用于治疗癌症的二苯丙素甘油衍生物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102264713 A (43)申请公布日 2011.11.30 CN 102264713 A *CN102264713A* (21)申请号 201080003781.X (22)申请日 2010.10.08 61/250,287 2009.10.09 US C07D 303/16(2006.01) A61K 31/216(2006.01) A61P 35/00(2006.01) C07C 69/732(2006.01) (71)申请人 亚历山大麦格雷戈 地址 加拿大安大略省 (72)发明人 亚历山大麦格雷戈 (74)专利代理机构 北京市金杜律师事务所 11256 代

2、理人 陈文平 (54) 发明名称 用于治疗癌症的二 ( 苯丙素 ) 甘油衍生物 (57) 摘要 本发明提供治疗受试者癌症的方法， 包括将 式 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受盐施用 于受试者 ：其 中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R 7独立地为 H、 OH、 烷氧基 或烷基羰基氧基。 本发明也提供式(II)或(II) 化合物或其药学可接受盐， 其中， R1和R 2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R3和 R 4独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R6是H、 烷氧基或烷基 羰基氧基， R5是 H、 OH 或烷基羰基氧基， R 6是 H 或 烷

3、氧基， R7是 H。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.06.27 (86)PCT申请的申请数据 PCT/CA2010/001613 2010.10.08 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/041907 EN 2011.04.14 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 14 页 说明书 27 页 附图 15 页 CN 102264728 A1/14 页 2 1. 式 (I) 或 (I ) 化合物或其药学可接受盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R3和 R4独立地

4、为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 R5是 H、 OH 或烷基羰基氧基， 以及 R6是 H 或烷氧基， 前提是所述化合物不是 3-(4-甲氧苯基)丙烯酸(E)-2-乙酰氧基-3-(E)-3-(3， 4-二甲氧苯基)丙烯酰基) 氧 ) 丙酯或 3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烯酸 (E)-3-(E)-3-(3， 4- 二甲氧苯基 ) 丙烯酰基 ) 氧 )-2- 羟基 丙酯。 2. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物或其药学可接受 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基，

5、 以及 R6是 H 或烷氧基。 3. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (Ib) 或 (Ib ) 化合物或其药学可接受 盐 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A2/14 页 3 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 R6是 H 或烷氧基。 4. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (Ic) 或 (Ic ) 化合物或其药学可接受 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 和 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 5. 权利要求 1 的化合物， 其中 R1和 R

6、2都是 OH。 6. 权利要求 5 的化合物， 其中 R4是 H。 7. 权利要求 5 的化合物， 其中 R4是 OH。 8. 权利要求 6 的化合物， 其中 R3是 H。 9. 权利要求 7 的化合物， 其中 R3是 H。 10. 权利要求 1 的化合物， 其中 R1和 R2都是烷氧基。 11. 权利要求 10 的化合物， 其中 R4是 H。 12. 权利要求 10 的化合物， 其中 R4是 OH。 13. 权利要求 11 的化合物， 其中 R3是 H。 14. 权利要求 12 的化合物， 其中 R3是 H。 15. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (Id) 或 (Id ) 化

7、合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A3/14 页 4 16. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (Ie) 或 (Ie ) 化合物 ： 17. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (If) 或 (If ) 化合物 ： 18. 权利要求 1 的化合物， 其中所述化合物是式 (Ig) 或 (Ig ) 化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A4/14 页 5 19. 用于治疗受试者的癌症的方法， 包括将式 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受 盐施用于受试者 ： 其中

8、R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 前提是所述化合物不是二(3-(4-羟苯基)丙烯酸)(2E， 2E)-2-乙酰氧基丙-1， 3-二 酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙烯酰 基 ) 氧 ) 丙酯。 20. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (IIa) 或 (IIa ) 化合物或其药学可接 受盐 ： 其中 R1、 R2、 R4、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 21. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是

9、式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物或其药学可接受 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A5/14 页 6 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 R6是 H、 烷氧基或烷基羰基氧基。 22. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (Ic) 或 (Ic ) 化合物或其药学可接受 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 和 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 23. 权利要求 19 的方法， 其中 R1和 R2都是 OH。

