 书 CN

37、 102743350 B 8 6/18 页 9 0067 瓶装的冻干制品主要是通过与冻干机中搁板完成热量交换， 搁板温度底， 药品与 冻干机中搁板的温差大， 降温速率越快， 溶液的过冷度和过饱和度愈大， 临界结晶的粒度则 愈小， 成核速度越快， 会轻易形成颗粒较多尺寸较小的细冰晶， 细冰晶升华后， 物料内形成 的空隙尺寸较小， 冻干后复溶性好。 否则， 若不预先降温， 降温速率快会形成大颗粒的冰晶， 冰晶升华后形成水气逸出通道， 物料内形成的空隙尺寸较大， 冻干后产品复溶性差。 设计冷 冻温度为 -40。将冻干箱预先降温至 -40， 目的是加大药品与搁板的温差。 0068 在试验中， 发明人发

38、现， 若把瓶装药液直接放在预先降温至 -40的隔板上， 在温 差大的环境下降温时， 瓶中的药液上下两部分会产生温度梯度差， 冰届面由下向上推进的 过程中， 溶液中溶质向上迁移， 导致上表层的溶质往往较多， 密度较高， 而下底层密度较小， 结构疏松。 由此， 在预冻的设计中， 将溶液置于已降温至-40的冷冻机的冻干箱内， 保温冷 冻 2-3 小时， 虽然由于设计冷冻温度较低， 在很大程度上缩短了结晶时间， 同样缩短了溶质 迁移时间， 大大改善了由于密度差异造成的萎缩情况。 0069 为了达到更好的效果， 本发明优选采用分级法预冻， 即将药液从室温先置于冻干 机箱内冷却至-3-5， 保持温度1-2

39、小时， 此过程， 使药液内温度自动平衡， 消除温度梯 度， 然后， 再将药液降温至 -40， 冷冻 2-3 小时， 这样可减少瓶中的药液上下两部分会产生 温度梯度差， 并使得无聊能量积累足够大以至于药液瞬间全部结晶， 所制得的产品复溶性 极佳， 外观饱满、 颜色均匀、 孔隙致密， 比采用直接预冻法产品的外观、 澄清度和稳定性均更 好。 0070 升华期可除 90% 左右的水分。升华时， 上层物料将率先干燥， 如果其温度上升的过 快， 有可能达到坍塌温度， 多孔性骨架刚度降低， 干燥层内的颗粒出现脱落， 会封闭已干燥 部分的微孔通道， 阻止升华的进行， 使升华速率减慢， 甚至使下层部分略微萎缩，

40、 影响制品 残留水分的含量， 导致复溶性、 稳定性和澄清度同时变差。保温时间不宜过长， 由于药液快 速冻结产生的小晶体具有很高的表面能， 在加热时有可能会发生再结晶， 小冰晶之间相互 结合形成大冰晶， 使其表面积与体积之比达到最小， 大冰晶使冻干品外观不好， 复溶性差。 因此， 升华温度的选择关系到升华的速度， 过高温度或过长时间地升华或保温， 对产品均有 不利影响。不同药液根据其物化性能的不同， 适合该药液冻干的升华温度和升华时间以及 保温时间也不同。发明人通过重复性试验证明 ： 本发明选择升华阶段所采用的时间和温度 设计， 能够使本发明甲硫氨酸维生素 B1组合物冻干粉针剂复溶性、 稳定性和

41、澄清度均达到 最优化。 经过对比实验， 设计药液冻干工艺中不同的升华温度、 不同的升华时间以及不同的 保温时间， 分别进行冻干后， 再用氯化钠或葡萄糖溶液溶解， 通过在不同的升华温度、 不同 的升华时间以及不同的保温时间之间反复对比冻干产品溶解后的澄明度、 复溶性、 再进行 相关物质的含量测定， 实验结果验证了升华阶段， 降温至 -45， 抽真空达 10Pa 并保持真空 下升温， 在 1012 小时升温至 -8 -5， 保持 -8 -5大约 6 小时， 这一范围内得到的 最终产品， 其澄明度最好、 复溶性最佳、 相关物质 （即杂质） 含量也最低。由于实验方法和检 测方法均为常规实验方法， 可参

42、见药典或部颁标准等相关材料， 因此， 对比实验的操作方法 和具体数据结果此处欠奉， 需要时可随时补充佐证。明显优于同类产品。 0071 压强低虽然有利于产品内冰的升华， 但是由于压强太低时， 对传热不利， 产品不易 获得热量， 升华速率降低。 压强太高时， 产品吸热量将减少， 产品内冰的升华速率减慢， 都会 造成冻干失败。因此， 将压强设定为 810Pa， 既利于热量的传递又利于升华的进行， 还可相 说 明 书 CN 102743350 B 9 7/18 页 10 对缩短升华期时间。 0072 升华完毕， 因为产品内还存在 10% 左右的水分， 为了使产品达到合格的残余水份 含量， 必须对产品

