HOUTTUYNOIDE在治疗或预防急性心衰的药物中的应用.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103385886 A (43)申请公布日 2013.11.13 CN 103385886 A *CN103385886A* (21)申请号 201310253717.2 (22)申请日 2013.06.24 A61K 31/7048(2006.01) A61P 9/04(2006.01) (71)申请人 丁圣雨 地址 210009 江苏省南京市鼓楼区古平岗 4 号 (72)发明人 丁圣雨 (74)专利代理机构 江苏银创律师事务所 32242 代理人 何震花 (54) 发明名称 Houttuynoid E 在治疗或预防急性心衰的药 物中的应用 (57) 摘要 本发明提

2、供了 HouttuynoidE 在制备治疗 或预防心衰的药物中的应用。本发明涉及的 HouttuynoidE 在制备治疗急性心衰药物中的用 途属于首次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架 类型， 而且其治疗急性心衰的活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备 突出的实质性特点， 同时用于治疗急性心衰显然 具有显著的进步。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103385886 A CN 103385886 A *CN103385886A*

3、 1/1 页 2 1.Houttuynoid E在治疗或预防急性心衰的药物中的应用， 所述化合物Houttuynoid E 结构如式 （） 所示 ： 式 （） 。 权 利 要 求 书 CN 103385886 A 2 1/4 页 3 Houttuynoid E 在治疗或预防急性心衰的药物中的应用 发明领域 0001 本发明涉及 Houttuynoid E 在制备治疗或预防急性心衰的药物中的应用。 背景技术 0002 心衰 （hear failure， HF） 是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。 病因诱因因为心脏负荷过重、 心肌本身、 舒张受限任何原因致初始

4、 心肌损伤引起结构功能低下而进行性发病 ； 而感染、 贫血、 妊娠、 分娩、 心律紊乱、 肺栓塞、 甲 亢、 糖尿病、 抑制心脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为 HF 发生发展的机制是血流动力学 异常 ； 20世纪80年代后期认识到神经-内分泌激素的激活起重要作用 （交感NERAS 等激活） ； 90 年代以后逐渐明确了 “心肌重塑” （remodelling） 是导致心衰的发生发展的基 本机制。 0003 本发明涉及的化合物 Houttuynoid E 是一个 2012 年发表 （Chen, S. D. et al., 2012. Houttuynoid A-E, Anti-Herpes

5、Simplex Virus Active Flavonoids with Novel Skeletons from Houttuynia cordata. Organic Letters 14 (7), 17721775.） 的新 骨架化合物， 该化合物拥有全新的骨架类型， 目前的用途仅仅涉及抗单纯疱疹病毒活性 （Chen, S. D. et al., 2012. Houttuynoid A-E, Anti-Herpes Simplex Virus Active Flavonoids with Novel Skeletons from Houttuynia cordata. Organic L

6、etters 14 (7), 17721775.） ， 对于本发明涉及的Houttuynoid E在制备治疗急性心衰药物中的用途 属于首次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其治疗急性心衰的活性强得意想 不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于治疗急 性心衰显然具有显著的进步。 发明内容 0004 本发明提供了 Houttuynoid E 在制备治疗或预防急性心衰的药物中的应用。 0005 所述化合物 Houttuynoid E 结构如式 （） 所示 ： 0006 说 明 书 CN 103385886 A 3 2/4 页 4 0007 式 （）

7、 0008 本发明涉及的 Houttuynoid E 在制备治疗急性心衰药物中的用途属于首次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其治疗急性心衰的活性强得意想不到， 不存在由 其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于治疗急性心衰显然具 有显著的进步。 具体实施方式 0009 本发明所涉及化合物Houttuynoid E的制备方法参见文献 （Chen, S. D. et al., 2012. Houttuynoid A-E, Anti-Herpes Simplex Virus Active Flavonoids with Novel Skeletons from

