干包衣片.pdf

1、10申请公布号CN104080446A43申请公布日20141001CN104080446A21申请号201280067760322申请日20121129201126267920111130JPA61K9/20200601A61K31/4439200601A61K31/60200601A61K9/5020060171申请人武田药品工业株式会社地址日本大阪府72发明人河野哲也美马康史石井友美子74专利代理机构北京市嘉元知识产权代理事务所特殊普通合伙11484代理人张永新54发明名称干包衣片57摘要本发明提供了显示高活性成分质子泵抑制剂，阿司匹林稳定性的干包衣片，其在给药后稳定且快速地表达该活性成

2、分的药理效应。具有内核和外层的干包衣片，其中该内核是含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片，且该外层包含含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014072286PCT国际申请的申请数据PCT/JP2012/0815832012112987PCT国际申请的公布数据WO2013/081177EN2013060651INTCL权利要求书1页说明书28页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书28页附图4页10申请公布号CN104080446ACN104080446A1/1页21具有内核和外层的干包衣片，其中所述内核是含有乙酰水杨酸的肠溶

3、包衣片，且所述外层包含含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒。2根据权利要求1的干包衣片，其为素片。3根据权利要求1的干包衣片，其中所述质子泵抑制剂是兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或它们的光学活性形式或它们的盐。4根据权利要求1的干包衣片，其中乙酰水杨酸的含量为每一干包衣片70MG120MG。5根据权利要求1的干包衣片，其中所述内核进一步含有羧甲基纤维素。6根据权利要求1的干包衣片，其中所述外层在除所述含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒以外的部分中含有选自交联聚维酮和硅酸铝镁的至少一类。7根据权利要求1的干包衣片，其中所述内核中的肠溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物。8根据

4、权利要求7的干包衣片，其中所述甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量比为8515955。9根据权利要求1的干包衣片，其中所述乙酰水杨酸和质子泵抑制剂各自显示不超过10的耐酸率。10根据权利要求1的干包衣片，其中在内核肠溶包衣前所述内核和干包衣片之间的直径差异不小于20MM。11根据权利要求1的干包衣片，其中所述内核和外层的重量比为1216。12生产干包衣片的方法，包括混合含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒与稀释剂，制粒所述混合物，并将所获颗粒连同含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片以及任选添加的添加剂一起制片。13根据权利要求12的生产方法，其中所述含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片生产自作为起始

5、原料的其中不少于80重量具有约125约1000M粒径的乙酰水杨酸。14根据权利要求12或13的生产方法获得的干包衣片。权利要求书CN104080446A1/28页3干包衣片技术领域0001本发明涉及含有质子泵抑制剂在下文中有时称为PPI和乙酰水杨酸在下文中有时称为阿司匹林的干包衣片。更具体地，本发明涉及具有优越的活性成分稳定性并在给药后稳定且快速地表达药理效应的干包衣片。0002发明背景0003低剂量给药阿司匹林以在脑血管和循环系统疾病中抑制血栓和/或栓塞抗血小板疗法有时会诱导胃溃疡或十二指肠溃疡。由于停止给药阿司匹林可能导致血栓和/或栓塞，因此认为继续给药低剂量的阿司匹林而同时抑制溃疡发作是

6、重要的。0004虽然阿司匹林还被认为是非甾体抗炎药NSAIDS，并主要用于治疗疼痛、发烧和炎症，但非甾体抗炎药可引起胃溃疡或十二指肠溃疡。特别地，在类风湿性关节炎、骨关节炎等的治疗中，停止给药非甾体抗炎药可能是困难的，因为其显著降低生活质量QOL。因此，认为继续给药非甾体抗炎药而同时抑制溃疡发作是重要的。0005另一方面，因为苯并咪唑化合物PPI例如，兰索拉唑，奥美拉唑等具有强的胃酸分泌抑制作用、胃粘膜保护作用等，它们已被广泛用作消化溃疡等的治疗剂。特别地，兰索拉唑制品有关“抑制由于给药低剂量阿司匹林引起的胃溃疡或十二指肠溃疡发作”和“抑制由于给药非甾体抗炎药引起的胃溃疡或十二指肠溃疡发作”的

7、功效近年来已在日本获得了批准，且抑制由给药阿司匹林导致的胃溃疡或十二指肠溃疡发作的临床效应已被证实。0006专利文献1WO97/25064公开了用于口服给药的口服药物剂型，其含有酸敏感性质子泵抑制剂与至少一种类型的非甾体抗炎药以及，当需要时，药学上可接受的稀释剂。0007专利文献2WO2007/064274公开了包含酸敏感性质子泵抑制剂连同乙酰水杨酸或其衍生物作为活性成分以及任选的药学上可接受的稀释剂的口服药物剂型，其特征在于该剂型为口服固定组合剂型的形式，包含一组含有酸敏感性质子泵抑制剂的单独物理单元以及含有乙酰水杨酸或其衍生物的一个或多个其它单独的物理单元，且其中至少该质子泵抑制剂受到肠溶