10、24. 权利要求 23 的方法， 其中 R4是 H。 25. 权利要求 21 的方法， 其中 R4是 OH。 26. 权利要求 24 的方法， 其中 R3是 H。 27. 权利要求 25 的方法， 其中 R3是 H。 28. 权利要求 19 的方法， 其中 R1和 R2都是烷氧基。 29. 权利要求 28 的方法， 其中 R4是 H。 30. 权利要求 28 的方法， 其中 R4是 OH。 31. 权利要求 29 的方法， 其中 R3是 H。 32. 权利要求 30 的方法， 其中 R3是 H。 33. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (Id) 或 (Id ) 化合物 ： 权 利

11、 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A6/14 页 7 34. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (Ie) 或 (Ie ) 化合物 ： 35. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (If) 或 (If ) 化合物 ： 36. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (Ig) 或 (Ig ) 化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A7/14 页 8 37. 权利要求 19 的方法， 其中所述化合物是式 (IIb) 或 (IIb ) 化合物 ： 38. 权利要求 19 的方法， 其中所述

12、化合物是式 (IIc) 或 (IIc ) 化合物 ： 39. 药物组合物， 含有 ： 或其药学可接受盐， 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R3和 R4独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 R5是 H、 OH 或烷基羰基氧基， 以及 R6是 H 或烷氧基， 前提是所述化合物不是 3-(4-甲氧苯基)丙烯酸(E)-2-乙酰氧基-3-(E)-3-(3， 4-二甲氧苯基)丙烯酰基) 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A8/14 页 9 氧 ) 丙酯或 3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烯酸 (E)-3-(E)-3-(3

13、， 4- 二甲氧苯基 ) 丙烯酰基 ) 氧 )-2- 羟基 丙酯， 和药学可接受稀释剂或载体。 40. 下式中间体 ： 其中 R1和 R2都是烷氧基。 41. 式 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受盐在制备治疗受试者癌症的药物中的用 途 ： 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 其中所述化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二 酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙烯酰 基

14、 ) 氧 ) 丙酯。 42. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (IIa) 或 (IIa ) 化合物或其药学可接 受盐 ： 其中 R1、 R2、 R4、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 43. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物或其药学可接受 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A9/14 页 10 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 R6是 H、 烷氧基或烷基羰基氧基。 44. 权利

15、要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (Ic) 或 (Ic ) 化合物或其药学可接受 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 和 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 45. 权利要求 41 的用途， 其中 R1和 R2都是 OH。 46. 权利要求 45 的用途， 其中 R4是 H。 47. 权利要求 43 的用途， 其中 R4是 OH。 48. 权利要求 46 的用途， 其中 R3是 H。 49. 权利要求 47 的用途， 其中 R3是 H。 50. 权利要求 41 的用途， 其中 R1和 R2都是烷氧基。 51. 权利要求 50 的用途， 其中

16、 R4是 H。 52. 权利要求 50 的用途， 其中 R4是 OH。 53. 权利要求 51 的用途， 其中 R3是 H。 54. 权利要求 52 的用途， 其中 R3是 H。 55. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (Id) 或 (Id ) 化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A10/14 页 11 56. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (Ie) 或 (Ie ) 化合物 ： 57. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (If) 或 (If ) 化合物 ： 58. 权利要求 41 的用途， 其中所述化

17、合物是式 (Ig) 或 (Ig ) 化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A11/14 页 12 59. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (IIb) 或 (IIb ) 化合物 ： 60. 权利要求 41 的用途， 其中所述化合物是式 (IIc) 或 (IIc ) 化合物 ： 61. 式 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受盐在杀死癌细胞中的用途 ： 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 其中所述化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E，

18、2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二 酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙烯酰 基 ) 氧 ) 丙酯。 62. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (IIa) 或 (IIa ) 化合物或其药学可接 受盐 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A12/14 页 13 其中 R1、 R2、 R4、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 63. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物或其药学可接受

19、盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 R6是 H、 烷氧基或烷基羰基氧基。 64. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (Ic) 或 (Ic ) 化合物或其药学可接受 盐 ： 其中 ： R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 和 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A13/14 页 14 65. 权利要求 61 的用途， 其中 R1和 R2都是 OH。 66. 权利要求 65 的用途， 其中 R4是