8、Houttuynia cordata. Organic Letters 14 (7), 17721775.） 。 0010 以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 0011 实施例 1 ： 本发明所涉及化合物 Houttuynoid E 片剂的制备 ： 0012 取 20 克化合物 Houttuynoid E， 加入制备片剂的常规辅料 180 克， 混匀， 常规压片 机制成 1000 片。 0013 实施例 2 ： 本发明所涉及化合物 Houttuynoid E 胶囊剂的制备 ： 0014 取 20 克化合物 Hou

9、ttuynoid E， 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉 180 克， 混匀， 装胶囊制成 1000 片。 0015 下面通过药效学实验来进一步说明其药物活性。 0016 试验例 ： Houttuynoid E 对犬急性心力衰竭的治疗作用 0017 1 材料动物健康成年犬体重 12.513.5 kg。戊巴比妥钠 （Sigma， 进口分装， 规格 ： 25g） ； 仪器美国 BIC16 导生理记录仪 （美国 BIC 公司生产） ； 电磁流量计 （MFV-3200 型） ： 日本 光电公司生产。 0018 2 试验方法与结果 0019 将犬随机分为 NS 组 （等容量溶剂） ， 灌胃给药 Houtt

10、uynoid E 2.0 mg/kg 组、 1.0 mg/kg 组、 0.2 mg/kg 组， 每组 6 只。禁食 12 小时后， 静脉注射戊巴比妥钠 40 mg/kg 麻醉， 说 明 书 CN 103385886 A 4 3/4 页 5 气管插管， 人工呼吸， 监测主动脉压 （AP） 与心电图。左侧开胸， 从心尖插导管至左室压及其 压力变化速度 （dp/dtmax） 。将 Waltan-Brodie 应变弓植入左心室前壁， 测定心肌收缩力。 用电磁流量计测定升主动脉血流量。以升主动脉流量作为心输出量 （CO） ， 计算心脏指数 （CI） ， 每搏指数 （SI） ， 每搏作功 （SW） ， 左

11、心作功 （LVW） 。 各项参数记录与BIC生理记录仪。 术 后半小时， 各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊巴比妥钠 （0.5 mL/kgmin） ， 以 dp/ dtmax下降到约1000 mHg/s为主要指标形成急性心力衰竭。 待急性心衰模型稳定后， 各组动 物十二指肠给予相应药物。组间 T 检验， 进行统计学处理。 0020 表 1 Houttuynoid E 对心力衰竭犬 dp/dt 的影响 （n=6， Xs） 0021 0022 与 NS 组比较， p0.05，p0.01 0023 表 2 Houttuynoid E 对心力衰竭犬心脏作功的影响 （n=6， Xs） 0024 002

12、5 与给药前比较 *p0.05， *p0.01 ； 与 NS 组比较 p0.05，p0.01 0026 结果如表 1、 2 所示， 滴注不同剂量 Houttuynoid E 可增加心衰犬的 SW、 LVW、 +dp/ dt（与模型组对照组比较， p0.05or p0.01） 。灌胃不同剂量 Houttuynoid E 可增加心衰 犬的 SW、 LVW、 +dp/dt（与模型组对照组比较， p0.01or p0.05） 。 0027 表 3 Houttuynoid E 对心力衰竭犬心输出量的影响 （n=6， Xs） 0028 0029 与给药前比较 *p0.05， *p0.01 ； 与 NS 组比较 p0.05，p0.01 0030 结果如表3所示， 滴注不同剂量Houttuynoid E可增加心衰犬的心输出量 （与模型 说 明 书 CN 103385886 A 5 4/4 页 6 对照组比较， p0.01or p0.05） 。灌胃不同剂量 Houttuynoid E 可增加心衰犬的心输出量 （与模型对照组比较， p0.01or p0.05） 。 0031 结论 ： Houttuynoid E能够显著改善急性心衰， 可以用来制备治疗或预防心衰的药 物。 说 明 书 CN 103385886 A 6