作为BTK活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物.pdf

1、10申请公布号CN104125959A43申请公布日20141029CN104125959A21申请号201280065965822申请日2012110261/555,39320111103USC07D471/04200601C07D471/14200601C07D487/04200601C07D495/04200601C07D519/00200601A61K31/4985200601C07D487/14200601A61K31/381200601A61K31/4353200601A61P35/00200601A61P37/0020060171申请人霍夫曼拉罗奇有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人

2、JJ克劳福德DF奥特维恩B魏WB杨74专利代理机构北京市柳沈律师事务所11105代理人张文辉54发明名称作为BTK活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物57摘要本申请提供式I的杂芳基吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物，其中X1、X2和X3中的一个或两个为N，并且包括所述化合物的立体异构体、互变异构体和可药用盐，其用于抑制BTK激酶和用于治疗免疫障碍例如由BTK激酶介导的炎症。本申请披露用式I化合物体外、原位和体内诊断和治疗在哺乳动物细胞中的所述障碍或相关病理病症的方法。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014070386PCT国际申请的申请数据PCT/US2012/063194201

3、2110287PCT国际申请的公布数据WO2013/067274EN2013051051INTCL权利要求书8页说明书400页附图22页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书8页说明书400页附图22页10申请公布号CN104125959ACN104125959A1/8页21选自式I的化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐其中X1为CR1或N；X2为CR2或N；X3为CR3或N；其中X1、X2和X3中的一个或两个为N；R1、R2和R3独立地选自H、F、CL、NH2、NHCH3、NCH32、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH和C1C3烷基；R4选自H、F、

4、CL、CN、CH2OH、CHCH3OH、CCH32OH、CHCF3OH、CH2F、CHF2、CH2CHF2、CF3、CONH2、CONHCH3、CONCH32、NH2、NHCH3、NCH32、NHCOCH3、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH、环丙基、环丙基甲基、1羟基环丙基、咪唑基、吡唑基、3羟基氧杂环丁烷3基、氧杂环丁烷3基和氮杂环丁烷1基；R5为任选取代的C6C20芳基、C3C12碳环基、C2C20杂环基、C1C20杂芳基、C6C20芳基C2C20杂环基、C1C20杂芳基C2C20杂环基、C1C20杂芳基C2C20杂环基C2C20杂环基、C1C20杂芳基C2C20杂环基C

5、1C6烷基、C1C20杂芳基C1C6烷基、C2C20杂环基C1C6烷基、C2C20杂环基C3C12碳环基、C1C20杂芳基C3C12碳环基或C1C20杂芳基COC2C20杂环基；R6为H、CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CHF2、NH2或OH；R7选自以下结构权利要求书CN104125959A2/8页3其中波浪线表示连接位点；和Y1和Y2独立地选自CH和N，其中Y1和Y2不都是N；权利要求书CN104125959A3/8页4其中烷基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自以下的基团取代F、CL、BR、I、CN、CH3、CH2CH3、CHCH32、CH2CHCH32、CH2

6、OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CCH32OH、CHOHCHCH32、CCH32CH2OH、CH2CH2SO2CH3、CH2OPOOH2、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CHCH3CN、CCH32CN、CH2CN、CO2H、COCH3、CO2CH3、CO2CCH33、COCHOHCH3、CONH2、CONHCH3、CONCH32、CCH32CONH2、NH2、NHCH3、NCH32、NHCOCH3、NCH3COCH3、NHSO2CH3、NCH3CCH32CONH2、NCH3CH2CH2SO2CH3、NO2、O、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OC

7、H3、OCH2CH2OH、OCH2CH2NCH32、OPOOH2、SO2NCH32、SCH3、SO2CH3、SO3H、环丙基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、1甲基氮杂环丁烷3基氧基、N甲基N氧杂环丁烷3基氨基、氮杂环丁烷1基甲基和吗啉代。2权利要求1的化合物，其中X1为N。3权利要求1的化合物，其中X2为N。4权利要求1的化合物，其中X3为N。5权利要求1的化合物，其中X1和X3为N，X1和X2为N，或X2和X3为N。6权利要求1的化合物，其中R5为任选取代的C1C20杂芳基，所述杂芳基选自吡唑基、吡啶基、嘧啶基、5甲基4,5,6,7四氢吡唑并1,5A吡嗪2基、5乙酰基4,5,6,7四氢吡唑并1

