喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用.pdf

1、10申请公布号CN104109166A43申请公布日20141022CN104109166A21申请号201410152877222申请日20140416201310134347020130417CNC07D487/04200601C07D519/00200601A61K31/4985200601A61K31/506200601A61K31/53200601A61P35/00200601A61P35/02200601C07D401/12200601C07D215/12200601C07D401/0420060171申请人上海医药集团股份有限公司地址201203上海市浦东新区张江路92号72发明

2、人余建鑫郭利军赵菲郝宇李萍徐磊夏广新范艺沈竞康74专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人朱水平王卫彬54发明名称喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用57摘要本发明公开了喹啉类化合物、其制备方法、中间体、药物组合物和应用。本发明提供了一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体。本发明的喹啉类化合物对酪氨酸激酶CMET有良好的抑制效果，可以用于制备预防、治疗或辅助治疗与CMET的表达或活性有关的多种疾病、尤其是肿瘤疾病的药物。66本国优先权数据51INTCL权利要求书17页说明书152页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专

3、利申请权利要求书17页说明书152页10申请公布号CN104109166ACN104109166A1/17页21一种如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其中，X1、X2和X3各自独立地为C或N，表示，当X1为C时，X1与R1相连，当X1为N时，与X1相连的R1不存在；并且，当X1为C时，X2和X3中一个为C，另一个为N，R1为氢或羟基；当X1为N时，X2为N，X3为C；CY为38元环烷基、38元杂环烷基、58元环烯基、58元杂环烯基、610元芳基、510元杂芳基或所述的38元环烷基、38元杂环烷基、58元环烯基、58元杂环烯基、610元芳基或

4、510元杂芳基可被12个选自卤素、氰基、的基团所取代，其中R5和R6各自独立地为C16烷基、卤素取代的C16烷基、羟基取代的C16烷基、38元环烷基、38元杂环烷基、610元芳基、卤素取代的610元芳基、510元杂芳基或卤素取代的510元杂芳基；L为或R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素或C16烷基；A为H、610元芳基或510元含氮杂芳基，所述610元芳基或510元含氮杂芳基可被12个选自卤素、C16烷基和的基团所取代。2如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当X1为C，X2为N且X3为C时，A为H或510元含氮杂芳基，所述5

5、10元含氮杂芳基可被C16烷基所取代；当X1为C，X2为C且X3为N时，A为510元含氮杂芳基，所述510元含氮杂芳基可被C16烷基所取代；当X1为N，X2为N且X3为C时，A为610元芳基或510元含氮杂芳基，所述的610元芳基或5权利要求书CN104109166A2/17页310元含氮杂芳基可被12个选自卤素、C16烷基和的基团所取代。3如权利要求2所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当X1为C，X2为N且X3为C，A为510元含氮杂芳基时，所述的“510元含氮杂芳基”为氮原子数为12个的56元含氮杂芳基；当X1为C，X2为N且X3为

6、C，A为被C16烷基所取代的510元含氮杂芳基时，所述的“C16烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当X1为C，X2为C且X3为N，A为510元含氮杂芳基时，所述的“510元含氮杂芳基”为氮原子数为12个的56元含氮杂芳基；当X1为C，X2为C且X3为N，A为被C16烷基所取代的510元含氮杂芳基时，所述的“C16烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当X1为N，X2为N且X3为C，A为610元芳基时，所述的“610元芳基”为苯基；当X1为N，X2为N且X3为C，A为510元含氮杂芳基时，所述的“510元含氮杂芳基”为氮原子数为12个的510元含氮杂芳基；

7、当所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被卤素取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被C16烷基取代时，所述的“C16烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被取代时，所述的中所述的“C16的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。4如权利要求3所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当X1为C，X2为N且X3为C，A为氮原子数为12个的56元含氮杂芳基时，所述的“氮原子数为12个的56元含氮杂芳基”为吡唑基；当X1为C，X2为N且X