8、包衣层的保护。0008专利文献3WO2005/076987公开了一种药物组合物，其包含A治疗有效量的至少一种酸不稳定性质子泵抑制剂；B至少一种缓冲剂，其量足以增加胃液PH至预防至少部分该质子泵抑制剂在胃液中酸降解的PH的；以及C治疗有效量的至少一种非甾体抗炎药。0009专利文献4WO2002/098352公开了适于口服给药至患者的单位剂型的药物组合物，其包含A酸缓蚀剂，当给药一个或多个所述单位剂型时其存在量有效地升高所述患者的胃PH至至少35；B非甾体抗炎药，当给药一个或多个所述单位剂型时其量有效地减轻或消除患者中疼痛或炎症；且其中所述单位剂型提供所述酸缓蚀剂和随后所述非甾体抗炎药的协调释放。

9、0010虽然PPI例如兰索拉唑等以及阿司匹林作为单剂已经商业可购，但含有PPI和乙酰水杨酸二者的干包衣片是未知的。0011文献列表说明书CN104080446A2/28页40012专利文献0013专利文献1WO97/250640014专利文献2WO2007/0642740015专利文献3WO2005/0769870016专利文献4WO2002/0983520017发明概述0018本发明解决的问题0019本发明提供一种含有PPI和乙酰水杨酸两者作为活性成分的制剂复方制剂，其在临床上有用性极高。但是，与含有单一活性成分的制剂相比，含有多种活性成分的制剂的实用化并不容易。例如，由于活性成分从制剂的的

10、溶出速度可影响给药后的经时药效特性，在制剂的实用化中，需要调节制剂组成使得活性成分的溶出速度最优化。但是，在复方制剂的情况下，需要将各活性成分的溶出速度都进行最优化，这在制剂学上具有高困难性。另外，也必需抑制复方制剂中所包含的多种活性成分相互作用所产生的不良影响保存或化学稳定性下降例如活性成分的经时分解、活性下降等，溶出稳定性下降例如活性成分的经时溶出曲线的变化等等。0020此外，随着人口老龄化和/或生活环境的变化，希望研发一种在保持作为片剂特点的使用方便的同时，能够容易地服用的干包衣片。0021本发明人已进行了深入研究并发现包含含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片作为内核以及含有质子泵抑制剂的肠溶微颗

11、粒在其外层中的干包衣片显示出高活性成分乙酰水杨酸和PPI稳定性，并在给药后稳定且快速地表达活性成分的药理效应，其导致本发明的完成。0022解决问题的手段0023因此，本发明提供了00241具有内核和外层的干包衣片，其中所述内核是含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片，且所述外层包含含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒，00252上述1的干包衣片，其为素片，00263上述1的干包衣片，其中所述质子泵抑制剂是兰索拉唑、奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑或它们的光学活性形式或它们的盐，00274上述1的干包衣片，其中乙酰水杨酸的含量为每一干包衣片70MG120MG，00285上述1的干包衣片，其中所述内核进一步含有羧甲基纤维

12、素，00296上述1的干包衣片，其中所述外层在除所述含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒以外的部分中含有选自交联聚维酮和硅酸铝镁的至少一类，00307上述1的干包衣片，其中所述内核中的肠溶包衣包含甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，00318上述7的干包衣片，其中所述甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量比例为8515955，00329上述1的干包衣片，其中所述乙酰水杨酸和质子泵抑制剂各自显示不超过10的耐酸率，003310上述1的干包衣片，其中在内核肠溶包衣前所述内核和干包衣片之间的直说明书CN104080446A3/28页5径差异不小于20MM，003411上

13、述1的干包衣片，其中所述内核和外层的重量比为1216，003512生产干包衣片的方法，包括混合含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒与稀释剂，制粒所述混合物，并将所获颗粒连同含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片以及任选添加的添加剂一起制片，003613上述12的生产方法，其中所述含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片生产自作为起始原料的其中不少于80重量具有约125约1000M粒径的乙酰水杨酸，以及003714通过上述12或13的生产方法获得的干包衣片。0038发明效果0039可给药本发明干包衣片以在继续给药乙酰水杨酸的情况下用于治疗或抑制胃溃疡或十二指肠溃疡的发作，因为其含有1具有强酸分泌抑制作用的PPI和2乙酰水杨酸，其

