药剂、其制备方法和用法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103338776 A (43)申请公布日 2013.10.02 CN 103338776 A *CN103338776A* (21)申请号 201180058987.7 (22)申请日 2011.04.22 2010150315 2010.12.09 RU A61K 33/04(2006.01) A61K 31/185(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (71)申请人 奥克西冈有限公司 地址 俄罗斯莫斯科 (72)发明人 S.I. 马蒂 L.A. 尤斯特恩约克 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 韦欣华

2、梁谋 (54) 发明名称 药剂、 其制备方法和用法 (57) 摘要 要求保护的药剂通过含硒化合物与硝酸 （含 量不超过5wt%， 优选1-3pts.） 稳定的， -二氯 羧酸相互作用得到。在相互作用期间使用含量不 超过20wt%， 优选0.5-10.0wt%的亚硒酸溶液作为 含硒化合物。产物还可以另外包含 5-20% 的二甲 基亚砜。药剂的制备方法如下进行 ： 含硒化合物 与硝酸 （含量不超过 5wt%， 优选 1-3pts.） 稳定的 ， - 二氯羧酸相互作用， 以及在相互作用期间 使用含量不超过20pts.wt.， 优选0.5-10.0wt%的 亚硒酸溶液作为含硒化合物， 在不超过 70，

3、 优 选在 20-30进行。药剂用于治疗良性、 病毒性、 癌变前和恶性非转移性皮肤损伤， 混合体型的可 见粘膜层损伤和其它皮肤病， 应当在治疗的第 1、 2-3、 7-9 和 22-24 天将其施用到病灶上。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.06.07 (86)PCT申请的申请数据 PCT/RU2011/000260 2011.04.22 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/078072 RU 2012.06.14 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说

4、明书11页 (10)申请公布号 CN 103338776 A CN 103338776 A *CN103338776A* 1/1 页 2 1. 药剂， 通过含硒化合物与 ,- 二氯羧酸的相互作用得到， 特征在于 ： 亚硒酸溶液 （亚硒酸的量不超过 20 wt%） 与用硝酸 （硝酸的量不超过 5wt%） 稳定的 ,- 二氯丙酸用 作所述相互作用中的含硒化合物。 2. 权利要求 1 的药剂， 特征在于所述 ,- 二氯羧酸是 2,2- 二氯丙酸。 3. 权利要求 1 的药剂， 特征在于所述硝酸的量为 1-3wt%。 4. 权利要求 1 的药剂， 特征在于所述亚硒酸的量为 0.5-10wt%。 5.

5、权利要求 1 或 2 的药剂， 特征在于其另外包含 5-20% 的二甲亚砜。 6. 通过含硒化合物与 ,- 二氯羧酸之间在不高于 70的温度下的相互作用制备 权利要求 1 的药剂的方法， 特征在于 ： 亚硒酸溶液 （亚硒酸的量为 0.5-20 wt%） 与硝酸 （硝酸 的量不超过 5wt%） 稳定的 ,- 二氯丙酸用作所述相互作用中的含硒化合物。 7. 权利要求 4 的方法， 特征在于在 20-30进行所述相互作用。 8. 权利要求 4 或 5 的方法， 特征在于硝酸的量为 1-3wt%。 9. 权利要求 1 药剂的应用方法， 用于治疗良性、 病毒性、 癌变前和恶性非转移性皮 肤损伤， 混合体

6、型的可见粘膜层损伤和其它皮肤病， 特征在于 ： 在治疗的第 1、 2-3、 7-9 和 22-23 天将药剂施用到病灶上。 权 利 要 求 书 CN 103338776 A 2 1/11 页 3 药剂、 其制备方法和用法 0001 最常用的治疗肿瘤皮肤病的方法之一是 ： 使用基于矿物酸和有机酸的各种制剂， 众所周知它们会灼伤 （使坏死） 皮肤和粘膜。然而， 许多提出的制剂不稳定， 随着时间的推移 会改变组成， 因此无法保证治疗效果 ： 肿瘤消除不彻底， 复发率也很高。 此外， 许多副作用和 负面影响 （特别是覆盖局部处理肿瘤的健康皮肤的损伤） 和比较长的康复时间降低治疗后 病人生活质量 。 0

