一种布洛芬钠脂质体固体制剂及其制法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102440958 A (43)申请公布日 2012.05.09 CN 102440958 A *CN102440958A* (21)申请号 201110387592.3 (22)申请日 2011.11.29 A61K 9/127(2006.01) A61K 31/192(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 海南永田药物研究院有限公司 地址 570125 海南省海口市保税区内 C03 号 (72)发明人 王明 公长春 罗亭飞 李云娟 (74)专利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所 (

2、 普通合伙 ) 11369 代理人 刘冬梅 (54) 发明名称 一种布洛芬钠脂质体固体制剂及其制法 (57) 摘要 本发明公开了一种布洛芬钠脂质体固体制剂 及其制法。通过选用特定重量配比的布洛芬钠、 二鲸蜡磷酸脂、 卵磷脂、 胆固醇和吐温 80， 可以形 成品质优异的布洛芬钠脂质体， 再将脂质体以一 般的制剂方法制成固体制剂。 与现有制剂相比， 本 发明的制剂大大提高了制剂的稳定性和生物利用 度， 提高了制剂产品质量， 减少了毒副作用， 疗效 更显著。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 14 页 附图 1 页 xxx

3、xxxxx1/2 页 2 1. 一种布洛芬钠脂质体， 其特征在于主要由基于重量份计的以下成分制成 ： 其中优选地， 二鲸蜡磷酸酯与卵磷脂的重量之比为 1 1， 二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂的重 量之和与胆固醇的重量之比为 1 1 3 1。 2. 根据权利要求 1 的布洛芬钠脂质体， 其特征在于主要由基于重量份计的以下成分制 成 ： 其中优选地， 二鲸蜡磷酸酯与卵磷脂的重量之比为 1 1， 二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂的重 量之和与胆固醇的重量之比为 1 1 2 1。 3. 一种制备权利要求 1 或 2 的布洛芬钠脂质体的方法， 其特征在于包括以下步骤 ： (a) 将布洛芬钠、 二鲸蜡磷酸酯、 卵磷脂、 胆固醇

4、和吐温 80 溶解于有机溶剂中， 搅拌使 其溶解 ； (b) 将上述溶液置于茄形瓶中， 50水浴减压除去有机溶剂， 在瓶壁上形成均匀透明薄 膜 ； (c) 向茄形瓶中加入缓冲溶液， 继续在 50水浴常压旋转， 使薄膜溶胀水合 ； (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然后取 出融化， 喷雾干燥制得布洛芬钠脂质体粉末。 4.根据权利要求3的方法， 其特征在于， 优选地(d)将上述溶液用0.45m微孔滤膜过 滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然后取出融化， 反复冻融三次， 喷雾干燥制得布洛芬 钠脂质体粉末。 5. 一种含布洛芬钠脂质体的固体制

5、剂， 其特征在于由权利要求 1 或 2 所述的布洛芬钠 脂质体和药学上可接受的其他赋形剂组成 6. 根据权利要求 5 所述的固体制剂， 其特征在于选自片剂、 泡腾片、 胶囊剂和颗粒剂等 固体制剂。 7. 根据权利要求 5 或 6 的固体制剂， 其特征在于药学上可接受的其他赋形剂选自填充 剂、 崩解剂、 粘合剂、 矫味剂份和润滑剂份等。 8. 一种制备布洛芬钠脂质体固体制剂的方法， 其特征在于所述方法包括以下步骤 ： (e) 将布洛芬钠脂质体粉末和稀释剂、 崩解剂和粘合剂混合， 过筛混合均匀， 加入润湿 剂制备软材， 过筛制粒， 干燥 ； 权 利 要 求 书 CN 102440958 A 2 x

6、xxxxxxx2/2 页 3 (f) 将干颗粒和润滑剂混合均匀， 过筛整粒 ； (g) 压片、 填充胶囊或装袋， 制得布洛芬钠脂质体固体制剂。 9. 权利要求 1 所述的布洛芬钠脂质体在制备镇痛、 消炎和解热特性的药物中的应用， 其特别用于治疗炎性疾病和抗疼痛， 如风湿性疾病、 头痛、 偏头痛、 牙痛、 背痛、 肌肉疼痛、 手 术后疼痛等。 10. 权利要求 5 所述的布洛芬钠脂质体固体制剂在制备镇痛、 消炎和解热特性的药物 中的应用， 其特别用于治疗炎性疾病和抗疼痛， 如风湿性疾病、 头痛、 偏头痛、 牙痛、 背痛、 肌 肉疼痛、 手术后疼痛等。 权 利 要 求 书 CN 102440958