14、用作脑血管或循环系统疾病的预防和/或治疗剂，例如，心绞痛慢性稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、心肌梗塞的血栓和/或栓塞抑制剂；缺血性脑血管疾病暂时性脑缺血TIA，脑梗死的预防和/或治疗剂；冠状动脉搭桥手术CABG或经皮冠状动脉腔内成形术PTCA后使用的血栓和/或栓塞抑制剂；或者川崎病包括由于川崎病引起的心血管后遗症的预防和/或治疗剂。0040此外，因为乙酰水杨酸还可用作一种非甾体抗炎药主要用于治疗疼痛、发烧和炎症，可给药本发明干包衣片以在继续给药非甾体抗炎药的情况下用于治疗或抑制胃溃疡或十二指肠溃疡的发作。0041本发明干包衣片显示高活性成分乙酰水杨酸和PPI稳定性，并在给药后稳定且快速地表达活性

15、成分的药理效应。0042本发明干包衣片可容易地给药而维持操作HANDLING的便利性。0043本发明干包衣片以及通过本发明生产方法生产的干包衣片具有优越的片剂强度，活性成分乙酰水杨酸和PPI溶出性质，保存稳定性和耐酸性。0044附图简述0045图1是显示本发明干包衣片一个实施方案的示意图。0046图2是显示本发明干包衣片内核中素片的一个实施方案的透视图。0047图3是显示本发明干包衣片内核中素片的一个实施方案的平面图。0048图4是沿着图3中IVIV线的箭式图ARROWVIEW。0049图5是沿着图3中VV线的箭式图。0050图6是显示本发明干包衣片内核中素片的一个实施方案的透视图。0051图

16、7是显示本发明干包衣片内核中素片的一个实施方案的透视图。0052图8是显示本发明干包衣片内核中素片的一个实施方案的透视图。0053实施方案描述0054以下详细解释本发明。0055本发明干包衣片的特征在于其包含“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的内核，以及“含有质子泵抑制剂的肠溶微颗粒”在其外层中。00561“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”在下文中有时称为“内核片”0057本发明干包衣片中的“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”含有1乙酰水杨酸，2任说明书CN104080446A4/28页6选添加的添加剂以及3肠溶包衣组分，并构成干包衣片的内核。0058“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的生产可通过混合1乙酰水杨

17、酸和2任选添加的添加剂，制片该混合物以得到“含有乙酰水杨酸的素片”，并采用3肠溶包衣组分对其包衣。0059在此，“包衣”不但表示覆盖包衣目标含有乙酰水杨酸的素片的整个表面，还表示部分覆盖、吸附和吸收。0060本发明干包衣片中乙酰水杨酸的含量通常为每一干包衣片约70约400MG。当希望作为非甾体抗炎药主要治疗疼痛、发烧或炎症时，本发明干包衣片中乙酰水杨酸的含量通常为每一干包衣片约250约400MG。0061另一方面，当希望在脑血管或循环系统疾病抗血小板疗法中抑制血栓和/或栓塞等时，本发明干包衣片中乙酰水杨酸的含量通常为每一干包衣片约70MG约120MG优选约100MG。0062干包衣片中乙酰水杨

18、酸的含量通常为约10约50重量。0063使用稀释剂、崩解剂、流化剂、粘合剂、表面活性剂、润滑剂等作为上述“任选添加的添加剂”。0064上述“稀释剂”的实例包括乳糖、蔗糖、D甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸等。这些稀释剂可单独使用或其两种或多种可组合使用。“稀释剂”的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的约5约30重量，优选约10约20重量。0065上述“崩解剂”的实例包括羧甲基纤维素，交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、明胶、低取代羟丙基纤维素等。这些可单独使用或其两种或多种可组合使用。特别地，从乙酰水杨酸的崩解特性以及稳定性改善方面优选使用羧甲基纤维素。“崩解剂”

19、的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的约1约20重量，优选约1约10重量。0066上述“流化剂”的实例包括轻质无水硅酸、水合二氧化硅、滑石、硬脂酸等。这些可单独使用或其两种或多种可组合使用。“流化剂”的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的0约10重量。0067上述“粘合剂”的实例包括羟丙基纤维素、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、普鲁兰、低取代羟丙基纤维素等。这些可单独使用或其两种或多种可组合使用。“粘合剂”的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的0约10重量。0068上述“表面活性剂”的实例包括月桂基硫酸钠、聚氧乙烯聚氧丙