7、002 本发明用于治疗良性、 病毒性、 恶化前和恶性非转移性的皮肤损伤， 混合体型的可 见粘膜损伤， 用于整容手术， 治疗老年色斑、 真菌的和其它皮肤疾病。 0003 据统计分析， 近 10 年俄国人中良性和恶性肿瘤相关疾病比率不断地提高 （A.A. Kubanova, A.A. Martynov. The role of malignant skin neoplasms in the structure of cancer morbidity in the Russian Federation). Dermatology and Veneorology Bulletin,， 2007， 第

8、6 卷， 19-24 页） 。因此为了治疗肿瘤和其它皮肤病， 发明新的和更有效 的制剂是当前紧迫的任务。 0004 美国专利第 7,128,903 号提出了由三氯乙酸、 盐酸和蚁酸组成的制剂 （美国专 利 第 7, 128, 903 号， 2001， Burstein P.Pharmaceutical preparations useful for treating tumors and lesions of the skin and the mucous membranes and methods and kits using same)， 同时美国专利第 5,407,958 号和美国专利第

9、 4,380,549 号提出了基 于-羟基羧酸的制剂 （美国专利第5,407,958号， 1993， Heath J.L,Sanders C.R, Murphy J.H., Atkins R. Therapeutic skin composition; 美国专利第 4,380,549 号， 1975， Van Scott E.J., Yu Ruey J., Topical treatment of dry skin） 。然而已经证明， 这些酸把 皮肤的 pH 降低到 3.0 以下， 因此皮肤外皮状况变差。以游离酸替代它们的与烷基胺或烷基 氨基醇的的盐， 导致治疗效果削弱或完全丧失。 0005

10、为了提高制剂活性， 一般向羧酸混合物中添加水杨酸或锌、 铜、 镉和其它金属的酸 （美国专利第 5, 573, 786 号， 1993， Grabo M., Staehli Ch.， Meyer R., Glauser R.E.， Weiner M. Preparation for skin and mucous membrane； 美国专利第7,258,875号， 2003， Chiou Win L. Compositions and methods for topical treatment of skin infection） 或使用具有硝酸 （和亚硝酸） 的混合物 （美国专利第 4,59

11、5,591 号， 1979， Mardi Sh.， Lichti H.F., Baumgartner G.， Garteiz D., Judd C.I.， Weiner M. Use of dilute nitric acid solutions for treating certain skin lesions） 或者脂肪族卤代羧酸 ； 俄罗斯专 利 2261243， 2004， 马尔迪 (Mardi Sh.)， 齐布 （Tsib A.F.） ， 克里库诺瓦 （Krikunova L.I.） Zinc and haloid carboxylic acids of aliphatic seri

12、es salts for the treatment of skin lesion and visible mucus membranes； 俄罗斯专利2375054， 2007， 马尔迪(Mardi Sh.)， 齐布 （Tsib A.F.） ，Preparation for the skin lesions treatment, its production (various ways) and application） 。 0006 为了治疗众多皮肤病， 还提出了包含硒的化合物与卤代乙酸的 （EP1293498， 2001， Mardi Sh.， Mardi R.， Mardi G.， M

13、ardi L.Selenium complex with haloethanoic acid or its anhydride, and use thereof in the topical treatment of neoplasms） ， 而对于 说 明 书 CN 103338776 A 3 2/11 页 4 病毒性疾病的预防和治疗， 提出了通过添加乙酸、 柠檬酸、 苹果酸和其它酸稳定的 Na2SeO3, 水溶液 （俄罗斯专利 2277915， 2000， Cessler P.， Fuks N., Kuklinski B.， Shipher R. The method of increas

14、ing the antioxidative potential of selenium-containing aqueous solutions） 。 0007 根据技术特征， 本发明最接近的类似物是俄罗斯专利 2366648（俄罗斯专利 2366648， 2007， Mardi Sh. The product of interaction between selenious dioxide and aliphatic haloid carboxylic acids, the method of product preparation and the method of treatment o

15、f benign, viral, pre-malignant and malignant non-metastasizing skin lesions, of the dysplastic lesions of visible mucous coats and other skin lesions） 。 根据这个专利， 通过加热二氧化硒和脂肪族卤代羧酸， 随后过滤和析出， 实现了通式为 H2SeO3 x RCXY(CH2)mCOOH 的络合物的制备。 0008 这个方法的缺点是半成品 （物质） 和剂型的溶液不稳定， 低的和不可控的硒含量以 及其调节的不可能性。 推荐实际应用的组合物在保存时会分