7、 A 3 xxxxxxxx1/14 页 4 一种布洛芬钠脂质体固体制剂及其制法 技术领域 0001 本发明涉及一种布洛芬钠的新制剂， 具体涉及一种布洛芬钠脂质体及其固体制剂 和制法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 布洛芬， 即 2-(4- 异丁基苯基 ) 丙酸是一种已知的具有镇痛、 消炎和解热特性的 药物， 其特别用于治疗炎性疾病和抗疼痛， 如风湿性疾病、 头痛、 偏头痛、 牙痛、 背痛、 肌肉疼 痛、 手术后疼痛等。其治疗有效形式为 S(+)- 布洛芬， 而 R(-)- 对映体几乎无效， 但它能在 体内部分地转化为有效的 S(+)- 形式。 0003 布洛芬钠是一种具有镇痛、 消炎

8、和解热特性的药物， 其特别用于治疗炎性疾病和 抗疼痛， 如风湿性疾病、 头痛、 偏头痛、 牙痛、 背痛、 肌肉疼痛、 手术后疼痛等。布洛芬钠的镇 痛、 消炎作用机制尚未完全阐明， 可能作用于炎症组织局部， 通过抑制前列腺素或其他递质 的合成而起作用， 由于白细胞活动及溶酶体酶释放被抑制， 使组织局部的痛觉冲动减少， 痛 觉受体的敏感性降低。治疗痛风是通过消炎、 镇痛、 并不能纠正高尿酸血症。治疗痛经的作 用机理可能是前列腺素合成受到抑制使子宫内压力下降、 宫缩减少。 0004 布洛芬钠的治疗效果在很大程度上取决于对其药物制剂的设计。重要的是， 供口 服用药的布洛芬钠化合物的形式应可提供高生物利

9、用度， 以使布洛芬钠进入血液的吸收达 到最大化， 而保留在胃肠道中的布洛芬钠的量达到最小化。 0005 目前国外上市销售的布洛芬钠制剂主要有片剂、 胶囊剂和颗粒剂， 但是上述制剂 毒副作用较明显， 长期放置稳定性不高， 影响了临床应用。 0006 根据已发表的文献， 由布洛芬钠制得的固体剂型在药物动力学方面占有优势 ( 即， 它们比布洛芬的其它固体剂型能更迅速地进入血流并达到峰值 )。然而， 尽管在该领 域有深入的研究， 但是使用常规方法由布洛芬钠形成固体剂型仍有困难。 0007 困难之一是布洛芬钠的流动特性差， 因此甚至当与诸如硅胶或滑石之类的常规抗 结块剂共混时也往往容易结块。即使用流动改

10、进剂进行配制， 布洛芬钠较差的流动特性也 可能导致在所制的诸如片剂和囊片剂之类的固体剂型中产生不稳定的重量变化。 0008 形成布洛芬钠片剂的另一困难是布洛芬钠倾向于在旋转式压片机的冲头表面形 成薄膜敷层。由于这种薄膜敷层降低所形成片剂或囊片剂的光亮度或光泽， 因此尽管在不 过量时， 这种薄膜敷层也是不可取的。 如果在冲头表面上形成过多的敷层， 会遇到许多操作 困难。首先， 会在所形成的片剂或囊片剂上出现缺陷。其次， 会导致冲头操作的不稳定。第 三， 也可能产生不可接受的片剂的重量变化。 0009 另一方面， 洛芬钠的二水合物几乎不再具有吸湿性， 在室温、 90 RH 的相对湿度 水平下仅再吸

11、收小于 0.5重量的水。例如， 水含量在 13-14重量范围内的布洛芬钠水合 物在 40和 75 RH 下开放贮存 6 个月以上不再吸水。相当常见的是， 布洛芬钠从生产商 处出货时水含量并不与二水合物相当， 因为在 40-50下干燥时容易失去结晶水且该物质 经干燥容易变成一水合物形式。 说 明 书 CN 102440958 A 4 xxxxxxxx2/14 页 5 0010 因此， 找到一种形成布洛芬钠组合物的方法， 尤其找到一种由布洛芬钠制备的固 体制剂的方法也是非常必要的。 0011 专利文献 CN102099017A 公开了一种高含量布洛芬钠颗粒、 其制备及其在制备非 泡腾固体剂型中的用

12、途。具体涉及由布洛芬钠盐二水合物制得的高含量布洛芬药剂颗粒， 涉及制备这种颗粒的方法技术， 以及涉及这种颗粒在制备口服用非泡腾固体剂型中的用 途。然而上述方法制备的布洛芬钠制剂， 虽然筛选了特定的辅料进行制备， 具有一定得优 点 ； 但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高， 且药品的长期稳定性不理想， 不利于长期存 放。 0012 脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定 向药物载体制剂， 属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体， 具有诸多优点 ： 如脂质体既能包封脂溶性药物， 又能包封水溶性药物 ； 减轻变态反应和免疫反应 ； 延缓释 放， 降低体内消除速