20、二醇、聚山梨酯80等。这些可单独使用或其两种或多种可组合使用。0069上述“润滑剂”的实例包括氢化油、月桂基硫酸钠、硬脂酸、聚山梨酯80等。润滑剂例如硬脂酸镁等显示与乙酰水杨酸的不良相容性，优选在本发明干包衣片的内核素片中不含润滑剂例如硬脂酸镁等。0070优选使用稀释剂、崩解剂、粘合剂等作为上述添加剂。0071可将乙酰水杨酸粉末，或者乙酰水杨酸和稀释剂的预混物例如，乙酰水杨酸玉米淀粉9010干式制粒产品与其它添加剂均匀混合而作为乙酰水杨酸和添加剂的混合物。为避免制片困难和不良流动性，最好均匀混合具有大粒径的乙酰水杨酸制粒产品与添加剂，并制片该混合物以得到含有乙酰水杨酸的素片。优选其中不少于80

21、重量具有约说明书CN104080446A5/28页7125约1000M粒径的乙酰水杨酸作为上述乙酰水杨酸制粒产品。上述粒径和粒径分布可通过例如使用具有孔径为125M和1000M的网筛筛分乙酰水杨酸测定。0072乙酰水杨酸和添加剂的“混合”是通过常规混合方法，例如，混合、捏合、制粒等进行的。该“混合”的进行使用装置例如，立式制粒机VG10制造商POWREXCORPORATION、通用捏合机制造商HATAIRONWORKSCO，LTD、流化床制粒机LAB1、FD3S、FDWSG60制造商POWREXCORPORATION、V型混合机、转鼓混合机等。0073“制片”是使用单冲孔压片机、旋转式压片机制

22、造商KIKUSUISEISAKUSHOLTD等，通过在180KN/CM2、1070KN/CM2、优选1560KN/CM2的压力下冲压进行的。当使用旋转式压片机时，在常规旋转，例如，380MIN1，优选360MIN1，更优选540MIN1下进行制片。0074“含有乙酰水杨酸的素片”的优选直径为5080MM。0075“含有乙酰水杨酸的素片”的形状对应于内核的希望形状。内核的形状在下面提及。0076用于包衣“含有乙酰水杨酸的素片”的“肠溶包衣组分”的实例包括水性肠溶性聚合物基质例如醋酸纤维素酞酸酯CAP商品名；制造商AQUATERICFMC、羟丙基甲基纤维素酞酸酯HP55商品名；制造商SHINETS

23、UCHEMICALCO，LTD、醋酸羟甲基纤维素琥珀酸酯、甲基丙烯酸共聚物例如，甲基丙烯酸共聚物LDEUDRAGITL30D55商品名；制造商EVONIKINDUSTRIES、KOLLICOATMAE30DP商品名；制造商BASF、POLYQUIDPA30商品名；制造商SANYOCHEMICALINDUSTRIESLTD等、羧甲基乙基纤维素、虫胶等；持续释放基质例如甲基丙烯酸酯共聚物例如，丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物EUDRAGITNE30D商品名；制造商EVONIKINDUSTRIES、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RSEUDRAGITRL30D商品名；制造商EVONIKINDUSTRIES、甲

24、基丙烯酸氨烷基酯共聚物RSEUDRAGITRS30D商品名；制造商EVONIKINDUSTRIES等等；水溶性聚合物例如醇溶性水溶性聚合物例如，纤维素衍生物例如羟丙基纤维素在下文中有时描述为HPC等、聚乙烯吡咯烷酮等，醇不溶性水溶性聚合物例如，羟丙基甲基纤维素在下文中有时描述为HPMC、纤维素衍生物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等、聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、海藻酸钠、古尔胶等等；增塑剂例如柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、乙酰单酸甘油乙酯、三醋精，蓖麻油等；等等。这些可单独使用或其两种或多种可组合使用。0077甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸共聚物LD等优选作为上述“水性肠溶性聚合物基质”。“水性肠溶性聚合物

25、基质”的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的约3约20重量。0078甲基丙烯酸酯共聚物例如丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等优选作为上述“持续释放基质”。“持续释放基质”的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的约03约10重量。“持续释放基质”的含量通常为每100重量份水性肠溶性聚合物基质约5约30重量份，优选约5约15重量份。0079柠檬酸三乙酯等优选作为上述“增塑剂”。“增塑剂”的含量通常为“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的约05约30重量。“增塑剂”的含量优选为每100重量份水性肠溶性聚合物基质约10约30重量份。0080优选使用含有水性肠溶性聚合物基质和持续释放基质的包衣剂作为构