16、解， 该过程伴随有硒析出， 这是 不能接受的。用水稀释半成品 （物质） 时尤其促进析出。 0009 药剂和水的相互作用是制剂在治疗皮肤受损区域中的行为模式。一般认为受酸 基组合物影响时， 肿瘤的破坏从上皮细胞的脱水开始。硒在这个阶段的析出实际上把硒 排除于治疗过程之外， 阻碍硒转移入肿瘤里。不仅如此， 有信息显示在硒和皮肤直接接触 时， 可能发生皮疹形式的皮炎， 带有可观的皮组织硬化的皮肤烧伤、 剧烈的疼痛和麻木 （A. Avtsyn, A. Zhavoronkova, M. Rish, L. Strochkova. Human microelementoses (eth iology,cla

17、ssification,organopathology） ， Academy of Medical Sciences USSR, .， Medicine， 1991， 496 页 ； I. Ognerubova， I. Poddubnaya，The application of selenium in oncology） ， Clinical oncology， 11， 第 2 卷， 2009） 。因此， 硒的析出不仅降低药物的 治疗效果， 而且它有助于出现使用后的不期望的后遗症。 0010 本发明的主要目的 ： 通过形成治疗剂和药剂， 其特征在于在整个生命周期中的高 稳定性、 对肿瘤的亲病灶

18、性 （不破坏邻近皮肤组织） 和高渗透能力， 进一步发展用于治疗良 性、 癌变前、 恶性非转移性皮肤损伤， 混合体型的可见粘膜损伤， 真菌和其它皮肤病的药物。 0011 本发明的目的是进一步开发在整个生命周期中稳定性很高、 具有对肿瘤的亲病灶 性 ( 而不破坏相邻的皮肤组织 ) 和高渗入能力的药物和制剂， 其能够通过形成治疗剂来用 于治疗良性、 病毒性、 恶化前和恶性非转移性皮肤损坏、 混合体型可见粘膜病变、 真菌和他 皮肤病。 0012 保存药物物质时析出是化学不相容性的典型例子， 为了克服该不相容性， 或者向 配方中添加药物辅料或者使用特别的包装。 0013 为了查明在药剂组合物原型里造成不

19、稳定性的原因， 首先必须确定亚硒酸和其酸 酐能与原始卤代羧酸的哪些化合物 （杂质） 反应 。 0014 据显示二氧化硒被广泛用于特定的有机合成来选择性地把活性甲基或亚甲基 氧化成相应的醛类或酮类 （例如 ： 把 3 氧化成乙二醛， 把环己酮氧化成环己二 酮 -1,2 等） ，Preparative Organic Chemistry， V.V. Shpanova 和 V.S. Volodina 从波兰 语翻译， Himicheskaya Literatura， 莫斯科 ， 1959， 667 页 )。因此， 包含这样基团 （如果原 料含有它们） 的脂肪族羧酸也将经受氧化。 说 明 书 CN 1

20、03338776 A 4 3/11 页 5 0015 举例来说， 采用 1 和13 核的 NMR 波谱法进行了 2,2- 二氯丙酸的杂质鉴定， 这 是最翔实的方法之一， 即使试样中存在许多相关化合物时也能确定每种杂质的组成。 0016 据证明 2,2- 二氯丙酸对日光敏感， 在长期保存中能转化成丙酮酸或去除 HCl， 接 着形成 - 氯丙烯酸 ： 3 312 2 = 1 试剂级产品的保质期不超过 2 年。 0017 起始原料的进货检验显示， 商业产品中 2,2- 二氯丙酸的质量含量实际不超过 80%。 主要杂质是相关的2-氯丙酸和二氯乙酸 （最高5%） 、 乙酸、 氯乙酸和三氯乙酸、 丙酸、

21、三 氯丙酸和四氯丙酸、 顺氯丙烯酸和丙酮酸 （每个的含量为 0.05 到 1-2%)） ， 以及许多没有鉴 定的微量杂质 （含量大约 0.01%） 。 0018 按照美国专利第 3,772,157 号 （3,772,157， 1971， Horsley L.，Purification of 2-chloroalkanoic acids by azeotropic distillation) 和第 5,215,671 号 ( 美国 专利第 5,215,671 号， 1990， Ono Yuzo， Kajikuri Thutomu.， Kidano Shoji， Senoo Kenji， Puri

22、fication method of 2-chloropropionic acid） ， 从 2,2- 二氯丙酸里分离出 2- 氯丙 酸杂质以及反之的最有效的方法是共沸蒸馏法， 在不低于 10 毫米汞柱的真空中、 高达 20 TT（理论板数） 的塔效率下以 0.5-1.5 的回流比进行。为了得到少量纯度级别超过 97% 的 2,2- 二氯丙酸， 还提出使用环己胺 （H.A.J. Holterman 和 J.B.F.N. Engberts. J. Org. Chem. 1983， 48， 4030-4035) 和铅盐纯化的方法。然而， 根据我们的数据， 使用采用前述方 法纯化的 2,2- 二氯丙