13、度 ； 能有效地保护被包裹药物， 提高生物利用度 ； 改变药物在体内的分 布， 并能靶向性释药， 能降低药物的毒副作用 ； 适合多途径给药等。 0013 普通脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭 的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中， 这种微粒具有类细胞结构， 进入人体内主药被网状 内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能， 并改变被包封药物的体内分布， 使药物主要在 肝、 脾、 肺和骨髓等组织器官中积蓄， 从而提高药物的治疗指数， 减少药物的治疗剂量和降 低药物的毒性。 0014 如果能将布洛芬钠制成脂质体， 则有望克服现有的布洛芬钠制剂存在的一系列问 题， 提高药物的溶

14、解性和稳定性， 延长药物在体内的保留时间， 提高生物利用度， 降低毒副 作用， 改进治疗速度和治疗效果。 0015 现有技术中虽然有关布洛芬制备脂质体的记载， 例如 CN1411803A 的披露了疏水 改性葡聚糖修饰脂质体对布洛芬等多种物质的负载。CN1703199A 披露了 Schramlova 等 (Folia Biol(Praha)43 ： 195-199， 1997) 联合了布洛芬和从大豆磷脂以及胆固醇制备的脂 质体。 0016 不过， 制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的 性质如稳定性、 包封率、 起效时间、 在体内的循环时间、 生物利用度和毒副作用等与脂

15、质体 的组成直接地密切相关， 而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关， 因此， 选 择何种赋形剂成分形成具有良好品质的布洛芬钠脂质体是本发明迫切需要解决的难题。 0017 申请人通过大量的实验发现， 采用特定赋形剂和布洛芬钠制成的脂质体固体制剂 不仅有效地克服了主药稳定性差的问题， 同时极大地提高了药物的溶出度， 延缓释放， 增加 了药物在体内的保留时间 发明内容 0018 本发明的目的之一是提供一种包含布洛芬钠的稳定的药物组合物。 0019 本发明人经过长期认真地研究， 意想不到地发现将靶向给药系统的一种脂质体应 用于含有布洛芬钠的固体制剂中， 不仅可以增强主药的靶向性还可以提高制

16、剂药效和生物 利用度， 同时大大地提高了制剂中活性成分的稳定性， 取到了预料不到的技术效果。 0020 本发明的目的之一是提供一种布洛芬钠脂质体制剂， 主要由布洛芬钠、 磷脂、 附加 说 明 书 CN 102440958 A 5 xxxxxxxx3/14 页 6 剂制成。 0021 在本发明的上下文中， 表述 “布洛芬钠”包括外消旋布洛芬的钠盐以及对映体 S(+)- 布洛芬和 R(-)- 布洛芬的钠盐和这些对映体的混合物的钠盐。优选使用 S(+)- 布洛 芬钠水合物和特别是外消旋布洛芬钠水合物。 0022 制备脂质体注射剂常用的膜材料为磷脂和附加剂， 其中磷脂通常可选用天然磷脂 和合成磷脂，

17、所述天然磷脂为蛋黄卵磷脂、 氢化蛋黄磷脂、 蛋黄磷脂酰甘油、 蛋黄磷脂酰丝 氨酸、 蛋黄磷脂酰肌醇、 大豆卵磷脂、 氢化大豆磷脂、 大豆磷脂酰甘油、 大豆磷脂酰丝氨酸、 大豆磷脂酰肌醇中的一种或几种 ； 所述合成磷脂为二油酰磷脂酰胆碱、 二硬脂酸磷脂酰胆 碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、 二月桂酰磷脂酰胆碱、 二油酰磷脂酰甘 油、 二硬脂酸磷脂酰甘油、 二棕榈酰磷脂酰甘油、 二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、 二月桂酰磷脂酰 甘油中的一种或几种。常用附加剂的膜材料有胆固醇、 十八胺、 磷脂酸、 去氧胆酸钠和泊洛 沙姆 188。用于制备脂质体注射剂的膜材料还有磷脂酰乙醇胺、 胆固醇乙脂、

18、谷载醇、 牛胆 酸钠、 磷脂酰丝胺酸、 硬脂酰胺、 单硬脂酰磷脂酸、 单硬脂酰磷脂酰乙醇胺、 二鲸蜡基磷酸盐 (DCP)、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 单棕榈酰磷脂酰乙醇胺、 二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺。 附加剂一 般用来调节膜结构， 改变荷电性质， 如胆固醇能使脂质体双分子层膜固化， 从而减少自由基 的生成， 降低了氧化水平， 使脂质体稳定性显著增强。 0023 本发明人经过创造性研究发现， 通过选用特定重量配比的布洛芬钠、 二鲸蜡磷酸 酯、 卵磷脂、 胆固醇和吐温 80， 可以形成品质优异的布洛芬钠脂质体， 再将脂质体以一般的 制剂方法制成固体制剂， 从而完成本发明。 0024 在本发明的布洛芬钠脂