26、成“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”的肠溶包衣层的聚合物，以避免内核肠溶包衣层在干式包衣制片说明书CN104080446A6/28页8步骤中破裂。特别理想的是使用含有给定比率的甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸共聚物LD等，和甲基丙烯酸酯共聚物例如丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等的包衣溶液。0081例如，甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸共聚物LD等，和甲基丙烯酸酯共聚物例如丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等的优选含量比甲基丙烯酸共聚物特别是甲基丙烯酸共聚物LD甲基丙烯酸酯共聚物特别是丙烯酸乙酯甲基丙烯酸乙酯共聚物为约8515约955，特别优选约91。0082上述“肠溶包衣组分”除了上述水性肠溶性聚合物基质

27、、持续释放基质、水溶性聚合物和增塑剂以外，可含有各种添加剂例如表面活性剂、润滑剂、PH调节剂等。0083上述“表面活性剂”的实例包括聚山梨酯例如，聚山梨酯80、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物、月桂基硫酸钠等。其中优选聚山梨酯和月桂基硫酸钠。“表面活性剂”的含量通常为肠溶包衣组分的约1约5重量。0084上述“润滑剂”的实例包括滑石、单硬脂酸甘油酯等，优先考虑单硬脂酸甘油酯。“润滑剂”的含量通常为肠溶包衣组分的约1约30重量。0085上述“PH调节剂”的实例包括柠檬酸酐。“PH调节剂”的含量通常为肠溶包衣组分的0约2重量。0086可通过已知包衣方法将“肠溶包衣组分”施用至“含有乙酰水杨酸的素片”以生产上述

28、“含有乙酰水杨酸的肠溶包衣片”。0087虽然该包衣方法无特别限制，但是例如可通过包衣机例如薄膜包衣等将肠溶包衣组分施用至素片。0088相对于该“含有乙酰水杨酸的素片”的包衣层比例可选自允许控制乙酰水杨酸耐酸性和溶出性质的范围。例如，其通常为每100重量份素片约3约30重量份，优选约5约20重量份。0089该“包衣层”可由多层以及根据需要而适当地选择由各种包衣层例如基质包衣层、肠溶包衣层等的组合所形成。0090用于肠溶包衣的包衣溶液为例如肠溶包衣组分如上述水性肠溶性聚合物基质、持续释放基质、水溶性聚合物、增塑剂、表面活性剂、润滑剂、PH调节剂等的混合物。该混合物可为溶液或分散液，且其制备可使用水

29、或有机溶剂例如乙醇等，或其混合溶液进行。聚合物例如水性肠溶性聚合物基质、持续释放基质、水溶性聚合物等在混合物中的浓度通常为约01约50重量，优选约5约30重量。0091需要时，润滑剂或粘合剂或者二者可施用至肠溶包衣层的外侧，其增加片剂强度。施加至肠溶包衣层外侧的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末、明胶、普鲁兰等。施加至肠溶包衣层外侧的稀释剂的实例包括乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸等。可将稀释剂连同粘合剂制备成溶液或混悬液并用于包衣。0092以下解释本发明干包衣片内核即，内核片的优选形状。009

30、3内核外表面优选具有凹部，该凹部具有大于包含于外层中的固体粉末组分的最小平均粒径的开口。0094由于该开口大于包含于外层中的固体粉末组分的最小平均粒径，当在内核外表面形成外层时，至少一种的粉末固体组分进入该凹部并可增加干包衣片的强度。说明书CN104080446A7/28页90095该凹部的深度优选大于包含于外层中的固体粉末组分的最小平均粒径。在此情况下可进一步增加干包衣片的强度。0096可在内核外表面上以凹槽或分散的穿孔的形式形成凹部。凹部可为形成类似凹槽的字母、数字、符号等。0097当内核具有两个彼此面对面排列的表面时，凹部可形成在两个表面的至少一个上。在此情况下，沿着两个表面的相反方向加

31、压外层，外层的内表面可更为确定地进入形成在两个表面的至少一个上的凹部中。0098当内核具有两个彼此面对面排列的表面以及排列在这两个表面两边之间的外周表面时，凹部可形成在外周表面上。0099图1是显示本发明干包衣片一个实施方案的示意图。0100如图1所示，外层3围绕内核2而形成，并具有对应于内核2形状的形状。凹槽8、9充满外层3中包含的组分。即，外层3的内表面3A进入凹槽8、9。外层3的表面上不形成对应于凹槽8、9的凹槽，且外层3的表面是光滑的。0101更详细地阐明内核形状。图28显示了本发明干包衣片中内核或其素片的一个实施方案。0102如图25所示，平面图中内核2中的素片4具有平面圆形。具体而