23、酸不能保证制剂的稳定性。 0019 进行了许多专门实验， 发现室温保存几个月后在 2,2- 二氯丙酸基试样溶液的光 谱中几乎没有乙酸和丙酸的信号， 但确实出现了乙醛酸和草酸的信号。观察到了硒的同时 析出。在随后过滤掉硒沉淀之后， 不一会它又从澄清的溶液析出， 这表明由于其速度慢， 氧 化还原过程不完全。 0020 对溶液的 77Se 核 NMR 波谱法分析证明形成了亚硒酸和 2,2- 二氯丙酸的络合物。 0021 据发现如果制剂中水含量较低 （低于 1%） ， 那么在具有 1116,4， 1040,8， 662,3 和 439.6ppm 的化学位移的 4 个低强度信号中， 只有前两个能可靠地归

24、因于包含排列 Se=O 且 明显代表组成 3l2Se() 和 (3l2)2Se= 的亚硒酸和 2,2- 二氯丙酸的混合酸酐的衍生物， 后两个信号明显属于这些混合酸酐与 2,2- 二氯丙酸 的络合物。 0022 添加 10% 的水到试样导致所有 4 个信号的完全消失以及在 1236ppm 出现一个强信 号。比较 ： 亚硒酸水溶液仅有一个在 1279ppm 的信号， 以及亚硒酸在 2,2- 二氯丙酸中的溶 液仅有一个在 1236ppm 的信号。 77Se 信号向更强场的 43ppm 位移表明了这些酸之间的相互 作用， 显然其伴随有 H2SeO3 x3l2H （系数 x 未经实验鉴定） 的络合物的形

25、成， 因为在组成 3l2H 中没有探测到别的变化。 0023 因此， 含Se制剂的稳定性问题归结于消除亚硒酸 （或其等同物） 与药剂中作为还原 剂的那些成分的化学不相容性。 0024 通过本发明解决了该任务。 0025 根据本发明， 在通过含硒化合物与 ,- 二氯羧酸之间相互作用获得的药剂的 生产中， 亚硒酸溶液和 ,- 二氯丙酸 （通过硝酸稳定， 硝酸量不超过 5wt%） 用作含硒化合 说 明 书 CN 103338776 A 5 4/11 页 6 物 ； 最终产品中的硒含量可以为 0.5-10 wt%。 0026 硝酸质量含量优选为 1-3 wt%。 0027 药物中硒的质量含量优选为 0

26、.5-5 wt%。 0028 药剂可以另外包含 5-20% 量的二甲亚砜。 0029 药剂是通过含硒化合物与 ， - 二氯羧酸的相互作用获得的， 根据本发明， 在不 高于 70， 优选在 20-30进行该相互作用。 0030 在药物制备过程中， 经受类似稳定的二氯乙酸、 2,2- 二氯丁酸和别的同系列成员 可以用作 ， - 二氯羧酸的替代物。 0031 本发明的区别特征是 ： - 在等温条件下用硝酸处理 2,2- 二氯丙酸， 在此期间乙酸、 丙酸、 氯丙烯酸、 乙醛酸和 丙酮酸这些伴随杂质氧化， 释放出气态产物 （、 2、 NO和NO2） ， 从反应混合物中消除。 - 添加亚硒酸水溶液到 2,

27、2- 二氯丙酸， 这样避免了对水分不稳定的混合酸酐的形成 以及导致产生在产品保质期内硒不析出的制剂。 - 更强氧化剂在体系中的存在导致亚硒酸氧化还原趋势的几乎完全抑制以及确保了 其高稳定性。 0032 通过 1 和13 核的 NMR 波谱确认了所得结果， 根据该波谱所得制剂几乎没有相 应于乙酸、 丙酸、 氯丙烯酸、 乙醛酸和丙酮酸的信号。伴随氯羧酸的相对含量仍旧在最初水 平， 表明它们没有与硝酸或亚硒酸反应。 0033 上述方法的优点是 ： - 采用足够简单的方法从反应体系中除去所有亚硒酸可氧化的外加剂， - 稀释半成品 （物质） 浓缩液时， 剂型保持稳定， 以前没有注意到这一点， - 使用亚