8、,5A吡嗪2基、6,7二氢4H吡唑并5,1C1,4噁嗪2基和1甲基554甲基哌嗪1基吡啶2基。7权利要求1的化合物，其中R5为C1C20杂芳基C2C20杂环基，其中杂芳基为任选取代的吡啶基，和杂环基为任选取代的哌嗪基。8权利要求1的化合物，其中R5为苯基，其任选被一个或多个选自以下的基团取代F、CL、CH3、SO2CH3、环丙基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和吗啉代。9权利要求1的化合物，其中R5选自以下结构权利要求书CN104125959A4/8页5权利要求书CN104125959A5/8页6权利要求书CN104125959A6/8页7其中波浪线表示连接位点。10权利要求1的化合物，其中R5为

9、其中R8选自H、CH3、CH2OCH3、CH2CH3、CHCH32、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CH2CHF2、CHCH3CN、CCH32CN、CH2CN、COCH3、COCH2CH3、COCHCH32、NH2、NHCH3、NCH32、OH、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2OH、环丙基和氧杂环丁烷基。11权利要求1的化合物，其中R6为CH3。权利要求书CN104125959A7/8页812权利要求1的化合物，其中Y1为CH，和Y2为N。13权利要求1的化合物，其中Y1为N，和Y2为CH。14权利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自为C

10、H。15权利要求1的化合物，其中Y1和Y2各自为CH，和R6为CH3。16权利要求1的化合物，其选自表1。17权利要求1的化合物，其选自表2。18药物组合物，其包含权利要求117中任意一项的化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。19权利要求18的药物组合物，进一步包含治疗剂。20制备药物组合物的方法，其包括将权利要求117中任意一项的化合物与可药用载体组合。21治疗疾病或障碍的方法，其包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的权利要求18的药物组合物，所述疾病或障碍选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，和由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障

11、碍。22权利要求21的方法，其中所述疾病或障碍为免疫障碍。23权利要求22的方法，其中所述免疫障碍为类风湿性关节炎。24权利要求21的方法，其中所述疾病或障碍为全身性炎症和局部炎症、关节炎、与免疫抑制相关的炎症、器官移植排斥、变态反应、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、皮炎、哮喘、全身性红斑狼疮、舍格伦综合征、多发性硬化、硬皮病/全身性硬化症、特发性血小板减少性紫癜ITP、抗中性粒细胞胞质抗体ANCA血管炎、慢性阻塞性肺病COPD、牛皮癣。25权利要求21的方法，其中所述疾病或障碍为选自以下的癌症乳癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮

12、肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰脏癌、骨髓障碍、淋巴瘤、毛细胞癌、口腔癌、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、何杰金氏病、白血病、支气管癌、甲状腺癌、肝脏和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾脏和肾盂癌、膀胱癌、子宫癌、子宫颈部癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病

13、CLL、髓细胞性白血病、口腔和咽癌、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤和绒毛状结肠腺瘤。26权利要求21的方法，进一步包括给药选自以下的额外治疗剂抗炎剂、免疫调节剂、化疗剂、细胞凋亡增强剂、亲神经因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝病的药物、抗病毒药物、用于治疗血液障碍的药物、用于治疗糖尿病的药物和用于治疗免疫缺陷障碍的药物。27试剂盒，其用于治疗由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的病症，所述试剂盒包括A权利要求18的药物组合物；和B使用说明。28权利要求18的药物组合物，其用作用于治疗选自以下的疾病或障碍的药物免疫权利要求书CN104125959A8/8页9障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、

14、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，和由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。29权利要求18的药物组合物在制备用于治疗免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍的药物中的用途，并且其中所述药物调节BRUTON酪氨酸蛋白激酶。权利要求书CN104125959A1/400页10作为BTK活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物0001相关申请的交叉参考0002根据37CFR153B提交的该非临时申请根据35USC119E要求2011年11月3日提交的美国临时申请61/555,393的权益，将61/555,393全文并入本申请作为参考。技术领域0003本发明大

15、体上涉及用于治疗由BRUTON酪氨酸蛋白激酶BRUTONSTYROSINEKINASEBTK介导的障碍的化合物，所述由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的障碍包括炎症、免疫疾病和癌症，并且更具体地涉及抑制BTK活性的化合物。本发明还涉及用所述化合物体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理病症的方法。背景技术0004蛋白激酶，人类酶中的最大家族，包括远远超过500种蛋白质。BRUTON酪氨酸蛋白激酶BTK是酪氨酸激酶中TEC家族的成员，并且是早期B细胞发育以及成熟B细胞活化、信号转导和存活的调节剂。0005B细胞通过B细胞受体BCR的信号转导可导致宽范围的生物结果，而这些结果反过来依赖于B细