43、进一步的干燥， 即， 进入干燥阶段。干燥过程为升温至 0， 保温 1 小时， 6-7 小时逐级升温至 4045， 保温 3-5 小时。 0073 本发明采用上述配方， 经过上述工艺方法， 制得的甲硫氨酸维生素 B1组合物冻干 粉针产品外观饱满， 复溶性好， 品质优良， 且适于工业化生产。 0074 本发明的冻干粉针组合物及其制备方法可以大大提高甲硫氨酸维生素 B1组合物 针剂的稳定性， 无论是配置、 分装还是冻干过程中甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂的有关物 质均无增加、 含量也无明显下降， 该冻干粉针剂在运输和贮存过程中稳定性良好， 临床使用 时配伍溶液可以较长时间放置， 使临床变得方便， 同

44、时也大大减小了因杂质 （有关物质） 增 加给患者用药安全带来的隐患以及含量下降给患者带来的疗效问题。 具体实施方式 0075 下面结合实施例对本发明进一步说明。 0076 以下实施例所采用的冻干机为 LYO-20 冷冻干燥机。调节 pH 值所采用的酸或碱为 1mol/L 盐酸溶液或饱和氢氧化钠溶液。 0077 实施例 1 ： 甲硫氨酸维生素 B1组合物针剂 0078 甲硫氨酸 10 重量份 0079 维生素 B1 1 重量份 0080 制备方法 ： 0081 1、 注射用水加热至 40-50， 加入甲硫氨酸， 搅拌使溶解至溶液澄清 ； 0082 2、 步骤 1 得到的溶液温度降至 30， 再加

45、入维生素 B1， 搅拌使溶解至溶液澄清 ； 0083 3、 调节至 pH4.5 ； 补充注射用水至溶液总量， 按溶液总量的 0.2%（g/ml） 加入 767 型针剂用活性炭， 搅拌均匀， 静置 30 分钟， 过滤 ； 0084 4、 过滤后的溶液灌封， 得到甲硫氨酰维生素 B1 组合物针剂。 0085 实施例 2 ： 甲硫氨酸维生素 B1组合物冻干粉针 0086 甲硫氨酸 10 重量份 0087 维生素 B1 1 重量份 0088 制备方法 ： 0089 1、 注射用水加热至 40-50， 加入甲硫氨酸， 搅拌使溶解至溶液澄清 ； 0090 2、 步骤 1 得到的溶液温度降至 30， 再加入

46、维生素 B1， 搅拌使溶解至溶液澄清 ； 0091 3、 调节至 pH4.4 ； 补充注射用水至溶液总量， 加入 767 型针剂用活性炭， 其为溶液 总量的 0.2%（g/ml） ， 搅拌均匀， 静置 30 分钟， 过滤 ； 0092 4、 过滤后的溶液装瓶， 进行冷冻干燥， 步骤如下 ： 0093 （1）预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至 -5， 保温 1-2 小时， 再降温 至 -40， 保温冷冻 2-3 小时 ； 0094 （2）升华， 再降温至 -45， 抽真空， 真空到达 10Pa 时， 保持真空 10Pa， 升温， 在 1012 小时升温至 -5， 保持 -5 6 小时 ；

47、0095 （3） 干燥， 升温至 0， 保温 1 小时， 用 6-7 小时逐级升温至 45， 保温 3 小时， 冷冻 说 明 书 CN 102743350 B 10 8/18 页 11 干燥 ； 0096 （4） 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮 气的过程中至少两次抽真空至 10Pa， 保持冻干箱内真空度和氮气环境， 然后在真空条件下 自动压塞， 得到所述甲硫氨酸维生素 B1组合物的冻干粉针。 0097 实施例 3 ： 甲硫氨酸维生素 B1组合物冻干粉针 0098 甲硫氨酸 15 重量份 0099 维生素 B1 1 重量份 0100 制备方法 ： 01

48、01 1、 注射用水加热至 60， 加入甲硫氨酸， 搅拌使溶解至溶液澄清 ； 0102 2、 步骤 1 的溶液降温至 25， 加入维生素 B1， 搅拌使溶解至溶液澄清 ； 0103 3、 调节至 pH4.3 ； 补充注射用水至溶液总量， 按溶液总量 （即配制总体积） 0.1%（g/ ml） 加入针剂用活性炭， 搅拌均匀， 静置 30 分钟， 过滤 ； 0104 4、 过滤后的溶液装瓶， 进行冷冻干燥， 步骤如下 ： 0105 （1）预冻， 将溶液装瓶后置于冷冻机箱内降温至 -5， 保温 2 小时， 再降温 至 -40， 保温冷冻 3 小时 ； 0106 （2） 升华， 再降温至 -45， 抽真空， 真空到达 10Pa 时， 保持真空 10Pa， 升温， 在 12 小时升温至 -5， 保持 -5 6 小时 ； 0107 （3） 干燥， 升温至 0， 保温 1 小时， 用 6 小时逐级升温至 40， 保温 3 小时， 冷冻干 燥 ； 0108 （4） 真空压塞， 冷冻干燥完毕之后， 再在冻干箱内填充经除菌过滤的氮气， 填充氮 气的过程中至少两次抽真空至 10Pa