8、3为C，A为被甲基所取代的510元含氮杂芳基时，所述的“甲基所取代的510元含氮杂芳基”为1甲基1H吡唑基；当X1为C，X2为C且X3为N，A为氮原子数为12个的56元含氮杂芳基时，所述的“氮原子数为12个的56元含氮杂芳基”为吡唑基；当X1为C，X2为C且X3为N，A为被甲基所取代的510元含氮杂芳基时，所述的“甲基所取代的510元含氮杂芳基”为1甲基1H吡唑基；当X1为N，X2为N，且X3为C，A为氮原子数为12个的510元含氮杂芳基时，所述的“氮原子数为12个的510元含氮杂芳基”为吡唑基、吡啶基或喹啉基；当X1为N，X2为N且X3为C，A为被甲基取代的氮原子数为12个的510元含氮杂芳

9、基时，所述的“被甲基取代的氮原子数为12个的510元含氮杂芳基”为1甲基1H吡唑基。权利要求书CN104109166A3/17页45如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当所述的CY为38元环烷基时，所述的“38元环烷基”为36元环烷基；当所述的CY为38元杂环烷基时，所述的“38元杂环烷基”为36元杂环烷基；当所述的CY为58元杂环烯基时，所述的“58元杂环烯基”为56元杂环烯基；当所述的CY为时，其中，所述的“C16烷基”为C14烷基；当所述的CY为610元芳基时，所述的“610元芳基”为苯基或萘基；当所述的CY为510元杂

10、芳基时，所述的“510元杂芳基”优选杂原子为N、O或S原子、杂原子数为12个的单环或稠环的510元杂芳基；当所述的CY中所述的38元环烷基、38元杂环烷基、58元环烯基、58元杂环烯基、610元芳基或510元杂芳基被卤素所取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为C16烷基时，所述的“C16烷基”为C14烷基；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的C16烷基时，所述的“C16烷基”为C14烷基，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的C16烷基时，所述的“C16烷基”为C14烷基；当所述的CY中所述的R5

11、和R6各自独立地为610元芳基或卤素取代的610元芳基时，所述的“610元芳基”为苯基，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为510元杂芳基或卤素取代的510元杂芳基时，所述的“510元杂芳基”为杂原子为氮原子，杂原子数为12个的510元杂芳基，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的R2、R3和R4各自独立地为卤素时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的R2、R3和R4各自独立地为C16烷基时，所述的“C16烷基”为C14烷基；当所述的A中所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被卤素所取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；当所述的A中所述的610元芳基或510元含氮

12、杂芳基被C16烷基所取代时，所述的“C16烷基”为C14烷基；当所述的A中所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被所取代时，所述的“C16烷基”为C14烷基。6如权利要求5所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当所述的CY为36元环烷基时，所述的“36元环烷基”为环丙基；当所述的CY为36元杂环烷基时，所述的“36元杂环烷基”为杂原子为氮原子，杂原子数为12个的56元杂环烷基；所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为12个的5权利要求书CN104109166A4/17页56元杂环烷基”可被C14烷基所取代，其中，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、

13、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY为56元杂环烯基时，所述的“56元杂环烯基”为杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基；所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基”可被所取代或者所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基”的游离氮原子可成盐；所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY为其中，所述的C16烷基为C14烷基时，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY为苯基时，所述的苯基被12个选自卤素和的基团所取代；当所述的CY为萘基时，所述的萘基为1萘基；当所述的

14、CY为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为12个的单环510元杂芳基时，所述的“杂原子为N、O或S原子、杂原子数为12个的单环510元杂芳基”为吡唑基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基或呋喃基；当所述的CY为杂原子为N、O或S原子、杂原子数为12个的稠环510元杂芳基时，所述的“杂原子为N、O或S原子、杂原子数为12个的稠环510元杂芳基”为喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基或吡咯并吡啶基；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为C14烷基时，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的C14烷基时，所述的“C14烷基”为甲

15、基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为羟基取代的C14烷基时，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为杂原子为氮原子，杂原子数为12个的510元杂芳基或者卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为12个的510元杂芳基时，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为12个的510元杂芳基”为喹啉基；当所述的R2、R3和R4各自独立地为C14烷基时，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的A中所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被C14烷基所取代时，所