20、H。 67. 权利要求 63 的用途， 其中 R4是 OH。 68. 权利要求 66 的用途， 其中 R3是 H。 69. 权利要求 67 的用途， 其中 R3是 H。 70. 权利要求 61 的用途， 其中 R1和 R2都是烷氧基。 71. 权利要求 70 的用途， 其中 R4是 H。 72. 权利要求 70 的用途， 其中 R4是 OH。 73. 权利要求 71 的用途， 其中 R3是 H。 74. 权利要求 72 的用途， 其中 R3是 H。 75. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (Id) 或 (Id ) 化合物 ： 76. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式

21、(Ie) 或 (Ie ) 化合物 ： 77. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (If) 或 (If ) 化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A14/14 页 15 78. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (Ig) 或 (Ig ) 化合物 ： 79. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (IIb) 或 (IIb ) 化合物 ： 80. 权利要求 61 的用途， 其中所述化合物是式 (IIc) 或 (IIc ) 化合物 ： 81. 权利要求 1-18 任一项所定义的化合物在制备治疗受试者癌症的药物中的用途。

22、82. 权利要求 1-18 任一项所定义的化合物在杀死癌细胞中的用途。 83. 权利要求 1-18 任一项所定义的化合物在通过细胞凋亡杀死癌细胞中的用途。 84. 权利要求 19-38 任一项所定义的化合物在通过细胞凋亡杀死癌细胞中的用途。 85. 通过细胞凋亡杀死癌细胞的方法， 包括使癌细胞与权利要求 1-38 任一项所述的化 合物接触。 权 利 要 求 书 CN 102264713 A CN 102264728 A1/27 页 16 用于治疗癌症的二 ( 苯丙素 ) 甘油衍生物 技术领域 0001 本发明涉及用于治疗癌症的治疗剂。更具体地， 本发明涉及用于治疗癌症的二肉 桂酸丙二酯衍生物及

23、其制备方法。 背景技术 0002 根据世界卫生组织， 在2000年， 世界范围内所有原因引起的将近5600万的死亡人 数中， 恶性肿瘤是其中 12死亡的导致因素。具体地， 530 万男性和 470 万女性发展成为恶 性肿瘤， 总共 620 万死于该疾病。该报告也显示癌症在发展中国家已经成为主要的公众健 康问题， 与其在工业化国家中的影响相当。 0003 虽然过去的二十年已经取得实质进展， 仍然存在许多传统疗法对其部分或完全无 效的癌症。这些疗法的主要常见问题是不可接受的毒性。 0004 因此， 也需要新的化合物、 试剂或方法以预防癌症发展， 或者在肿瘤已经发展的情 况下， 使得宿主有机体无癌症

24、或使其肿瘤负担减少至和寿命相适合的水平， 或至少促进伴 随疗法的应用。 0005 本质上， 肿瘤(包括癌症)可以被认为是不适当的细胞积聚， 违反了细胞更新和细 胞死亡之间的微妙平衡。为发展肿瘤， 必须增加细胞更新或减少细胞死亡， 或者两者都存 在。这种关系的推论是， 有利地影响宿主有机体的这些过程 ( 因而对肿瘤不利 ) 的试剂是 潜在的抗肿瘤药。 0006 已经从天然来源分离和识别了几种抗肿瘤剂。例如， 姜黄素 (curcumin 或 diferuloylmethane)， 源自植物姜黄(Curcuma longa)(通常称为姜黄(turmeric)的多酚 已在过去的 50 年中被广泛研究，

25、 且这些研究表明这种多酚可以预防和治疗癌症。更具体 地， 这些系列研究表明姜黄素抑制多种肿瘤细胞包括乳腺癌、 结肠癌、 急性髓性白血病、 基 底细胞癌、 黑素瘤和前列腺癌的增生。(1-7) 尽管该化合物具有明显的药理学安全性， 其作 为可能的抗癌剂的效果受施用剂量的差的全身吸收和广泛的代谢所限制。 0007 经鉴定为咖啡酸苯酯 (CAPE) 的蜜蜂蜂巢产物蜂胶的特定组分能够选择性抑制 病毒 - 转化和致癌基因 - 转化的啮齿动物细胞以及人肿瘤细胞包括多形性胶质母细胞瘤 (GBM-18)、 结肠腺癌 (HT-29) 和黑素瘤 (HO-1) 细胞的生长。这些研究也表明 CAPE 和几种 其他的咖啡