16、胞的发育阶段。BCR信号的大小和持续时间必须受到精确的调节。异常的BCR介导的信号转导可引起错误调节的DISREGULATEDB细胞活化和/或病原性自身抗体的形成，这导致多种自身免疫性和/或炎症性疾病。人类中BTK的突变导致与X相关的无球蛋白血症XLINKEDAGAMMAGLOBULINAEMIAXLA。这种疾病与受损的B细胞成熟、减少的免疫球蛋白产生、缺乏免疫力的T细胞依赖性免疫应答COMPROMISEDTCELLINDEPENDENTIMMUNERESPONSE和应对BCR刺激时持续钙信号的显著衰减MARKEDATTENUATIONOFTHESUSTAINEDCALCIUMSIGNUPON

17、BCRSTIMULATION相关。已经在缺乏BTK的小鼠模型中建立了有关BTK在变应性障碍和/或自身免疫性疾病和/或炎症性疾病中的作用的证据。例如，已经在系统性红斑狼疮SLE的标准鼠类临床前模型中显示出BTK的缺乏导致疾病进展的显著改善。此外，缺乏BTK的小鼠也对发展成胶原诱发的关节炎具有抵抗力，并且较不易患上葡萄球菌诱发的关节炎STAPHYLOCOCCUSINDUCEDARTHRITIS。大量证据支持了B细胞和体液免疫系统HUMORALIMMUNESYSTEM在自身免疫性和/或炎症性疾病的发病中的作用。发展成减少B细胞的基于蛋白质的疗法如RITUXAN代表了治疗多种自身免疫性和/或炎症性疾病

18、的重要途径。由于BTK在B细胞活化中的作用，BTK的抑制剂可用作B细胞介导的病原活性如产生自身抗体的抑制剂。BTK也在破骨细胞、肥大细胞和单核细胞中表达，并且已被证明对于这些细胞的机能是重要的。例如，小鼠中的BTK缺乏与受损的IGE介导的肥大细胞活化TNF和其它炎症性细胞因子释放的显著减少相关，并且人类中的BTK缺乏与大大降低的由活化的单核细胞引起的TNF产生相关。0006由此，对BTK活性的抑制可用于治疗变应性障碍和/或自身免疫性和/或炎症性疾说明书CN104125959A102/400页11病，这些疾病包括但不限于SLE、类风湿性关节炎、多发性血管炎MULTIPLEVASCULITIDE、

19、特发性血小板减少性紫癜IDIOPATHICTHROMBOCYTOPENICPURPURAITP、重症肌无力、变应性鼻炎和哮喘DIPAOLOETAL2011NATURECHEMBIOL714150；LIUETAL2011JOUROFPHARMANDEXPERTHER3381154163。此外，BTK已被报道在细胞凋亡中发挥作用；因此，抑制BTK或许可用于癌症，以及治疗B细胞淋巴瘤、白血病和其它血液恶性肿瘤。此外，鉴于BTK在破骨细胞功能中的作用，抑制BTK活性可用于治疗骨障碍例如骨质疏松。具体的BTK抑制剂已被以下文献报道LIU2011DRUGMETABANDDISPOSITION3910184

20、01849；US7884108,WO2010/056875；US7405295；US7393848；WO2006/053121；US7947835；US2008/0139557；US7838523；US2008/0125417；US2011/0118233；PCT/US2011/050034“PYRIDINONES/PYRAZINONES,METHODOFMAKING,ANDMETHODOFUSETHEREOF”,2011年8月31日提交；PCT/US2011/050013“PYRIDAZINES,METHODOFMAKING,ANDMETHODOFUSETHEREOF”,2011年8月31日

21、提交；USSERNO13/102720“PYRIDONEANDAZAPYRIDONECOMPOUNDSANDMETHODSOFUSE”,2011年5月6日提交。发明内容0007本发明大体上涉及具有BRUTON酪氨酸蛋白激酶BTK调节活性的式I的杂芳基吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物。0008式I化合物具有以下结构00090010包括其立体异构体、互变异构体或可药用盐。各取代基如本申请下面所定义。0011本发明一个方面为药物组合物，其包含式I化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂。所述药物组合物可进一步包含第二治疗剂。0012本发明另一个方面为制备药物组合物的方法，所述方法包括将式I化合物与可药用载