32、言，素片4具有彼此面对面的圆形表面4A，4B，以及圆形表面4A，4B边缘之间形成的外周表面4C，其中平面图中圆形表面4A，4B相反方向的素片4的端点部分ENDPORTIONS间的距离小于素片4的直径。各圆形表面4A，4B球状膨胀。因此，素片4具有所谓圆形R的片形。平面图中素片4的直径为例如约5MM约8MM。平面图中圆形表面4A，4B所形成的曲率半径大于素片4的半径，例如，约10MM。0103圆形表面4A，4B具有沿圆形表面4A，4B直径方向而形成的凹槽凹部6，7。平面图中凹槽6，7彼此正交。虽然在平面图中凹槽6，7不需要一直彼此正交，但优选它们彼此正交。凹槽6，7的各横截面形状为V形，且当凹槽

33、6，7离底部越远其宽度越增加。凹槽6，7的底部6A，7A随着圆形表面4A，4B形成的球面而弯曲。凹槽6的两端点部分具有端点表面6B，6B，其对应于包含圆形表面4A圆周的平面，而凹槽7的两端点部分具有端点表面7B，7B，其对应于包含圆形表面4B圆周的平面。在素片4制片期间采用制片冲头模具形成凹槽6，7。当凹部例如凹槽6，7等形成时，周围部分相对变成凸部。即，形成凹部与形成凸部是相同的。0104内核2是通过采用包衣层5包衣素片4的外表面形成的。包衣层5形成后，内核2在平面图中具有类似素片4的平面圆形。如图4和图5所示，在素片4的圆形表面4A，4B上形成包衣层5以形成内核2的圆形表面2A，2B。在素

34、片4的外周表面4C上形成包衣层5以形成内核2的外周表面2C。包衣层5进入素片4的凹槽6，7中以在内核2的圆形表面2A，2B中形成具有V型截面的凹槽8，9。内核2的凹槽8，9的开口宽度W1至少大于外层3中包含的固体粉末组分的最小平均粒径。开口宽度W1优选大于外层3中包含的固体粉末组分的最大平均粒径。0105内核2的凹槽8，9的深度D1也优选至少大于外层3中包含的固体粉末组分的最小平均粒径，且优选大于外层3中包含的固体粉末组分的最大平均粒径。0106外层3中包含的各固体粉末组分的“平均粒径”是指体积标准中值粒径中值粒说明书CN104080446A8/28页10径对应于50累积分布的粒径。可提及激光

35、衍射粒径分布测定法作为其测定方法，具体为使用激光衍射粒径分析仪HEROSRODOS制造商SYMPATEC德国的方法。0107图6所示内核2A具有沿着交叉于内表面2A中心的十字形线的凹槽10A，10B，且类似凹槽11A，11B也在内表面2B上。平面图中凹槽10A，10B以及凹槽11A，11B可能彼此倾斜。0108在图7所示内核2B中，在圆形表面2A上的网格中形成沿着彼此平行的线的多个凹槽12A，12A以及沿着垂直于各凹槽12A的线的多个凹槽12B，12B，且类似凹槽13A，13A和凹槽13B，13B也在圆形表面2B上的网格中。0109在图8所示内核2C中，在各圆形表面2A，2B上沿着对应于端点部

36、分的圆形形成凹槽14，15。在此情况下，内核2C的各直径方向与凹槽14，15以相等角度相交。因此，在内核2的各直径方向中更一致地获得防止内核2和外层3之间错位的作用。01102“含有PPI的肠溶微颗粒”011121PPI0112在本发明中，优选下式I代表的化合物在下文中有时简称为化合物I或其光学活性形式或其盐作为PPI。0113式I01140115其中环A是任选具有一或多个取代基的苯环，R1是氢原子、任选具有一或多个取代基的芳烷基、酰基或酰氧基，R2、R3和R4相同或不同且各自为氢原子、任选具有一或多个取代基的烷基、任选具有一或多个取代基的烷氧基或者任选具有一或多个取代基的氨基，且Y为氮原子或

37、CH，或其光学活性形式或其盐。0116在上述化合物I中，环A“任选具有一或多个取代基的苯环”的“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选具有一或多个取代基的烷基、羟基、任选具有一或多个取代基的烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰基、酰氧基、5至10元杂环基等。该苯环可被约1至3个这些基团所取代。当取代基数目为2或更多时，各取代基可相同或不同。在这些取代基中，优选卤素原子、任选具有一或多个取代基的烷基、任选具有一或多个取代基的烷氧基等。0117卤素原子的实例包括氟、氯、溴原子等。其中，优选氟原子。0118“任选具有一或多个取代基的烷基”的“烷基”实例包括C17烷基例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁

38、基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等等等。“任选具有一或多个取代基的烷基”的“取代基”实例包括卤素原子、羟基、C16烷氧基例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等、C16烷氧基羰基例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等、氨基甲酰基等，且这些取代基的数目可为约1至3。当取代基数目为2或更多时，各取说明书CN104080446A109/28页11代基可相同或不同。0119“任选具有一或多个取代基的烷氧基”的“烷氧基”实例包括C16烷氧基例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基等等。“任选具有一或多个取代基的烷氧基”的“取代基”实例包括类似于上述“任选具有一或多个

39、取代基的烷基”的“取代基”的那些取代基，且取代基数目一样。0120“芳基”的实例包括C614芳基例如，苯基、1萘基、2萘基、联苯基、2蒽基等等。0121“芳氧基”的实例包括C614芳氧基例如，苯氧基、1萘氧基、2萘氧基等等。0122“酰基”的实例包括甲酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基等。0123“烷基羰基”的实例包括C16烷基羰基例如，乙酰基，丙酰基等等。0124“烷氧基羰基”的实例包括C16烷氧基羰基例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等等。0125“烷基氨基甲酰基”的实例包括NC16烷基氨基甲酰基例如，甲基氨基甲酰基，乙基氨基

40、甲酰基等、N,N二C16烷基氨基甲酰基例如，N,N二甲基氨基甲酰基、N,N二乙基氨基甲酰基等等。0126“烷基亚磺酰基”的实例包括C17烷基亚磺酰基例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基等等。0127“烷基磺酰基”的实例包括C17烷基磺酰基例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基等等。0128“酰基氧基”的实例包括烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基氧基、烷基氨基甲酰基氧基、烷基亚磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基等。0129“烷基羰基氧基”的实例包括C16烷基羰基氧基例如，乙酰基氧基、丙酰基氧基等等。0130“烷氧基羰基氧基”的实例包括C16烷氧基羰基氧基例

41、如，甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基等等。0131“烷基氨基甲酰基氧基”的实例包括C16烷基氨基甲酰基氧基例如，甲基氨基甲酰基氧基、乙基氨基甲酰基氧基等等。0132“烷基亚磺酰基氧基”的实例包括C17烷基亚磺酰基氧基例如，甲基亚磺酰基氧基、乙基亚磺酰基氧基、丙基亚磺酰基氧基、异丙基亚磺酰基氧基等等。0133“烷基磺酰基氧基”的实例包括C17烷基磺酰基氧基例如，甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基等等。0134“5至10元杂环基”的实例包括除了碳原子以外，含有一个或多个例如，13选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5至10元优选5或6元杂

42、环基。具体实例包括2或3噻吩基，2、3或4吡啶基，2或3呋喃基，1、2或3吡咯基，2、3、4、5或8喹啉基，1、3、4或5异喹啉基，1、2或3吲哚基等。其中，优选5或6元杂环基例如1、2或3吡咯基等。0135优选地，环A是任选具有1或2个选自卤素原子、任选卤代的C14烷基、任选卤代的C14烷氧基以及5或6元杂环基的取代基的苯环。说明书CN104080446A1110/28页120136R1的“任选具有一或多个取代基的芳烷基”的“芳烷基”实例包括C716芳烷基例如，C610芳基C16烷基例如苄基、苯乙基等，等等等。“任选具有一或多个取代基的芳烷基”的“取代基”实例包括类似于上述“任选具有一或多个

43、取代基的烷基”的“取代基”的那些取代基，且取代基数目为约1至4。当取代基数目为2或更多时，各取代基可相同或不同。0137R1的“酰基”的实例包括描述为上述环A取代基的“酰基”等。0138R1的“酰基氧基”的实例包括描述为上述环A取代基的“酰基氧基”等。0139R1优选为氢原子。0140R2、R3或R4的“任选具有一或多个取代基的烷基”的实例包括描述为上述环A的取代基的“任选具有一或多个取代基的烷基”等。0141R2、R3或R4的“任选具有一或多个取代基的烷氧基”的实例包括描述为上述环A的取代基的“任选具有一或多个取代基的烷氧基”等。0142R2、R3或R4的“任选具有一或多个取代基的氨基”的实

44、例包括氨基、单C16烷基氨基例如甲基氨基、乙基氨基等、单C614芳基氨基例如苯基氨基、1萘基氨基、2萘基氨基等、二C16烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基等、二C614芳基氨基例如二苯基氨基等等。0143优选的R2是C16烷基、C16烷氧基、C16烷氧基C16烷氧基或二C16烷基氨基。更优选的R2是C13烷基或C13烷氧基。0144优选的R3是氢原子、C16烷氧基C16烷氧基或任选卤代的C16烷氧基。更优选的R3是C13烷氧基，其被任选卤代或被C13烷氧基所取代。0145优选的R4是氢原子或C16烷基。更优选的R4是氢原子或C13烷基特别是氢原子。0146Y优选为氮原子。0147优选的式I化合