19、质体中， 相对于 200 重量份的布洛芬钠而言， 二鲸蜡磷酸 酯的用量为 25-150 重量份， 卵磷脂的用量为 25-150 重量份。如果二鲸蜡磷酸酯或卵磷脂 的用量低于 25 重量份， 会有大量游离的布洛芬钠未被包封， 脂质体的载药量低， 稳定性也 会下降 ； 反之， 如果二鲸蜡磷酸酯或卵磷脂的用量高于 150 重量份， 则作为药物活性成分的 布洛芬钠的包封率下降。 0025 在本发明的布洛芬钠脂质体中， 胆固醇和吐温 80 用于调节脂质体的膜稳定性。 0026 胆固醇是一种双亲性分子， 与二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂相结合， 阻止其凝聚成晶体 结构。胆固醇掺入二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂双层膜中， 类似

20、于 “缓冲剂” 一样起到调节膜结构 “流动性” 的作用。当低于相变温度时， 胆固醇可以使膜减少有序排列， 增加流动性 ； 当高于 相变温度时， 胆固醇可以增加膜的有序排列， 从而降低膜的流动性。 胆固醇能使脂质体双分 子层膜固化， 从而减少自由基的生成， 降低氧化水平， 使脂质体稳定性显著增强。 0027 研究表明， 脂质体的稳定性与生物利用度有密切的对应关系。 稳定性越高， 生物利 用度越高。 因此， 本发明的布洛芬钠脂质体的稳定性高， 是导致药物生物利用度高的因素之 一。 0028 此外， 本发明人研究发现， 在本发明的布洛芬钠脂质体中， 相对于 200 重量份的布 洛芬钠而言， 二鲸蜡磷

21、酸酯的用量为 25-150 重量份， 卵磷脂的用量为 25-150 重量份， 胆固 醇为 50-200 重量份时， 所形成的布洛芬钠脂质体的包封率高。 0029 在本发明的布洛芬钠脂质体中， 使用吐温 80 来进一步改变脂质体膜的稳定性和 包封率。吐温 80 是一种非离子表面活性剂， 当用于二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂双层膜中时， 不 仅能进一步提高布洛芬钠的溶解性， 从而提高包封率 ； 而且能提高该双层膜之间的化学能， 说 明 书 CN 102440958 A 6 xxxxxxxx4/14 页 7 从而提高脂质体在水性液体中的化学稳定性， 进而提高布洛芬钠的稳定性。 0030 在本发明的布洛芬钠脂质

22、体中， 相对于 200 重量份的布洛芬钠而言， 吐温 80 的用 量为 25-200 重量份。如果吐温 80 的用量低于 25 重量份， 则由于其用量过低导致对脂质体 的稳定性和包封率改进不够， 反之， 如果吐温80的用量高于200重量份， 则由于其用量过高 而导致脂质体膜易于破坏而泄露活性成分。 0031 在本发明的布洛芬钠脂质体中， 通过适量配比的胆固醇和吐温 80 对二鲸蜡磷酸 酯和卵磷脂膜结构的协同调节促进作用， 能形成包封率高、 稳定性高的布洛芬钠脂质体， 其 缓释效果好， 生物利用度高。 0032 本发明人经过长期认真的研究， 经过大量的筛选试验， 发现采用一般的磷脂和附 加剂为膜

23、材制备的脂质体在高温 40、 相对湿度 75 5的加速试验下， 稳定性和包封 率不佳。本发明人出乎意料的发现二鲸蜡磷酸酯、 卵磷脂、 胆固醇和吐温 80 四种材料的组 合， 解决了脂质体的稳定性和包封率不佳的问题， 获得了意想不到的制剂效果， 从而提供了 质量优良的脂质体。 0033 具体地， 本发明提供一种布洛芬钠脂质体， 主要是由基于重量份计的以下成分制 成 ： 0034 0035 优选地， 二鲸蜡磷酸酯与卵磷脂的重量之比为 1 1， 二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂的重 量之和与胆固醇的重量之比为 1 1 3 1。 0036 进一步优选地， 本发明提供的布洛芬钠脂质体主要由以下重量配比的成分制成 ：