28、硒酸时， 溶液中硒含量可以提高到任何合理的值， - 当把制剂施用到皮肤受损区时， 也可以看到制剂中的硒保存， 这提供了必须的疗效。 0034 发明的基本特征在于药剂效力的提高， 其通过向该化合物中添加 5-20% 的二甲亚 砜实现。在各方面将其和制剂混合， 赋予其皮肤、 粘膜和生物膜渗透性， 这在某些情况下能 够缩短治疗周期。 二甲亚砜广泛用作药物制剂的加工助剂 ； 它比盐水毒性小， 这是为什么其 在在制剂中的添加不受限制。 0035 用作治疗良性、 病毒性、 癌变前、 恶性非转移性皮肤损伤、 混合体型可见粘膜层损 伤和其它皮肤病的药剂时， 在治疗的 1， 2-3， 7-9 和 22-24 天

29、将其施用到病灶。 0036 可以通过下面的实施例解释本发明 ： 实施例 1. 样剂 （prototype） 的制备 添加 5 毫升蒸馏水和 0.66 克 （0.006 克 - 摩尔）二氧化硒到 45 毫升 2,2- 二氯丙酸 （62.5 克， 0.437 克 - 摩尔） ， 然后搅拌下在 105的温度加热该物质 60 分钟， 冷却到室温， 过滤它直到获得黄色透明溶液， 这样制得样剂。质量参数 ： : d420 1.362， 2,2- 二氯丙酸含 量 91.9%， 水 7.8%， 硒 0.1%。 0037 在 20-25保存半成品 （物质） 三个月时， 硒从制剂中析出。质量参数 ： d420 1

30、.361， 2,2- 二氯丙酸含量 92.0%， 水 7.9%， 硒 0.03%。 0038 当用蒸馏水把半成品稀释到 70% 浓度时， 5 小时后析出红色的沉淀， 几天后变成灰 色。质量参数 ： d420 1,278， 2,2- 二氯丙酸含量 -70.5%， 水 -28.8%， 硒 0.03%。 说 明 书 CN 103338776 A 6 5/11 页 7 0039 实施例 2. 根据本发明的半成品和药剂的制备 搅拌下滴加 1.7 毫升 (2.3 克， 1 质量 %)60% 的硝酸到 100 毫升密度 d420 1.393 和纯度 不低于 98.5% 的 2,2- 二氯丙酸中， 然后产物维

31、持等温条件直到气体释放完全停止， 接着加 入通过把 1.435 克 SeO2溶于 10 毫升水中得到的 2SeO3溶液。把所得溶液在 50-60温度 下搅拌12小时， 得到 151.5 克透明黄色半成品溶液。 质量参数 ： d420 1.386， 2,2-二氯丙酸 含量 91.7%， 水 7.8%， 硒 0.68%， 硝酸根离子 0.04%。 0040 然后用水把半成品稀释到 70% 浓度， 由此获得无色溶液形式的药剂。质量参数 ： d420 1.279， 2,2- 二氯丙酸含量 70.5%， 水 29.3%， 硒 0.49%， 硝酸根离子 0.03%。 0041 这个系列的其它实施例显示于表

32、 1 中。 0042 表 1. 硝酸添加剂稳定的半成品和药剂的合成 0043 实施例 3. 具有高浓度硒的半成品的制备 以与实施例 2 中所述相同的方式进行半成品的合成， 唯一区别在于亚硒酸的量。该类 型的实施例显示于表 2 中。 0044 表 2. 具有高浓度硒的半成品的合成 说 明 书 CN 103338776 A 7 6/11 页 8 0045 实施例 4. 高渗透性药剂的制备 把实施例 2 中获得的 100 毫升半成品与 10 毫升二甲亚砜混合并用蒸馏水稀释到 70% 浓度。 0046 质量参数 ： d420 1.278， 2,2- 二氯丙酸含量 70.3%， 水 29.5 %， 硒

33、0.49 %。 0047 这个类型的其它实施例显示于表 3 中。 0048 表 3. 高渗透性药剂的合成 0049 借助于保存在 50恒温器中的样品加速老化方法和在 20-25的真实保存条件 下进行溶液稳定性分析。结果显示于表 4 中。 0050 表 4. 长期保存条件下半成品和药剂的溶液稳定性 说 明 书 CN 103338776 A 8 7/11 页 9 0051 药剂用法如下 ： 作为药剂， 使用在 70% 2,2- 二氯丙酸中的标准亚硒酸溶液 （0.45% 的硒） ， 或者可替代 说 明 书 CN 103338776 A 9 8/11 页 10 地， 使用含 10-30% 二甲亚砜添加