16、述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的A中所述的610元芳基或510元含氮杂芳基被所取代时，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。7如权利要求6所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代权利要求书CN104109166A5/17页6谢前体或其药物前体，其特征在于当所述的CY为杂原子为氮原子，杂原子数为12个的56元杂环烷基时，所述的“杂原子为氮原子，杂原子数为12个的56元杂环烷基”为哌嗪基；当所述的CY为被C14烷基所取代的杂原子为氮原子，杂原子数为12个的56元杂环烷基时，所述的“被甲基所取代的杂原子

17、为氮原子，杂原子数为12个的56元杂环烷基”为N甲基哌嗪基；当所述的CY为杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基时，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基”为1,2,3,6四氢吡啶基；当所述的CY中所述的杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基上的游离氮原子成盐时，所述的“杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基上的游离氮原子成盐”为当所述的CY为被所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基时，所述的“被所取代的杂原子为氮原子、杂原子数为12个的56元杂环烯基”为或当所述的CY为苯基且所述的苯基被卤素取代时，所述的“卤素”为氟、氯或溴；

18、当所述的CY为苯基且所述的苯基被取代时，所述的“C14烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；当所述的CY为吡唑基时，所述的“吡唑基”为1H吡唑4基或1H吡唑5基；当所述的CY为吡啶基时，所述的“吡啶基”为吡啶4基或吡啶3基；当所述的CY为噻吩基时，所述的“噻吩基”为噻吩3基或噻吩2基；当所述的CY为嘧啶基时，所述的“嘧啶基”为嘧啶5基；当所述的CY为呋喃基时，所述的“呋喃基”为呋喃3基或呋喃2基；当所述的CY为喹啉基时，所述的“喹啉基”为喹啉4基、喹啉3基或喹啉7基）；当所述的CY为异喹啉基时，所述的“异喹啉基”为异喹啉4基；当所述的CY为苯并噻吩基时，所述的“苯并噻吩基”为

19、苯并噻吩3基或苯并噻吩2基；当所述的CY为吲哚基时，所述的“吲哚基”为吲哚3基、吲哚4基或吲哚5基；当所述的CY为吡咯并吡啶基时，所述的“吡咯并吡啶基”为1H吡咯并2,3B吡啶5基；当所述的CY中所述的R5和R6各自独立地为卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为权利要求书CN104109166A6/17页712个的510元杂芳基时，所述的“卤素取代的杂原子为氮原子，杂原子数为12个的510元杂芳基”为8如权利要求7所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当所述的CY为哌嗪基时，所述的哌嗪基为4哌嗪基；当所述的CY为N甲基哌嗪基时，所述的“N甲基

20、哌嗪基”为N甲基哌嗪1基；当所述的CY为被12个选自卤素和的基团所取代的苯基时，所述的“被12个选自卤素和的基团所取代的苯基”为3氟4N甲基氨甲酰基1苯基；当所述的CY为1,2,3,6四氢吡啶基时，所述的“1,2,3,6四氢吡啶基”为1,2,3,6四氢吡啶4基。9如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于R2和R3各自独立地为H、F或甲基，R4为H。10如权利要求9所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当R2为H时，R3为H、F或甲基，R4为H；当R2为F时，R3为F，R4为H。

21、11如权利要求1所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于当CY为610元芳基时，所述的“610元芳基”为苯基、2氟苯基、2氯苯基、3氯苯基、2三氟甲基苯基、4三氟甲基苯基、3,4二氯苯基、4三氟甲氧基苯基、3氰基苯基、4氰基苯基、3N,N二甲基氨基苯基、4氨基苯基、2,4二甲氧基苯基、2,6二甲氧基苯基、2,6二甲基苯基、2甲基4甲氧基苯基、2甲基5甲氧基苯基、4甲硫基苯基、当CY为510元杂芳基时，所述的“510元杂芳基”为噻吩2基、噻吩3基、呋喃2基、吡啶3基、吡啶4基、2氨基吡啶3基、2氟吡啶3基、2氨基吡啶5基、2甲基吡啶5基、吲哚4

22、基、吲哚5基、喹啉7基、异喹啉4基、5氰基噻吩2基、权利要求书CN104109166A7/17页812如权利要求111任一项所述的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于所述的喹啉类化合物为如式1A所示的含有咪唑并吡嗪结构的喹啉类化合物、如式1B所示的含有三氮唑并吡嗪结构的喹啉类化合物或如式1C所示的含有咪唑并1,2B1,2,4三氮唑结构的喹啉类化合物，其中，CY的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述；A的定义如权利要求16任一项所述；L的定义如权利要求1所述；R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或10任一项所述