26、酸酯抑制氧化偶氮甲烷诱导的集群 (colonie) 肿瘤前病变和与结肠致癌有关 的鸟氨酸脱羧酶、 酪氨酸蛋白激酶和脂氧化酶活性。(8-13) 0008 虽然源自不同的天然来源， CAPE 和类姜黄素类具有结构相似性， 这可能可以解释 其抗癌性质， 或至少部分解释其安全性和选择性。这种结构相似性的关于其抗癌性质的意 义至今未知。 0009 用于发展新的抗肿瘤剂的方法是合成新的化合物， 其对癌症有选择性， 在生物学 环境中稳定， 保持抗癌药效并总体显示低毒性。 0010 Banskota 等人 (Journal of Ethnopharmacology(2002)， 80(1)， 67-73) 从

27、 荷兰蜂胶的 MeOH 提取物中分离了肉桂酸衍生物咖啡酸苯甲酯、 咖啡酸苯乙酯和咖啡 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A2/27 页 17 酸肉桂酰酯 (cinnamyl caffeate)， 以及二肉桂酸酯化合物二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯 酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧 基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙烯酰基 ) 氧 ) 丙酯。咖啡酸苯甲酯、 咖啡酸苯乙 酯和咖啡酸肉桂酰酯对于 B16-BL6 的 EC50值分别为 2.03M、 3.

28、16M 和 1.92M。二肉桂 酸酯化合物二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟 苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙烯酰基 ) 氧 ) 丙酯 对相同细胞系的 EC50值分别为 81.9M 和 66M。 0011 发明简述 0012 本发明涉及用于治疗癌症的治疗剂。更具体地， 本发明涉及用于治疗癌症的二肉 桂酸丙二酯衍生物及其制备方法。 0013 一方面， 本发明提供式 (I) 或 (I ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0014 0015 其中 ： 0016

29、 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0017 R3和 R4独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 0018 R5是 H、 OH 或烷基羰基氧基， 以及 0019 R6是 H 或烷氧基， 0020 前提是所述化合物不是 0021 3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(3， 4- 二甲氧苯基 ) 丙烯 酰基 ) 氧 ) 丙酯或 0022 3-(4- 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酸 (E)-3-(E)-3-(3， 4- 二 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酰 基 ) 氧 )-2- 羟基丙酯。 0023 另一方面， 本发明提供用于治

30、疗受试者的癌症的方法， 包括将式(II)或(II)化 合物或其药学可接受盐施用于受试者 ： 0024 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A3/27 页 18 0025 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0026 前提是该化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙 烯酰基 ) 氧 ) 丙酯。 0027 在又一方面，

31、 本发明提供下式中间体 ： 0028 0029 其中 R1和 R2都是烷氧基。 附图说明 0030 从以下参考附图的说明书中， 本发明的这些以及其他特征将变得更加明显， 其 中 ： 0031 图 1 和 9-11 说明用于制备式 (II) 的二酯化合物的合成路线实例。 0032 图 2 说明用于制备式 (II ) 的二酯化合物的合成路线实例。 0033 图 3 说明用于制备肉桂酸缩水甘油酯衍生物的方法的实例。 0034 图 4 说明用于制备具有对称端的式 (II) 和 (II ) 的二酯化合物的合成路线实 例。 0035 图 5 和 6 说明用于形成本发明化合物的中间体的三取代衍生物的合成路线

32、实例。 0036 图 7 和 8 说明用于形成本发明化合物的中间体的二取代衍生物的合成路线实例。 0037 图12显示不用化合物治疗后人结肠癌HCT116细胞随着时间的显微照片(对照)。 0038 图 13 显示用 30M 化合物 (IIb) 治疗后人结肠癌 HCT116 细胞随着时间的显微照 片。 0039 图 14 显示用 30M 化合物 (Ie) 治疗后人结肠癌 HCT116 细胞随着时间的显微照 片。 0040 图 15 显示用 30M 化合物 (Id) 治疗后人结肠癌 HCT116 细胞随着时间的显微照 片。 0041 发明详述 说 明 书 CN 102264713 A CN 102

33、264728 A4/27 页 19 0042 本发明涉及用于治疗癌症的治疗剂。更具体地， 本发明涉及用于治疗癌症的二肉 桂酸丙二酯衍生物及其制备方法。 0043 第一方面， 本发明提供式 (I) 或 (I ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0044 0045 其中 ： 0046 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0047 R3和 R4独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 0048 R5是 H、 OH 或烷基羰基氧基， 以及 0049 R6是 H 或烷氧基， 0050 前提是所述化合物不是 0051 3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3