22、体组合。0013本发明包括治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有疾病或障碍的患者给药治疗有效量的式I化合物，所述疾病或障碍选自免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，和由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。0014本发明包括用于治疗由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的病症的试剂盒，包括A第一药物组合物，其包含式I化合物；和B使用说明。0015本发明包括用作药物并且用于治疗选自以下疾病或障碍的式I化合物免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍和由BRUTON酪氨酸蛋白激酶介导的疾病或障碍。说明书CN104125959A

23、113/400页120016本发明包括式I化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗免疫障碍、癌症、心血管疾病、病毒感染、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍，并且其中所述药物调节BRUTON酪氨酸蛋白激酶。0017本发明包括制备式I化合物的方法。附图说明0018图1显示制备24羟基甲基51甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶3基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮101，以2,2,2三氯14,5,6,7四氢1H吲哚2基乙酮101A开始。0019图2显示制备24羟基甲基51甲基554甲基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶3基3,

24、4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮102，以1甲基354甲基哌嗪1基吡啶2基氨基54,4,5,5四甲基1,3,2二氧杂硼杂戊环2基1H吡啶2酮102A开始。0020图3显示制备23羟基甲基41甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮103，以2溴4氯吡啶3甲醛103A开始。0021图4显示制备23羟基甲基21甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶4基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮104，以4溴2氯吡啶3甲醛104A开始。0022图5显示制

25、备4羟基甲基31甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基56氧代8硫杂5氮杂三环74002,7十三碳19,27二烯5基吡啶105，以N甲氧基N甲基4,5,6,7四氢苯并B噻吩2甲酰胺105A开始。0023图6显示制备4羟基甲基31甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基54,4二甲基9氧代7硫杂10氮杂三环64002,6十二碳18,26二烯10基吡啶4甲醛106，以3,3二甲基环戊酮106A开始。0024图7显示制备1041甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基4羟基甲基吡啶3基4,4二甲基1,10二氮杂三环

26、64002,6十二碳26,7二烯9酮107，以E32氯4,4二甲基环戊1烯基丙烯酸乙酯107A开始。0025图8显示制备23羟基甲基41甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基4,4二甲基1,10二氮杂三环64002,6十二碳26,7二烯9酮108，以4氯24,4二甲基9氧代1,10二氮杂三环64002,6十二碳26,7二烯10基吡啶3甲醛108A开始。0026图9显示制备23羟基甲基41甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基4,4二说明书CN104125959A124/400页13甲基7硫杂10氮杂三环64002,6十

27、二碳18,26二烯9酮109，以4氯24,4二甲基9氧代7硫杂10氮杂三环64002,6十二碳18,26二烯10基吡啶3甲醛109A开始。0027图10显示制备23羟基甲基41甲基564甲基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮110，以1甲基364甲基哌嗪1基吡啶2基氨基54,4,5,5四甲基1,3,2二氧杂硼杂戊环2基吡啶21H酮110A开始。0028图11显示制备23羟基甲基41甲基55吗啉4羰基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮111，以6氨基吡啶3基吗啉代甲

28、酮111A开始。0029图12显示制备24羟基甲基51甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶3基3,4,6,7,8,9六氢吡啶并3,4B吲嗪12H酮112，以5,6,7,8四氢吲嗪2羧酸甲酯112A开始。0030图13显示制备23羟基甲基41甲基55甲基4,5,6,7四氢吡唑并1,5A吡嗪2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮113，以3硝基1H吡唑5基甲醇113A开始。0031图14显示制备R24641,4二甲基3氧代哌嗪2基苯基氨基4甲基5氧代4,5二氢吡嗪2基3羟基甲基吡啶2基3,4,6,7,8,9六

29、氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮114，以R5溴341,4二甲基3氧代哌嗪2基苯基氨基1甲基吡嗪21H酮114A开始。0032图15显示制备23羟基甲基41甲基55甲基1H吡唑3基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮115，以5溴1甲基35甲基1H吡唑3基氨基吡啶21H酮115A开始。0033图16显示制备4羟基甲基31甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基56氧代8硫杂4,5二氮杂三环74002,7十三碳19,27,3三烯5基吡啶116，以3溴56氧代8硫杂4,5二氮杂三环74002,7十三碳19,27,3三烯5基