23、。13如权利要求12所述的如式I所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体，其特征在于如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体为如下所述的任一化合物661甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、66苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、66吡啶4基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、664三氟甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、41喹啉6亚甲基1H咪唑并4,5B吡唑6基苯胺、664三氟甲氧基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、662氟苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、7氯41喹啉

24、6亚甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基喹啉、N,N二甲基31喹啉6亚甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯胺、664甲氧基2甲基L苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、661甲基1H吡唑5基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、661,2,3,6四氢吡啶4基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉盐酸盐、权利要求书CN104109166A8/17页941喹啉6亚甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基3,6二氢吡啶12H甲酸乙酯、662,6二甲氧基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、662,4二甲氧基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、36喹啉3基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、661H吡唑4基1H咪唑并4

25、,5B吡嗪1亚甲基喹啉、241喹啉6亚甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基吡唑1基乙醇、6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、616苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6164三氟甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6164吡啶基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6161甲基1H吡唑5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6164甲氧基2甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、N,N二甲基311喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯胺、6161,2,3,6四氢吡啶1鎓4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉1鎓氯化物、2411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪

26、6基1H吡唑1基乙醇、6161H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6162,6二甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、2氟411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酸甲酯、6164甲硫基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、616噻吩3基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、616苯并B噻吩2基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯磺酰胺、616嘧啶5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基呋喃2甲醛、411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苄腈、6166甲基吡啶3基1H咪唑并4,5

27、B吡嗪1基乙基喹啉、6161H吡咯并2,3B吡啶5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、N,N二甲基511喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基吡啶2胺、511喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基呋喃3甲醛、511喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基嘧啶2胺、511喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基吡啶2胺、511喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基呋喃3基甲醇、311喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基吡啶2胺、权利要求书CN104109166A9/17页102氟411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、N乙基2氟411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、

28、2氟N甲基411喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、61甲基1H吡唑4基11喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪2醇、8氟661甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、8氟66苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、8氟661萘基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、2418氟喹啉6基甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基1H吡唑1基乙醇、661H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基8氟喹啉、8氟663喹啉基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、8氟664吡啶基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、8氟6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、8氟6161甲基1H吡

29、唑5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、8氟6164吡啶基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、8氟616苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6161H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基8氟喹啉、8氟6163喹啉基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6163,4二氯苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基8氟喹啉、6162,4二甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基8氟喹啉、6162,6二甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基8氟喹啉、8氟6162三氟甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、8氟6164三氟甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、8氟6161萘基1H咪唑并4,5B吡嗪

30、1基乙基喹啉、661甲基1H吡唑4基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、2417氟喹啉6亚甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基1H吡唑1基乙醇、661H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基7氟喹啉、7氟66苯基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、7氟66吡啶4基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、317氟喹啉6亚甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯基N,N二甲基胺、7氟664甲氧基2甲基苯基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、权利要求书CN104109166A1010/17页117氟66喹啉3基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、437氟喹啉6亚甲基3H咪唑并4,5B吡嗪5基苯胺、657氯4喹啉基咪唑并4,5B吡嗪3基亚

31、甲基7氟喹啉、7氯437氟喹啉6亚甲基3H咪唑并4,5B吡嗪5基4,7双喹啉、437氟喹啉6亚甲基3H咪唑并4,5B吡嗪5基3,6二氢2H吡啶1羧酸叔丁酯、7氟661,2,3,6四氢吡啶4基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉盐酸盐、7氟662氟苯基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、7氟66吡啶3基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、663氯苯基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基7氟喹啉、7氟66萘1基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基喹啉、66环丙基咪唑并4,5B吡嗪1亚甲基7氟喹啉、7氟6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、4117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯胺、6161H吡唑4基

32、1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基7氟喹啉、7氟616苯基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、7氟616吡啶4基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、24117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基1H吡唑1基乙醇、7氟616喹啉3基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、2氟4117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酸甲酯、2氟4117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、2氟4117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基N甲基苯甲酰胺、4117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯磺酰胺、7氟616嘧啶5基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、4117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪

33、6基呋喃2甲醇、4117氟喹啉6基乙基3H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲腈、7氟616噻吩2基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、7氟616噻吩3基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、616苯并B噻吩2基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基7氟喹啉、616苯并B噻吩3基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基7氟喹啉、7氟6164甲硫基苯基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、权利要求书CN104109166A1111/17页126161H吡咯2,3B吡啶5基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基7氟喹啉、5117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基N,N二甲基吡啶2胺、7氟6166甲基吡啶3基咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉；、3117氟喹啉

34、6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基吡啶2胺、5117氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基吡啶2胺、5,7二氟661甲基1H吡唑5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、662,6二甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基5,7二氟喹啉、5,7二氟661萘基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、662,4二甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基5,7二氟喹啉、5,7二氟664三氟甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基喹啉、415,7二氟喹啉6基甲基1H咪唑并4,5B吡嗪6基2氟苯甲酸甲酯、661H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基甲基5,7二氟喹啉、5,7二氟6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,

35、5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟616苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟616吡啶4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、3115,7二氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基N,N二甲基苯胺、5,7二氟616喹啉3基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6162,6二甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、6163氯苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、616环丙基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、2（4（1（1（5,7二氟喹啉6基）乙基）1H咪唑并4,5B吡嗪6基）1H吡唑1基）乙1醇、4115,7二氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6

36、基苯胺、6161H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、6167氯喹啉4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、5,7二氟616吡啶3基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟6165甲氧基2甲基苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟6162氟苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、权利要求书CN104109166A1212/17页136163氯苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、6162,6二甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、5,7二氟6161萘基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6162,4二甲氧苯基1H咪唑并4

37、,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、5,7二氟6164三氟甲氧苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、4115,7二氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基2氟苯甲酸甲酯、4115,7二氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基2氟N甲基苯甲酰胺、4115,7二氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基2氟苯甲酰胺、5,7二氟6164甲硫苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟6161苯磺酰基1H吲哚3基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、616苯并B噻吩2基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟喹啉、5,7二氟616嘧啶5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基）乙基）喹啉、5,7二氟6163噻吩

38、基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、4115,7二氟喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲腈、7甲基6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、7甲基6163喹啉基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、N,N二甲基3117甲基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯胺、7甲基6164吡啶基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6162氟苯基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基7甲基喹啉、2氟4117甲基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酸甲酯、2氟4117甲基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、2氟N甲基4117甲基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪

39、6基苯甲酰胺、5甲基6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5甲基6164吡啶基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、权利要求书CN104109166A1313/17页145甲基6161H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、24115甲基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基1H吡唑1基）乙1醇、2氟4115甲基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酸甲酯、5甲基6163喹啉基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、31甲基1H吡唑4基6164甲基哌嗪1基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、31甲基1H吡唑4基616哌嗪1基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹

40、啉、2氟411（31甲基1H吡唑4基喹啉6基）乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基苯甲酸甲酯、6161H吲哚4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉、4115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H咪唑并4,5B吡嗪6基2氟苯甲酸甲酯、5,7二氟31甲基1H吡唑4基616喹啉3基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6161H吲哚5基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉、5,7二氟616异喹啉4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基31甲基1H吡唑4基喹啉、5,7二氟31甲基1H吡唑4基616喹啉7基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟3

41、（1甲基1H吡唑4基）6（1（6（1甲基1H吡唑4基）1H咪唑并4,5B吡嗪1基）乙基）喹啉、317氟31甲基1H4吡唑基6喹啉基乙基3H咪唑并4,5B吡嗪5甲酸乙酯、7氟31甲基1H吡唑4基6161甲基1H吡唑4基1H咪唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、31甲基1H4吡唑基661甲基1H4吡唑基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基甲基喹啉、3苯基66苯基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基甲基喹啉、66喹啉3基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基甲基3,3二喹啉、3吡啶4基66吡啶4基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基甲基喹啉、2氟4663氟4甲氧羰基苯基1H1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基甲基喹啉3基苯甲酸