24、 0037 0038 优选地， 二鲸蜡磷酸酯与卵磷脂的重量之比为 1 1， 二鲸蜡磷酸酯和卵磷脂的重 量之和与胆固醇的重量之比为 1 1 2 1。 0039 本发明的另一目的是提供一种布洛芬钠脂质体的制法， 该方法包括以下步骤 ： 0040 (a) 将布洛芬钠、 二鲸蜡磷酸酯、 卵磷脂、 胆固醇和吐温 80 溶解于有机溶剂中， 搅 拌使其溶解 ； 0041 (b) 将上述溶液置于茄形瓶中， 50水浴减压除去有机溶剂， 在瓶壁上形成均匀透 明薄膜 ； 说 明 书 CN 102440958 A 7 xxxxxxxx5/14 页 8 0042 (c) 向茄形瓶中加入缓冲溶液， 继续在 50水浴常压旋

25、转， 使薄膜溶胀水合 ； 0043 (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然 后取出融化， 喷雾干燥制得布洛芬钠脂质体粉末。 0044 优选地， (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻 过夜， 然后取出融化， 反复冻融三次， 喷雾干燥制得布洛芬钠脂质体粉末。 0045 在本发明布洛芬钠脂质体制法的一个优选的实施方案中， 步骤 (a) 中所述的有机 溶剂选自乙醇、 氯仿、 二氯甲烷、 甲醇、 正丁醇、 异丙醇、 丙酮、 苯甲醇、 叔丁醇、 乙腈、 正己烷 中的一种或几种， 优选为乙醇 ； 0046 在本发明布

26、洛芬钠脂质体制法的一个优选的实施方案中， 步骤 (c) 中所述的缓冲 盐溶液选自磷酸盐缓冲液、 枸橼酸盐缓冲液、 醋酸盐缓冲液、 硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液 中的一种， 优选 pH 值为 7.2 的碳酸盐缓冲液。 0047 通过上述方法， 能制备颗粒小且粒径分布均匀的布洛芬钠脂质体， 其包封率高， 稳 定性高， 不易泄漏， 生物利用度高。 0048 研究发现， 脂质体的大小是影响脂质体在体内分布和停留时间的主要因素， 脂质 体的粒径越小， 体内停留时间越长。 通过本发明方法制备的布洛芬钠脂质体颗粒小， 粒径大 小分布均匀， 这是其在体内代谢率低、 生物利用度高的因素之一。 0049 本发明的目

27、的之一是提供一种含布洛芬钠脂质体的固体制剂， 同样具有良好的生 物利用度。 0050 本发明提供的布洛芬钠脂质体固体制剂， 其中， 单位剂量的布洛芬钠脂质体固体 制剂的规格为 200mg 和 400mg。 0051 本发明所述含布洛芬钠脂质体的固体制剂， 由上述所述的布洛芬钠脂质体和药学 上可接受的其他赋形剂组成， 如片剂、 泡腾片、 胶囊剂和颗粒剂等固体制剂。 0052 本发明上述所述的布洛芬钠固体制剂， 其中所述的赋形剂没有特别限制， 可以为 药剂学中常用的固体制剂的药用辅料。 0053 各种药用辅料的用量可以由本领域技术人员根据各辅料在固体制剂中的一般用 量进行选择， 这在本领域技术人员

28、的能力范围内。 0054 作为具体的实施， 具体由按重量份的下列组分制成 ： 0055 布洛芬钠脂质体 1 份、 填充剂 0.14-0.34 份、 崩解剂 0.01-0.04 份、 粘合剂 0.01-0.02 份、 矫味剂 0.02-0.03 份和润滑剂 0.007-0.01 份。 0056 在本发明布洛芬钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中， 所述填充剂选自淀 粉、 乳糖、 甘露醇、 山梨醇、 糊精和蔗糖中的一种或几种， 优选为淀粉、 甘露醇和蔗糖。 0057 在本发明布洛芬钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中， 所述崩解剂选自低 取代羟丙纤维素、 羧甲淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠、 碳

29、酸氢钠、 碳酸氢钾、 枸橼酸、 交联聚 维酮的一种或几种， 优选交联羧甲基纤维素钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾和枸橼酸中的一种或几 种。 0058 在本发明布洛芬钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中， 所述粘合剂选自聚 维酮 K30、 羟丙甲纤维素、 羧甲基纤维素钠、 阿拉伯胶、 黄原胶、 甲基纤维素和乙基纤维素中 的一种或几种， 优选为甲基纤维素。 0059 在本发明布洛芬钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中， 所述润滑剂选自硬 说 明 书 CN 102440958 A 8 xxxxxxxx6/14 页 9 脂酸镁、 硬脂酸锌、 滑石粉、 聚乙二醇 4000、 硬脂酸中的一种或几种， 优选为