45、物为如下化合物其中环A为苯环，其任选具有一或多个选自卤素原子、任选卤代的C14烷基、任选卤代的C14烷氧基和5或6元杂环基的取代基，R1为氢原子，R2为C16烷基、C16烷氧基、C16烷氧基C16烷氧基或二C16烷基氨基，R3为氢原子、C16烷氧基C16烷氧基或任选卤代的C16烷氧基，R4为氢原子或C16烷基，且Y为氮原子。0148化合物I中，由式IA代表的化合物01490150其中R1为氢原子，R2为C13烷基或C13烷氧基，R3为任选被卤代的或被C13烷氧基取代的C13烷氧基，R4为氢原子或C13烷基，且R5为氢原子、任选被卤代的C13烷氧基或者吡咯基例如1、2或3吡咯基。0151式IA中

46、特别优选如下化合物其中R1为氢原子，R2为C13烷基，R3为任选卤代说明书CN104080446A1211/28页13的C13烷氧基，R4为氢原子，且R5为氢原子或任选卤代的C13烷氧基。0152化合物I的具体实例包括以下化合物。015323甲基42,2,2三氟乙氧基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑、23,5二甲基4甲氧基2吡啶基甲基亚磺酰基5甲氧基1H苯并咪唑、243甲氧基丙氧基3甲基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑钠盐、5二氟甲氧基23,4二甲氧基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑等。0154在这些化合物中，优选23甲基42,2,2三氟乙氧基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑兰索拉唑。0155

47、化合物I可为外消旋体或光学活性形式例如R型、S型等。例如，化合物I可为光学活性形式例如R23甲基42,2,2三氟乙氧基2吡啶基甲基亚磺酰基1H苯并咪唑等。此外，优选光学活性形式。0156优选药学上可接受的盐作为化合物I或其光学活性形式的盐。例如，可提及化合物I或其光学活性形式与无机碱、有机碱以及碱性氨基酸等的盐。0157无机碱盐的优选实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；铵盐等。0158有机碱盐的优选实例包括与烃基胺三甲基胺、三乙基胺等、杂环胺吡啶、甲基吡啶等、烷醇胺乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等、二环己基胺、N,N二苄基乙二胺的盐等。0159碱性氨基酸盐的优选实例包括精

48、氨酸盐、赖氨酸盐、鸟氨酸盐等。0160其中，优选碱金属盐或碱土金属盐。特别地，优选钠盐。0161化合物I可通过本身已知的方法，例如，JPA6150978、USB4,628,098、JPA10195068、WO98/21201等中描述的方法或其类似方法生产。0162可通过例如旋光拆分法分馏重结晶、手性柱法、非对映异构体法、使用微生物或酶的方法等、不对称氧化等的方法获得化合物I的光学活性形式。例如，R型兰索拉唑可根据WO00/78745、WO01/83473、WO01/87874和WO02/44167中描述的方法生产。0163本发明中使用的PPI优选选自具有抗溃疡活性的苯并咪唑化合物例如兰索拉唑、

49、奥美拉唑、雷贝拉唑和泮托拉唑，以及其光学活性形式及其药学上可接受的盐。016422“含有PPI的肠溶微颗粒”0165在本发明中，“含有PPI的肠溶微颗粒”表示其中“含PPI组合物”被肠溶包衣层包衣的微颗粒。0166“包衣”除了表示对所包衣对象例如核的全部表面进行包衣以外，还表示部分包衣和吸附或吸收的情况。除非另有规定，“平均粒径”表示基于体积分布的中值粒径中值粒径50累积分布的粒径。其可通过例如激光衍射粒度分布测量法测量。具体示例为使用激光衍射分析仪，型号HEROSRODOS商品名；制造商SYMPATEC德国的方法。0167“含有PPI的肠溶微颗粒”的平均粒径通常不超过400M，优选300400M。0168除了以上“微颗粒”的平均粒径以外，关于最大粒径，该粒径通常实质上为425M或以下，优选粒径实质上为400M或以下。优选地，该粒径实质上优选为300至425M，更优选实质上为300至400M。0169“粒径实质上为425M或以下”和“粒径实质上为400M或以下”等中使用的“实说明书CN104080446A1312/28页14质上”是指颗粒可包含少量约5重量或以下的颗粒粒径偏离上述范围，以包括不可避免的污染颗粒。0170PPI在上述“含PPI组合物”采用肠溶包衣层包衣前的组合物中的含量为例如优选不少于约5重