34、-(E)-3-(3， 4- 二甲氧苯基 ) 丙烯 酰基 ) 氧 ) 丙酯或 0052 3-(4- 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酸 (E)-3-(E)-3-(3， 4- 二 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酰 基 ) 氧 )-2- 羟基丙酯。 0053 在上述限定的式 (I) 或 (I ) 化合物的一个实例中， R1和 R2都是 OH、 烷氧基或烷 基羰基氧基。 0054 更具体地， 本发明提供式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0055 0056 0057 其中 ： 0058 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 说 明 书 CN 102264713 A CN

35、 102264728 A5/27 页 20 0059 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 0060 R6是 H 或烷氧基， 0061 前提是所述化合物不是 0062 3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(3， 4- 二甲氧苯基 ) 丙烯 酰基 ) 氧 ) 丙酯或 0063 3-(4- 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酸 (E)-3-(E)-3-(3， 4- 二 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酰 基 ) 氧 )-2- 羟基丙酯。 0064 在上述限定的式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物的一个实例中， R1和 R2都是 OH、 烷氧基或 烷基羰基

36、氧基。 0065 在其他实例中， 本发明涉及上述式 (I)、 (Ia)、 (I ) 和 (Ia ) 化合物， 其中 R1和 R2都是 OH 或都是烷氧基。 0066 本发明也涉及以上限定的式 (I)、 (Ia)、 (I ) 和 (Ia ) 化合物， 其中 R4是 H 或 OH。 0067 本发明也涉及式 (Ib) 或 (Ib ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0068 0069 其中 ： 0070 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 0071 R6是 H 或烷氧基， 0072 前提是所述化合物不是 0073 3-(4- 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酸 (E)-3-(E)-

37、3-(3， 4- 二 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酰 基 ) 氧 )-2- 羟基丙酯。 0074 在另一个实例中， 本发明涉及式 (Ic) 或 (Ic ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0075 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A6/27 页 21 0076 其中 ： 0077 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 和 0078 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 0079 更具体地， 本发明涉及式 (Id)、 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (Ih)、 (Ii)、 (Ij)、 (Id )、 (Ie )、 (If )、 (Ig )

38、、 (Ih )、 (Ii )、 (Ij ) 化合物 ： 0080 0081 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A7/27 页 22 0082 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A8/27 页 23 0083 第二方面， 本发明提供用于治疗受试者的癌症， 例如肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 前列腺 癌、 卵巢癌、 皮肤癌或白血病的方法， 包括将式 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受盐施 用于受试者 ： 0084 0085 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧

39、基， 0086 前提是该化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙 烯酰基 ) 氧 ) 丙酯。 0087 第三方面， 本发明提供式 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受盐在制备治疗受 试者癌症的药物中的用途 ： 0088 0089 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0090 前提是该化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2

40、E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙 烯酰基 ) 氧 ) 丙酯。 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A9/27 页 24 0091 根据本发明第三方面的用途的一个实例， 癌症是肺癌、 乳腺癌、 结肠癌、 前列腺癌、 卵巢癌、 皮肤癌或白血病。 0092 第四方面， 本发明提供用于杀死癌细胞， 例如肺癌细胞、 乳腺癌细胞、 结肠癌细胞、 前列腺癌细胞、 卵巢癌细胞、 皮肤癌细胞或白血病细胞的方法， 包括使癌细胞和式 (II) 或 (

41、II ) 化合物或其药学可接受盐接触 ： 0093 0094 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0095 前提是该化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙 烯酰基 ) 氧 ) 丙酯。 0096 第五方面， 本发明提供 (II) 或 (II ) 化合物或其药学可接受盐在杀死癌细胞中 的用途 ： 0097 0098 0099 其中 R1、 R2、

42、R3、 R4、 R5、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0100 前提是该化合物不是二 (3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 )(2E， 2 E)-2- 乙酰氧基丙 -1， 3- 二酯和 3-(4- 羟苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(4- 羟基 -3- 甲氧苯基 ) 丙 烯酰基 ) 氧 ) 丙酯。 0101 根据本发明第五方面的用途的一个实例， 癌细胞是肺癌细胞、 乳腺癌细胞、 结肠癌 细胞、 前列腺癌细胞、 卵巢癌细胞、 皮肤癌细胞或白血病细胞。 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A10/27 页 25