34、剂的制剂。 0052 在不同组病人身上进行药剂测试 ： 第一组涉及诊断有基底细胞瘤 （BCC） 的病人， 第二组涉及病毒性良性皮肤损伤、 良性肿瘤和血管的良性皮肤疾病的病人。 0053 基底细胞瘤 （基底细胞上皮瘤、 基底细胞癌） 是具有局部侵入性破坏生长和极端稀 有转移性的转移性上皮皮肤肿瘤。 0054 治疗在门诊进行， 没有用麻药。 用塑料抹刀或玻璃毛细管把药剂施用到病灶上 （在 用 70% 酒精预处理后） ， 覆盖额外的 1-2 毫米健康皮肤， 直到出现白 - 灰色着色。 0055 剂量取决于疾病的阶段、 疾病的临床形式和肿瘤密度， 但一般一次有效剂量不超 过 0.2 毫升。治疗周期是

35、1 个疗程 （3 周） 。第一阶段的基底细胞癌的标准疗程在第 1 天， 第 2-3 天和 8-9 天包括 3 次在肿瘤上单独施用药剂。施用后的次日， 病灶部分枯干， 尺寸急 剧变小并变成黑褐色。 愈合过程没有并发症， 也没有留下任何显著的疤痕、 伤疤或临近组织 的变形或者任何内部官能的损害。 在疗程末尾， 在除去完全枯干的痂后仔细观察组织， 如果 怕治疗不彻底， 则医生可以指定额外的第 4 次施用。 0056 诊断为 “初期基底细胞瘤 （BCC） 、 阶段 T1N0M0” 的 29-79 岁的 25 个病人 （5 男和 20 女 ) 组成测试组。通过细胞学研究的结果确认了诊断。在 8 个病例中

36、诊断了表层形式， 在 12 个中 - 瘤状形式以及其余 5 个中 -BCC 的溃疡形式。病史是 3 个月到 8 年。在评估整 体状况 （血压、 脉搏速率、 体温） 时， 没有发现治疗后临床和血液生化参数指标在统计上的显 著变化。两个病人需要第 4 阶段施用。治疗的长期结果是第一次用药后 3 个和 6 个月后评 估的。也没有由于发生任何明显毒性 （疼痛综合征、 皮肤毒性） 和 / 或与制剂使用有关的任 何其它副作用导致的登记病例的疗程中断。也没有疾病复发。使用添加了二甲亚砜的制剂 时显示了更快的皮肤外皮生理颜色的恢复。 0057 最有说明性的例子显示于病案讨论 1-3 中。 0058 病案讨论

37、1 病人 BIN， 56 岁， 诊断为 BCC， 病史 1 年， 阶段 T1N0M0。病症是左颊肿物， 第一次出现 于 2008 年夏天并开始增大。自我治疗没有效果。客观检查显示病灶位于鼻子旁边的左颊 皮肤上并且是不对称的和局部的。肉眼可见周围肿胀的边缘， 中间有疤痕萎缩的毛细管扩 张变化， 中心周围有个别的白鳞片。表面光滑和有光泽。肿物疼痛， 没有发痒。用按照实施 例 4-1 得到的制剂进行处理。第 8 天处理的地方出现黑褐色的硬皮， 第 22 天其彻底脱落。 观察到处理的地方有浅桃红色的斑点， 在观察的第 80 天记录了上皮的完全再生。彻底的临 床和生物化学验血发现没有变化， 脉搏、 体温

38、和血压都正常。在接下来的 3 个月和 6 个月期 间， 随后的观察没有显示任何不良后果或者异常变化。治疗完成。 0059 病案讨论 2 病人KEB， 50岁， 诊断是结痂的溃疡性皮炎， 病史是2年。 增生类型的过程， 有限的、 位于 鼻左翼的皮肤上， 引入中间有溃疡的粉红色小瘤， 圆形， 大小 1 * 1 毫米、 边界清晰和硬化。 周围是珠形边缘。用如实施例 2-10 得到的制剂进行了三次用药。硬皮保留到第 22 天， 随 后脱落没有并发症， 第 3 个月完成。第一次用药 6 个月后检查处理的地方， 显示没有疾病痕 迹。治疗完成。 0060 病案讨论 3 病人 KUN， 72 岁， 诊断是多发