30、硬脂酸锌。 0060 在本发明布洛芬钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中， 粘合剂溶液为 40 的乙醇溶液。 0061 在本发明布洛芬钠脂质体固体制剂的一个优选的实施方案中， 矫味剂选自橘子香 精、 安赛蜜、 阿斯巴甜。 0062 本发明提供的布洛芬钠脂质体固体制剂是口服制剂， 包括片剂、 泡腾片、 胶囊剂和 颗粒剂。 0063 在实践中， 考虑到药物的有效剂量和用药的便利性， 在本发明的布洛芬钠脂质体 固体制剂的优选实施方案中， 制剂的规格为每单位制剂布洛芬钠为 200mg 或 400mg。 0064 本发明的再一目的是提供上述一种布洛芬钠脂质体固体制剂的制法， 该方法包括 以下步骤 ：

31、0065 (e) 将布洛芬钠脂质体粉末和稀释剂、 崩解剂和粘合剂混合， 过筛混合均匀， 加入 润湿剂制备软材， 过筛制粒， 干燥 ； 0066 (f) 将干颗粒和润滑剂混合均匀， 过筛整粒 ； 0067 (g) 压片、 填充胶囊或装袋， 制得布洛芬钠脂质体固体制剂。 0068 与现有制剂技术相比， 本发明提供的布洛芬钠脂质体固体制剂大大提高了制剂溶 出性、 稳定性和生物利用度 ； 减少了毒副作用， 提高制剂产品质量， 提高治疗效果。 0069 本发明先通过活性成分布洛芬钠与二鲸蜡磷酸酯、 卵磷脂、 胆固醇和吐温 80 的特 定重量的组合制备成脂质体， 再和其它药用辅料混合制成固体制剂。所得固体

32、制剂产品质 量高， 粒径均匀， 稳定性高， 包封率高， 药物在血液循环中保留时间长， 疗效显著 ； 所用辅料 简单廉价， 污染小。 0070 本发明提供的布洛芬钠脂质体固体制剂的制备方法提高了产品质量， 设备简单， 易于操作， 极有利于工业化大生产。 0071 在本文中， 如果没有特别地说明， 含量或用量都以重量计。 附图说明 0072 以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中 ： 0073 图 1 是本发明制剂中布洛芬钠的释放曲线。 0074 曲线 1 表示实施例 1 布洛芬钠释放曲线 ； 0075 曲线 2 表示实施例 2 布洛芬钠释放曲线 ； 0076 曲线 3 表示实施例 3

33、 布洛芬钠释放曲线 ； 0077 曲线 4 表示实施例 4 布洛芬钠释放曲线 ； 0078 曲线 5 表示对比例 1 布洛芬钠释放曲线 ； 0079 曲线 6 表示对比例 2 布洛芬钠释放曲线 ； 0080 曲线 7 表示对比例 3 布洛芬钠释放曲线 ； 0081 曲线 8 表示对比例 4 布洛芬钠释放曲线。 具体实施方式 0082 以下通过具体优选的实施例对本发明进行进一步说明。这些实施例仅是说明性 说 明 书 CN 102440958 A 9 xxxxxxxx7/14 页 10 的， 并不应理解为对本发明的限制。 0083 实施例 1 布洛芬钠脂质体片的制备 0084 0085 采用以下生

34、产工艺制备布洛芬钠脂质体片 ： 0086 (a) 将 200g 布洛芬钠、 100g 二鲸蜡磷酸酯、 100g 卵磷脂、 100g 胆固醇和 100g 吐温 80 溶解于 2000ml 乙醇中， 搅拌使其溶解 ； 0087 (b) 将上述溶液置于茄形瓶中， 50水浴减压除去乙醇， 在瓶壁上形成均匀透明薄 膜 ； 0088 (c) 向茄形瓶中加入 2000ml pH 值为 7.2 的碳酸盐缓冲液， 继续在 50水浴常压 旋转， 使薄膜溶胀水合 ； 0089 (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然 后取出融化， 反复冻融三次， 喷雾干燥制得布洛芬钠

35、脂质体粉末。 0090 (e) 将布洛芬钠脂质体粉末和 200g 淀粉、 10g 交联羧甲基纤维素钠、 10g 甲基纤维 素混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入 100ml40的乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ； 0091 (f) 将干颗粒和 5g 硬脂酸锌混合均匀， 过筛整粒 ； 0092 (g) 压片， 制得 1000 片布洛芬钠脂质体片。 0093 实施例 2 布洛芬钠脂质体胶囊的制备 0094 0095 说 明 书 CN 102440958 A 10 xxxxxxxx8/14 页 11 0096 采用以下生产工艺制备布洛芬钠脂质体胶囊 ： 0097 (a) 将 200