30、吡啶4甲醛116A开始。0034图17显示制备23羟基甲基41甲基55甲基磺酰基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮117，以5甲基硫基2硝基吡啶117A开始。0035图18显示制备2455环丙基1H吡唑3基氨基1甲基6氧代1,6二氢吡啶3基3羟基甲基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮118，以5氨基3环丙基1H吡唑1羧酸叔丁酯118A开始。0036图19显示制备S23羟基甲基41甲基552甲基4氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12

31、H酮119，以S乙酸说明书CN104125959A135/400页1441甲基552甲基4氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基21氧代3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚21H基吡啶3基甲酯119A开始。0037图20显示制备245542羟基2甲基丙基哌嗪1基吡啶2基氨基1甲基6氧代1,6二氢吡啶3基3羟基甲基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮120，以5溴3542羟基2甲基丙基哌嗪1基吡啶2基氨基1甲基吡啶21H酮120A开始。0038图21显示制备23羟基甲基41甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基吡啶

32、2基6,7,8,9四氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮121，以41甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基21氧代6,7,8,9四氢吡嗪并1,2A吲哚21H基吡啶3甲醛121A开始。0039图22显示制备24552S,5R2,5二甲基4氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基1甲基6氧代1,6二氢吡啶3基3羟基甲基吡啶2基3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮122，以2R,5S2,5二甲基46硝基吡啶3基哌嗪1羧酸叔丁酯122A开始。0040图23显示制备245542羟基乙基哌嗪1基吡啶2基氨基1甲基6氧代1,6二氢吡啶3基3羟基甲基吡啶2基3,4,6,7,8

33、,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮123，以2溴乙氧基叔丁基二甲基硅烷123A开始。0041图24显示制备3羟基甲基41甲基554氧杂环丁烷3基哌嗪1基吡啶2基氨基6氧代1,6二氢吡啶3基26氧代8硫杂4,5二氮杂三环74002,7十三碳19,27,3三烯5基吡啶124，以4氯26氧代8硫杂4,5二氮杂三环74002,7十三碳19,27,3三烯5基吡啶3甲醛124A开始。0042图25显示制备用于制备140的7,7二氟3,4,6,7,8,9六氢吡嗪并1,2A吲哚12H酮，自1H吡咯2羧酸乙酯开始。0043图26显示制备用于制备266的5氧杂环丁烷3基1H吡唑3胺，自3硝基1H吡唑开始。0044

34、示例性实施方案的详述0045现将详细说明本发明某些实施方案即所附结构和化学式所显示的实施例。当本发明用所列举的实施方案描述时，应该理解的是，它们并非意在将本发明局限于那些实施方案。相反地，本发明旨在涵盖可包括在如权利要求书所定义的本发明范围内的所有变更、修改和等价形式。本领域技术人员会认识到与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的多种方法和物质，这些方法和物质可用于实践本发明。本发明决不限于所述的方法和物质。如果一篇或多篇所引入的文献、专利和类似材料与本申请包括但不限于所定义的术语、术语的用法、所述的技术等不同或矛盾，以本申请为准。除非另有定义，本申请使用的所有科技术语具有与本发明所属领域的普

35、通技术人员通常理解的含义相同的含义。下面描述了说明书CN104125959A146/400页15适当的方法和物质，但与本申请描述的那些方法和物质类似或等价的方法和物质可用于实践或测试本发明。将本申请提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文并入本申请作为参考。该申请中使用的命名基于IUPAC系统命名法，除非另有说明。0046定义0047当表明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指范围为自一个取代基至最高可能数目的取代基，即用取代基替换一个氢至最高替换所有氢。术语“取代基”表示替代母体分子上的氢原子的一个原子或一组原子。术语“取代的”表示具有一个或多个取代基的特定基团。在任意基团可携带多

36、个取代基并且提供了多种可能的取代基的情况下，所述取代基是经独立选择的并且不需要是相同的。术语“未取代的”是指所述特定基团不具有取代基。术语“任选取代的”是指所述特定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能取代基组。当表明取代基的数目时，术语“一个或多个”是指自一个取代基至最高可能数目的取代基，即用取代基替换一个氢至最高替换所有氢。0048本申请使用的术语“烷基”是指一至十二个碳原子C1C12的饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可任选地独立地被一或多个下述取代基取代。在另一个实施方案中，烷基为一至八个碳原子C1C8，或一至六个碳原子C1C6。烷基的实例包括但不限于甲基M