39、性基底细胞癌， 复发。认为自从第一次在鼻尖上看到小瘤 说 明 书 CN 103338776 A 10 9/11 页 11 的 2007 年患病。从 2008 年初发现不断增长和第二个小瘤的出现。2008 年 8 月在莫斯科区 域研究和临床研究所(Moscow Regional Research and Clinical Institute)“MONIKI“进 行了光辐射治疗， 具有积极效果， 但是 2009 年 5 月观察到同一个地方出现小瘤。检查证实 病变的存在， 位于鼻尖旧疤痕的地方， 非炎性的以及非扩散性的。 半球形小瘤、 玫瑰色的， 直 径 6 毫米， 不疼。进行了皮肤碎屑 (skin

40、 scrapings) 的细胞学研究。相邻区域的诊断材料 是低病理的， 扁平上皮的垢以及单个基底细胞样的结构， 可以从大量红斑、 可疑的基底细胞 癌的背景中辨别出来。鼻子皮肤碎屑发现基底细胞癌。施用了按实施例 4-2 得到的制剂。 在 24 小时后， 观察到出现结痂， 当其除去时沉积了黄色结壳。第 8 天鼻尖上的结痂是棕黄 色的 ； 当除去化脓腐败物 (pyogenetic septic) 时出现粘连 (accretion)。到第 22 天处理 的地方还保持轻度充血。进行第 4 段施用。血液指标、 血压、 脉搏和体温正常。上皮的再生 在第 53 天完成， 到第 6 个月处理的地方还有小疤。第一

41、次访问 9 个月和 12 个月后的检查 显示疾病没有复发。治疗完成。 0061 第二测试组涉及 100 个 18-86 岁的病人 （25 男和 75 女） ， 诊断为 ： 多发性乳头状瘤 （88 个病人） 、 脂溢性角化病 （33 个病人） 、 血管瘤 （还有 22 病人有老年性血管瘤） 、 乳头状瘤 的痣 （18 个病人） 以及皮角 （个病人） 。脂溢性角化病是最常见的肿瘤， 尤其是在老年人 中。 0062 病史为 1.5 个月到 35 年。对于多发性乳头状瘤、 血管瘤和痣的病人大多数情况一 次用药就够了。 单次治疗剂量是0.01-0.2ml。 治疗周期是1个疗程 （3周） 。 在施用药剂2

42、-3 分钟后组织颜色发生变化， 对于急性角化过度症需要 5-7 分钟。用药期间所有病人都感觉 处理的地方有烧灼感， 烧灼感在 10-12 分钟内自发消失且不需要任何止痛治疗。客观上， 大 多数病人观察到充血边缘和围绕处理的肿瘤的渗透物， 它们在 24-48 小时内自发消失。在 处理的第 2 和 8 天后的检查显示处理的组织变成黑褐色 ； 注意到可观的愈合和变小。 0063 对于脂溢性角化病和皮角， 在第 2-3 天和 7-9 天分别对病灶进行额外施用。 0064 用药之后结痂通常在第 5- 第 19 天脱落 ； 在 1.5-2 月内完成完全的上皮形成 ； 在 3-6 个月内实现生理皮肤颜色的恢

43、复。统计上观察到没有肿瘤病变或者临床的和生化的血 液检查结果的显著变化、 或者在实施治疗后的任何复发。 0065 最典型的例子显示于病案讨论 4-9 中。 0066 病案讨论 4 病人 BTA， 1974 年出生， 病症是 3 年前第一次出现的肚子、 背和腋窝皮肤上的肿瘤。没 有进行专门的治疗。目测观察到许多肉色物质， 肚子上有 0.1*0.1cm 的深红色半球状的个 别肿物。全部血球数和生化血试验结果在正常的界限内， 血压正常。诊断 ： 乳头状瘤和血 管瘤。在用实施例 4-3 获得的药剂处理后， 所有肿物变灰和变硬， 周围出现小红斑和浸渗透 物。病人感到 4-5 分钟的轻微灼痛。第二天所有肿

44、物变成紫褐色和部分枯干， 周围的红斑 和渗透物还在。在第 8 天在处理的地方形成黑褐色的结痂。第 13 天结痂的脱落完成。在 第 22 天处理的地方只有粉红斑点。全部血球数和生化的血试验没任何明显的变化、 血压是 正常的。3 和 6 个月的疗程后的跟踪观察没有显示任何有害的后果和异常的变化。 0067 病案讨论 5 病人 SNS， 1983 年出生， 认为她自己自从偶见的皮疹出现于腋窝区域患病大约 2 年。 2008 年采用激光去除， 但 2 月内复发， 伴随有新肿瘤的密集增长。目测检查显示许多在 0.2 说 明 书 CN 103338776 A 11 10/11 页 12 * 0.2cm 的