42、甲酯、权利要求书CN104109166A1414/17页157氟31甲基1H4吡唑基6161甲基1H4吡唑基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基喹啉、7氟31甲基1H4吡唑基6161H4吡唑基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基喹啉、24317氟31甲基1H4吡唑基喹啉6基乙基3H1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪5基）吡唑基乙醇、7氟31甲基1H4吡唑基616吡啶4基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基喹啉、7氟31甲基1H4吡唑基616喹啉3基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基喹啉、7氟616异喹啉4基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基31甲基1H4吡唑基喹啉、7氟31甲基1H4吡唑基61

43、64甲硫基苯基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基喹啉、616苯并B噻吩3基1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪基乙基7氟31甲基1H4吡唑基喹啉、2氟4（317氟31甲基1H4吡唑基喹啉基乙基3H1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪5基）苯甲酸甲酯、2氟4（317氟31甲基1H4吡唑基喹啉6基乙基3H1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪5基）N甲基苯甲酰胺、2氟4（317氟31甲基1H4吡唑基喹啉6基乙基3H1,2,3三氮唑并4,5B吡嗪5基）苯甲酰胺、31甲基1H吡唑4基6161甲基1H吡唑4基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、2氟N甲基41131甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并

44、4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、2氟41131甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基苯甲酰胺、616苯并B噻吩3基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基31甲基1H吡唑4基喹啉、616苯并B噻吩2基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基31甲基1H吡唑4基喹啉、31甲基1H吡唑4基616噻吩3基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、616呋喃2基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基31甲基1H吡唑4基喹啉、34氟苯基6161甲基1H吡唑4基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟31甲基1H吡唑4基6161甲基1H吡唑4基1H咪权利要求书CN

45、104109166A1515/17页16唑并1,2，3三唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、6161H吲哚5基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉、4115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基2氟苯甲酸甲酯、5,7二氟616异喹啉4基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基31甲基1H吡唑4基喹啉、5,7二氟31甲基1H吡唑4基616喹啉7基1H1,2,3三唑并41,5B吡嗪1基乙基喹啉、5115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基N，N二甲基吡啶2胺、5,7二氟31甲基1H吡唑4基

46、6164甲硫基苯基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟31甲基1H吡唑4基616噻吩3基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基喹啉、5,7二氟6162氟吡啶3基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基31甲基1H吡唑4基喹啉、3115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基吡啶2胺、616苯并B噻吩2基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉、616苯并B噻吩3基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基5,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉、5,7二氟616呋喃2基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪1基乙基3

47、1甲基1H吡唑4基喹啉、4115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基2氟N甲基苯甲酰胺、4115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基苯胺、4115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基苯磺酰胺、4115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基2氟苯甲酰胺、5115,7二氟31甲基1H吡唑4基喹啉6基乙基1H1,2,3三唑并4,5B吡嗪6基噻吩2甲腈或者2氟N甲基4731甲基1H吡唑4基喹啉6基甲基咪唑并1,2B1,2,4三嗪2基苯甲酰胺。14

48、如权利要求113任一项所述的如式1所示的喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢产物、代谢前体或其药物前体的制备方法，其特征在于包括以下步骤在权利要求书CN104109166A1616/17页17溶剂中，将化合物II与硼酸或硼酸酯进行SUZUKI偶联反应，得到化合物1即可；其中，X为卤素；其中，CY的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述；A的定义如权利要求16任一项所述；L的定义如权利要求1所述；R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或10任一项所述。15如权利要求14所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤将化合物III与羧酸或原羧酸酯进行反应，得到所

49、述的化合物II；其中，CY的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述；A的定义如权利要求16任一项所述；L的定义如权利要求1所述；R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或10任一项所述。16如权利要求15所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤在溶剂中，将化合物V或其酸式盐与化合物IV进行亲核取代反应，得到所述的化合物III；其中，CY的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述；A的定义如权利要求16任一项所述；L的定义如权利要求1所述；R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或10任一项所述。17一种如式II、III或V所示的化合物，其中，CY的定义如权利要求1、5、6、7、8或11任一项所述；A的定义如权利要求16权利要求书CN104109166A1717/17页18任一项所述；L的定义如权利要求1所述；R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1、5、6、7、8、9或10任一项所述。18如权利要求113任一项所述