43、0102 在以上限定的方法或用途的一个实例中， 式(II)或(II)化合物中的R1和R2都 是 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 0103 更具体地， 本发明涉及上述方法或用途， 其中式 (II) 或 (II ) 化合物是式 (IIa) 或 (IIa ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0104 0105 其中 R1、 R2、 R4、 R6和 R7独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 0106 本发明涉及上述方法或用途， 其中式 (II) 或 (II ) 化合物是式 (Ia) 或 (Ia ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0107 0108 其中 ： 0109 R1和 R2独立地为 OH、

44、烷氧基或烷基羰基氧基， 0110 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 0111 R6是 H 或烷氧基。 0112 本发明涉及上述方法或用途， 其中式 (II) 或 (II ) 化合物是式 (Ic) 或 (Ic ) 化合物或其药学可接受盐 ： 0113 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A11/27 页 26 0114 其中 ： 0115 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 和 0116 R4为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 0117 在以上限定的方法或用途的一个实例中， 式 (II)、 (IIa)、 (Ia)、 (Ic

45、)、 (II )、 (IIa )、 (Ia ) 和 (Ic ) 中的 R1和 R2都是 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基。 0118 在其他实例中， 本发明涉及以上限定的方法或用途， 其中式 (II)、 (IIa)、 (Ia)、 (Ic)、 (II )、 (IIa )、 (Ia ) 和 (Ic ) 中的 R1和 R2都是 OH 或都是烷氧基。 0119 本发明也涉及以上限定的方法或用途， 其中式 (II)、 (IIa)、 (Ia)、 (Ic)、 (II )、 (IIa )、 (Ia ) 和 (Ic ) 中的 R4是 H 或 OH。 0120 更具体地， 本发明涉及以上限定的方法或用途， 其中施用于

46、受试者的化合物是式 (Id)、 (Ie)、 (If)、 (Ig)、 (IIb)、 (IIc)、 (IId)、 (IIe)、 (Id )、 (Ie )、 (If )、 (Ig )、 (IIb )、 (IIc )、 (IId )、 (IIe ) 化合物或其组合 ： 0121 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A12/27 页 27 0122 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728 A13/27 页 28 0123 第六方面， 本发明提供药物组合物， 含有 ： 0124 说 明 书 CN 102264713 A CN 102264728

47、A14/27 页 29 0125 或其药学可接受盐， 0126 其中 ： 0127 R1和 R2独立地为 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 0128 R3和 R4独立地为 H、 OH、 烷氧基或烷基羰基氧基， 以及 0129 R5是 H、 OH 或烷基羰基氧基， 以及 0130 R6是 H 或烷氧基， 0131 前提是所述化合物不是 0132 3-(4- 甲氧苯基 ) 丙烯酸 (E)-2- 乙酰氧基 -3-(E)-3-(3， 4- 二甲氧苯基 ) 丙烯 酰基 ) 氧 ) 丙酯或 0133 3-(4- 甲 氧 苯 基 ) 丙 烯 酸 (E)-3-(E)-3-(3， 4- 二 甲 氧 苯 基 ) 丙

48、 烯 酰 基 ) 氧 )-2- 羟基丙酯， 0134 和药学可接受稀释剂或载体。 0135 第七方面， 本发明提供下式中间体 ： 0136 0137 其中 R1和 R2都是烷氧基。 0138 本发明也涉及含有以上限定的化合物和药学可接受的稀释剂或载体的药物组合 物。 0139 本发明还涉及含有式 (I)、 (I )、 (II) 和 (II ) 化合物或其混合物的药物组合 物和剂型。 0140 如本发明所使用， 术语 “烷基” 指通式为 CnH2n+1的直链或支链烃基， 例如含有 1 到 10、 1 到 9、 1 到 8、 1 到 7、 1 到 6、 1 到 5、 1 到 4、 1 到 3 或 1 到 2 个碳原子的烷基。烷基的例子 包括但不限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基和叔丁基。 0141 术语 “药学可接受盐” 指保持相应游离碱或游离酸的生物有效性和性质的盐， 且其 不是生物学或其他方面不合需要的。该盐可由向游离酸添加无机碱或有机碱制得。源自无 机碱的盐包括但不限于 ： 钠、 钾、 锂、 铵、