37、E，CH3、乙基ET，CH2CH3、1丙基NPR、正丙基、CH2CH2CH3、2丙基IPR、异丙基、CHCH32、1丁基NBU、正丁基、CH2CH2CH2CH3、2甲基1丙基IBU、异丁基、CH2CHCH32、2丁基SBU、仲丁基、CHCH3CH2CH3、2甲基2丙基TBU、叔丁基、CCH33、1戊基正戊基、CH2CH2CH2CH2CH3、2戊基CHCH3CH2CH2CH3、3戊基CHCH2CH32、2甲基2丁基CCH32CH2CH3、3甲基2丁基CHCH3CHCH32、3甲基1丁基CH2CH2CHCH32、2甲基1丁基CH2CHCH3CH2CH3、1己基CH2CH2CH2CH2CH2CH3、

38、2己基CHCH3CH2CH2CH2CH3、3己基CHCH2CH3CH2CH2CH3、2甲基2戊基CCH32CH2CH2CH3、3甲基2戊基CHCH3CHCH3CH2CH3、4甲基2戊基CHCH3CH2CHCH32、3甲基3戊基CCH3CH2CH32、2甲基3戊基CHCH2CH3CHCH32、2,3二甲基2丁基CCH32CHCH32、3,3二甲基2丁基CHCH3CCH33、1庚基、1辛基等。0049本申请使用的术语“亚烷基”是指一至十二个碳原子C1C12的饱和直链或支链二价烃基，其中所述亚烷基可任选地独立地被一个或多个下述取代基取代。在另一个实施方案中，亚烷基为一至八个碳原子C1C8或一至六个碳

39、原子C1C6。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基CH2、亚乙基CH2CH2、亚丙基CH2CH2CH2等。0050术语“烯基”是指具有至少一个不饱和位点即，碳碳，SP2双键的两至八个碳原子C2C8的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代，并且包括具有“顺式”和“反式”取向或者可选择地“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于乙烯基或乙烯基CHCH2,烯丙基CH2CHCH2等。0051术语“亚烯基”是指具有至少一个不饱和位点即，碳碳，SP2双键的两至八个碳原子C2C8的直链或支链二价烃基，其中所述亚烯基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代，并且包括具有

40、“顺式”和“反式”取向或者可选择地“E”和“Z”取向的基团。实例包括但不限于亚乙烯基CHCH,亚烯丙基CH2CHCH等。0052术语“炔基”是指具有至少一个不饱和位点即，碳碳，SP三键的两至八个碳说明书CN104125959A157/400页16原子C2C8的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代。实例包括但不限于乙炔基CCH、丙炔基炔丙基、CH2CCH等。0053术语“亚炔基”是指具有至少一个不饱和位点即，碳碳，SP三键的两至八个碳原子C2C8的直链或支链二价烃基，其中所述炔基可任选地独立地被一个或多个本申请所述取代基取代。实例包括但不限于亚乙炔基CC

41、、亚丙炔基亚炔丙基、CH2CC等。0054术语“碳环”、“碳环基”、“碳环状环”和“环烷基”是指具有3至12个碳原子C3C12作为单环或具有7至12个碳原子作为二环的单价非芳香性饱和或部分不饱和环。具有7至12个原子的二环碳环可排列为例如二环4,5、5,5、5,6或6,6系统，而具有9或10个环原子的二环碳环可排列为二环5,6或6,6系统或排列为桥接系统如二环221庚烷、二环222辛烷和二环322壬烷。螺部分也包括在本发明的范围内。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1环戊1烯基、1环戊2烯基、1环戊3烯基、环己基、1环己1烯基、1环己2烯基、1环己3烯基、环己二烯基、环庚基、环

42、辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。碳环基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。0055“芳基“表示通过由母体芳环系统中的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的具有620个碳原子C6C20的单价芳族烃基。在示例性结构中一些芳基被表示为“AR“。芳基包括这样的二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的芳基包括但不限于由苯苯基、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚、茚满、1,2二氢萘、1,2,3,4四氢萘等衍生的基团。芳基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。0056“亚芳基”表示通过由母体芳环系统中的两个碳原子除去二个氢原子而衍生的具有620个碳原子C6C