36、g 布洛芬钠、 125g 二鲸蜡磷酸酯、 125g 卵磷脂、 150g 胆固醇和 50g 吐温 80 溶解于 2000ml 乙醇中， 搅拌使其溶解 ； 0098 (b) 将上述溶液置于茄形瓶中， 50水浴减压除去乙醇， 在瓶壁上形成均匀透明薄 膜 ； 0099 (c) 向茄形瓶中加入 2000mlpH 值为 7.2 的碳酸盐缓冲液， 继续在 50水浴常压旋 转， 使薄膜溶胀水合 ； 0100 (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然 后取出融化， 反复冻融三次， 喷雾干燥制得布洛芬钠脂质体粉末。 0101 (e) 将布洛芬钠脂质体粉末和 150g

37、 淀粉、 20g 交联羧甲基纤维素钠、 10g 甲基纤维 素混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入 100ml40的乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛制粒， 干燥 ； 0102 (f) 将干颗粒和 5g 硬脂酸锌混合均匀， 过筛整粒 ； 0103 (g) 填充胶囊， 制得 1000 粒布洛芬钠脂质体胶囊。 0104 实施例 3 布洛芬钠脂质体泡腾片的制备 0105 0106 采用以下生产工艺制备布洛芬钠脂质体泡腾片 ： 0107 (a) 将 400g 布洛芬钠、 100g 二鲸蜡磷酸酯、 100g 卵磷脂、 100g 胆固醇和 50g 吐温 80 溶解于 2000ml 乙醇中， 搅拌使其溶解

38、； 0108 (b) 将上述溶液置于茄形瓶中， 50水浴减压除去乙醇， 在瓶壁上形成均匀透明薄 膜 ； 0109 (c) 向茄形瓶中加入 2000mlpH 值为 7.2 的碳酸盐缓冲液， 继续在 50水浴常压旋 说 明 书 CN 102440958 A 11 xxxxxxxx9/14 页 12 转， 使薄膜溶胀水合 ； 0110 (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然 后取出融化， 反复冻融三次， 喷雾干燥制得布洛芬钠脂质体粉末。 0111 (e) 将布洛芬钠脂质体粉末和 100g 甘露醇、 60g 枸橼酸、 35g 碳酸氢钠、 15g 安赛蜜

39、 和 5g 阿斯巴甜混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入 100ml40的乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛 制粒， 干燥 ； 0112 (f) 将干颗粒和 5g 硬脂酸锌混合均匀， 过筛整粒 ； 0113 (g) 压片， 制得 1000 片布洛芬钠脂质体泡腾片。 0114 实施例 4 布洛芬钠脂质体颗粒剂的制备 0115 0116 采用以下生产工艺制备布洛芬钠脂质体颗粒 ： 0117 (a) 将 400g 布洛芬钠、 150g 二鲸蜡磷酸酯、 150g 卵磷脂、 150g 胆固醇和 100g 吐温 80 溶解于 2000ml 乙醇中， 搅拌使其溶解 ； 0118 (b) 将上述溶液置于茄形

40、瓶中， 50水浴减压除去乙醇， 在瓶壁上形成均匀透明薄 膜 ； 0119 (c) 向茄形瓶中加入 2000mlpH 值为 7.2 的碳酸盐缓冲液， 继续在 50水浴常压旋 转， 使薄膜溶胀水合 ； 0120 (d) 将上述溶液用 0.45m 微孔滤膜过滤， 将滤液置于 -20冰箱中冷冻过夜， 然 后取出融化， 反复冻融三次， 喷雾干燥制得布洛芬钠脂质体粉末。 0121 (e) 将布洛芬钠脂质体粉末和 150g 蔗糖、 60g 碳酸氢钠、 10g 安赛蜜、 10g 阿斯巴甜 混合， 过 80 目筛混合均匀， 加入溶有 5g 橘子香精的 100ml40的乙醇溶液制备软材， 过 20 目筛制粒， 干

41、燥 ； 0122 (f) 将干颗粒和 5g 硬脂酸锌混合均匀， 过筛整粒 ； 0123 (g) 装袋， 制得 1000 袋布洛芬钠脂质体颗粒剂。 0124 对比例 1-4 0125 将如下表 1 中所示的对比例 1-4 中的原辅料成分， 分别采用与实施例 1-4 中相同 说 明 书 CN 102440958 A 12 xxxxxxxx10/14 页 13 的生产工艺制成布洛芬钠脂质体片剂、 泡腾片、 胶囊和颗粒剂 ： 0126 表 1 对比例 1-4 中所用原料成分 0127 0128 0129 其中，“/” 表示未使用。 0130 试验例 1 脂质体的考察 0131 将实施例 1-4 和对比