45、薄基上的肉色丝状成分， 突出皮肤表面。在她的手皮肤上有严重角化的圆形肿 瘤。全部血球数和生化的血试验的结果在正常的界限内， 血压是正常的。诊断 ： 乳头状瘤， 瘊子。用按实施例 4-1 获得的药剂处理后， 所有肿物变白和立即变硬， 周围出现小的红斑、 浮肿和渗透物。病人感觉大约 10 分钟的轻微烧灼感。第二天所有肿物变成黄褐色和部分 枯干， 周围的红斑、 浮肿和渗透物还在。第 5 天在处理的地方发现黑褐色结痂形成， 在处理 的第 9 天脱落完成。到第 22 天处理的地方仅能看到很小的粉红斑点， 到处理的第 3 个月已 经完成皮肤外皮的生理色恢复。全部血球数和生化的血试验没任何明显的变化、 血压

46、是正 常的。6 个月的疗程后的跟踪观察没有显示任何副作用或病害。治疗完成。 0068 病案讨论 6 病人TNG， 1941年出生， 认为她自己患病大约7年， 从脖子、 手和腋窝区域出现个别皮疹 开始。疾病不断加剧。在 2000， 2004， 2007 和 2008 年她采取了电凝法治疗， 但是没有效果。 肉眼检验显示在0.1 * 0.1cm的薄基上和带有乳头瘤的表面的宽基上有许多肉色的丝状成 分 ； 手皮肤上清楚地观察到具有严重角化的圆瘤。全部血球数和生化的血试验没任何明显 的变化、 血压是正常的。诊断 ： 椭圆形的痣、 角化病。用按实施例 4-4 获得的药剂处理后， 所 有肿物变灰和变硬。病

47、人经受大约 7 分钟的轻微的烧灼感。第二天所有肿物显著变小， 变 成黄褐色和部分枯干， 观察到轻微的周围的红斑和渗透物。第 5 天在处理的地方发现黑褐 色结痂形成和部分脱落。在第 22 天处理的地方看到完全的上皮形成， 到治疗的第 3 个月， 已经完成皮肤外皮的生理色恢复。全部血球数和生化的血试验没任何明显的变化， 血压是 正常的。6 个月的疗程后的跟踪观察没有显示任何副作用或病害。治疗完成。 0069 病案讨论 7 病人TMG， 1923年出生， 认为她自己患病35年， 那时候脖子和躯干的皮肤上出现个别的 皮疹开始。疾病不断加剧。1979 年她采用了电凝法治疗， 2004， 2006 和 2

48、009 年采用冷冻消 融法， 但是它们没有任何积极效果， 出现新的皮疹。 肉眼检查显示许多具有0.1 * 0.1 cm大 小的薄基的丝状肉色成分和具有清晰边缘的半球状深红色成分以及带有角化过度的褐色 成分。肉眼检查显示许多的在 0.1 * 0.1 cm 大小的薄基上的丝状肉色的成分， 具有清晰边 界半球状的深红色成分， 以及带有角化过度的褐色成分。全部血球数和生化的血试验在正 常界限内， 血压是正常的。诊断 ： 乳头状瘤、 血管瘤、 角化病。施用按照实施例 4-5 获得的产 品后， 所有成分变白。病人经受大约 15 分钟的轻微的烧灼感。第二天观察到所有的成分显 著硬化， 变为褐色以及部分枯干，

49、 外围有微小的红斑和渗透物。第 8 天在处理的地方发现黑 褐色结痂形成和部分脱落。病人没有抱怨。第 22 天处理的地方发现完全的上皮形成。全 部血球数和生化的血试验没任何有可见变化， 血压是正常的。 6个月的疗程后的跟踪观察没 有显示任何副作用或病害。 0070 病案讨论 8 病人 BVI， 1933 年出生， 认为她自己患病大约 25 年， 那时候脖子、 腋窝和躯干的皮肤上 出现个别的皮疹。 疾病不断加剧。 1998年采用了电凝法治疗， 2004和2006年采用冷冻消融 法， 2008 年采用激光治疗， 但是它们没有任何积极效果， 出现新的皮疹。肉眼检查脖子和腋 窝显示许多丝状肉色成分， 躯干的皮肤上发现具有清晰边界的半球状深红色成分和带有角