43、20的二价芳族烃基。在示例性结构中一些亚芳基被表示为“AR“。亚芳基包括这样的二环基团，其含有与饱和环、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳环。典型的亚芳基包括但不限于由苯亚苯基、取代的苯、萘、蒽、亚联苯、亚茚、亚茚满、1,2二氢萘、1,2,3,4四氢萘等衍生的基团。亚芳基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。0057术语“杂环HETEROCYCLE“、“杂环基HETEROCYCLYL“和“杂环HETEROCYCLICRING“在本申请中可交换使用且是指具有3至约20个环原子的饱和或部分不饱和即在环中具有一个或多个双键和/或三键碳环基团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余

44、环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立被一个或多个下述取代基取代。杂环可以是具有3至7个环成员2至6个碳原子及1至4个选自N、O、P和S的杂原子的单环或具有7至10个环成员4至9个碳原子及1至6个选自N、O、P和S的杂原子的二环，例如二环4,5、5,5、5,6或6,6系统。杂环参见PAQUETTE,LEOA；“PRINCIPLESOFMODERNHETEROCYCLICCHEMISTRY“WABENJAMIN,NEWYORK,1968特别是第1、3、4、6、7和9章；“THECHEMISTRYOFHETEROCYCLICCOMPOUNDS,ASERIESOFMONOGRAPHS“JOHNWI

45、LEYSONS,NEWYORK,1950至今特别是第13、14、16、19和28卷；及JAMCHEMSOC1960825566。“杂环基“还包括这样的基团，其中杂环基与饱和环、部分不饱和环、芳族碳环或芳族杂环稠合。杂环的实例包括但不限于吗啉4基、哌啶1基、哌嗪基、哌嗪4基2酮、哌嗪4基3酮、吡咯烷1基、硫吗啉4基、说明书CN104125959A168/400页17S二氧代硫吗啉4基、氮杂环辛烷1基、氮杂环丁烷1基、八氢吡啶并1,2A吡嗪2基、1,4二氮杂环庚烷1基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫吗啉代、硫杂氧杂环己基、哌嗪

46、基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧杂氮杂基、二氮杂基、硫杂氮杂基、2吡咯啉基、3吡咯啉基、二氢吲哚基、2H吡喃基、4H吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己基、二硫杂环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3氮杂二环310己烷基、3氮杂二环410庚烷基、氮杂二环222己烷基、3H吲哚基、喹嗪基和N吡啶基脲。螺环基团也包括在该定义的范围内。其中环原子被氧代O取代的杂环基的实例为嘧啶酮基和1,1二氧代硫吗啉基。本申请的杂环基任选地独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。00

47、58术语“杂芳基”是指作为5、6或7元环的单价芳族基团及包括520个原子的稠环系统其中至少一个环是芳族的，其含有一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的实例为吡啶基包括例如2羟基吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基包括例如4羟基嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮

48、杂萘基和呋喃并吡啶基。0059杂环基或杂芳基在适当连接的情况下可以是经碳连接的碳联的或经氮连接的氮联的。例如而非限制，经碳键合的杂环基或杂芳基在以下位置键合吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮丙啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。0060例如而非限制，经氮键合的杂环基或杂芳基在以下位置键合氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2吡咯

49、啉、3吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2咪唑啉、3咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2吡唑啉、3吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、二氢吲哚或1H吲唑的1位，异吲哚或异二氢吲哚的2位，吗啉的4位，和咔唑或咔啉的9位。0061术语“治疗”是指治疗性处置，其中目的是减缓减轻不期望的生理学变化或障碍如关节炎或癌症的发展或扩散。出于本发明目的，有益的或所期望的临床结果包括但不限于缓解症状、减小病变程度、稳定即不是恶化病症、延迟或减缓疾病进展、改善或缓和病症及好转部分好转或完全好转，无论这些结果是可检测的还是不可检测的。“治疗”还可表示与未接受治疗的预期存活相比延长的存活。需要治疗的那些对象包括已经患有所述病症或障碍的那些对象。0062术语“治疗有效量”是指I治疗本申请描述的具体疾病、病症或障碍的本发明化合物的量，II削弱、改善或消除本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的本发明化合物的量，或III预防或延迟本申请描述的具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的本发明化合物的量。在癌症的情况下，治疗有效量的药物可减少癌细胞数说明书CN104125959A179/400页18量；减小肿瘤尺寸；抑制即在一定程度上减慢及优选为停止癌细胞浸润到周围器官中；抑制即在一定程度上减慢及优选为停止肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；和/或在一定