42、例 1-4 中步骤 (d) 所制备的脂质体固体样品进行质量考察， 主要进行脂质体形态观察、 粒径测定和脂质体包封率测定。 0132 其中， 脂质体形态观察和粒径测定采用光学显微镜法和 statistica5.0 统计软件 运算观察约 1000 粒求平均值。 0133 包封率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定， 该方法操作步骤为 ： 用柱层析 分离将药物溶液中的脂质体分离出来， 利用吐温 80 破坏脂质体双分子层， 使药物释放出来 后再以 HPLC 法与标准品对照计算出包封率， 由公式 Q 渗 (W包-W贮)/W包100计算渗 漏率。 0134 结果示于下表 2 中。 0135 表 2 脂质体

43、考察结果 说 明 书 CN 102440958 A 13 xxxxxxxx11/14 页 14 0136 0137 由表 2 可知， 本发明实施例 1-4 中所得布洛芬钠脂质体形态规则， 粒径大小均一， 平均粒径小， 包封率较高， 渗漏率低 ； 而对比例 1-4 中所得布洛芬钠脂质体形态不规则， 平 均粒径大， 包封率低， 渗漏率高。 0138 具体而言， 即使在采用同样的生产工艺时， 与对比例 1、 2 相比， 实施例 1、 2 中所得 脂质体外观规则， 平均粒径小， 包封率高， 渗漏低。 这表明， 当使用本发明所用成分以外的成 分时， 所得布洛芬钠脂质体的品质明显劣于本发明。 0139 具

44、体而言， 即使在采用同样的生产工艺时， 与对比例 3、 4 相比， 实施例 3、 4 中所得 脂质体外观规则， 平均粒径小， 包封率高， 渗漏低。 这表明， 当成分用量在本发明限定的成分 用量范围外时， 所得布洛芬钠脂质体的品质明显劣于本发明。 0140 试验例 2 稳定性和溶出度考察 0141 将实施例和对比例 1-4 中制备的布洛芬钠脂质体固体制剂样品与国外上市的布 洛芬钠片(Reckitt Benckiser Healthcare(UK)Ltd)在高温40、 相对湿度75的条件下 6 个月， 进行加速试验考察， 结果示于下表 3 中。 0142 表 3 加速试验结果 说 明 书 CN 1

45、02440958 A 14 xxxxxxxx12/14 页 15 0143 说 明 书 CN 102440958 A 15 xxxxxxxx13/14 页 16 0144 0145 由表3可知， 上市的布洛芬钠片以及对比例的样品溶出度低， 加速6月时含量降低 明显， 有关物质含量升高 ； 而本发明实施例制备的样品溶出度高， 加速 6 月后含量和有关物 质均无明显变化， 充分说明本发明在提高稳定性和溶出度方面的优越性。 0146 试验例 3 释放度试验考察 0147 将实施例1-4和对比例1-4中所制备的布洛芬钠脂质体固体制剂样品进行了释放 度考察。该试验按照中国药典 2010 版附录 XD 释

46、放度测定样品中的第一法进行， 并对统计 的各样品试验结果制作了释放曲线。 0148 本试验中取样时间点为 ： 1、 2、 4、 6、 8 小时， 结果见附图 1。 0149 其中， 曲线 1 表示实施例 1 布洛芬钠释放曲线 ； 曲线 2 表示实施例 2 布洛芬钠释放 曲线 ； 曲线 3 表示实施例 3 布洛芬钠释放曲线 ； 曲线 4 表示施例 4 布洛芬钠释放曲线 ； 曲线 5 表示对比例 1 布洛芬钠释放曲线 ； 曲线 6 表示对比例 2 布洛芬钠释放曲线 ； 曲线 7 表示对 比例 3 布洛芬钠释放曲线 ； 曲线 8 表示对比例 4 布洛芬钠释放曲线。 0150 由图 1 可知， 本发明

47、样品的布洛芬钠释放效果优于对比例。 0151 这表明， 本发明的布洛芬钠脂质体固体制剂的稳定性和体外释放度优于对比例， 说 明 书 CN 102440958 A 16 xxxxxxxx14/14 页 17 改进了稳定性和释放效果。 0152 工业实用性 0153 由上述实施例以及实验例的结果可知， 本发明的布洛芬钠脂质体固体制剂具有良 好的外观， 颗粒小， 粒径均匀， 包封率高， 稳定性高， 渗漏率低， 在体内的停留时间长， 生物利 用度高， 具有良好的工业应用价值。 0154 以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明， 不过应理解， 这些说 明并不对本发明的范围构成任何限制， 在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下， 可以 对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、 改进和替换， 这些均因落入本发明的保 护范围内。 0155 本申请中提及或引用的各个参考文献， 在此全文引入作为参考。 说 明 书 CN 102440958 A 17 xxxxxxxx1/1 页 18 图 1 说 明 书 附 图 CN 102440958 A 18