由2噻吩乙醇合成2噻吩乙酸的方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102977073 A (43)申请公布日 2013.03.20 CN 102977073 A *CN102977073A* (21)申请号 201210492466.9 (22)申请日 2012.11.27 C07D 333/24(2006.01) (71)申请人 山东师范大学 地址 250014 山东省济南市历下区文化东路 88 号 (72)发明人 孙彬 (74)专利代理机构 济南圣达知识产权代理有限 公司 37221 代理人 邓建国 (54) 发明名称 由 2- 噻吩乙醇合成 2- 噻吩乙酸的方法 (57) 摘要 本发明公开了一种由 2- 噻吩乙醇合成 2- 噻

2、 吩乙酸的方法， 以 2- 噻吩乙醇为起始原料， 用氧 化剂直接氧化为 2- 噻吩乙酸， 经重结晶得到高纯 度的2-噻吩乙酸。 本发明所提供的新合成方法具 备以下有益效果 ： 1） 反应由 2- 噻吩乙醇一步氧化 直接生成 2- 噻吩乙酸 ； 2） 本方法所得产品收率高 5565%， 产品纯度高 99.0% ； 3） 本方法具备操作 简单， 反应条件容易控制， 收率高， 产品纯度高成 本低的优点， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 1/1 页 2 1.由2

3、-噻吩乙醇合成2-噻吩乙酸的方法， 其特征是， 以2-噻吩乙醇为起始原料， 用氧 化剂直接氧化为 2- 噻吩乙酸， 经重结晶得到高纯度的 2- 噻吩乙酸。 2. 如权利要求 1 所述的方法， 其特征是， 具体包括以下步骤 ： （1） 将 2- 噻吩乙醇溶于有机溶剂中， 加入氧化剂， 反应 0.524h， 反应温度为 -2080； （2） 反应完后， 加入淬灭剂淬灭反应， 经后处理得粗品， 用溶剂重结晶得高纯度 2- 噻吩 乙酸。 3. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征是， 所述有机溶剂为丙酮， 甲乙酮， 二氯甲烷， 二氯 乙烷， 氯仿中的一种。 4. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征是

4、， 所述氧化剂为琼斯试剂， PDC， RuO4， NaClO， NaClO2中的一种。 5. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征是， 所述反应温度为 -2080。 6. 如权利要求 5 所述的方法， 其特征是， 所述反应温度为 -1010。 7. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征是， 所述反应时间为 0.524h。 8. 如权利要求 7 所述的方法， 其特征是， 所述反应时间为 0.53h。 9. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征是， 所述淬灭剂为异丙醇， 甲醇， 乙醇， 正丙醇等醇 类溶剂中的一种。 10. 如权利要求 2 所述的方法， 其特征是， 所述重结晶采用的溶剂为水， 石油

5、醚， 水 / 乙 醇中的一种。 权 利 要 求 书 CN 102977073 A 2 1/3 页 3 由 2- 噻吩乙醇合成 2- 噻吩乙酸的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种由2-噻吩乙醇合成2-噻吩乙酸的方法， 属于精细化工技术领域。 背景技术 0002 2- 噻吩乙酸是一种重要的有机合成中间体 , 广泛用于医药和农药的合成， 如合成 广谱抗菌药头孢噻吩、 头孢噻啶、 头孢西丁。对头孢菌素母核 7- 氨基头孢烷酸进行结构修 饰 , 可提高药物的抗菌活性。 0003 关于 2- 噻吩乙酸的合成， 已有了较多报道。例如 ： 0004 German Pat No.832755 报道在各种催

6、化剂条件下， 噻吩经乙酰化得 2- 乙酰噻吩， 然后与乙醇、 硫磺、 氨水在加压条件下进行 WILLGERODT 反应生成 2- 噻吩乙酰胺， 再水解得 到 2- 噻吩乙酸。该工艺由 2- 乙酰噻吩制备 2- 噻吩乙酰胺过程中需要在高压下进行， 并且 硫磺大大过量， 产品收率仅 20.9%。 0005 British Pat No.1122658 报道在 POCl3存在下噻吩与 N,N- 二甲基甲酰胺反应得 到 2- 噻吩甲醛， 然后与氰化钠和三氯甲烷反应， 将所得产品加氢得到 2- 噻吩乙腈， 再水解 得到 2- 噻吩乙酸。这种方法路线较长， 需要使用剧毒物质氰化钠， 并且使用高浓度铂催化

7、剂， 在安全性和经济性上考虑， 不适合工业化生产。 0006 US Pat No.4287352 报道噻吩经氯甲基化反应得到 2- 氯甲基噻吩， 然后与一氧化 碳、 甲醇、 氢氧化钾在钴盐催化下加压生成 2- 噻吩乙酸酯， 再经水解生成 2- 噻吩乙酸。这 种方法所得中间体 2- 氯甲基噻吩是一种催泪物质， 不稳定， 不能长时间储存， 密闭时由爆 炸的危险。 0007 US Pat No.4196299 报道噻吩先经乙酰化得到 2- 乙酰噻吩， 然后再在 120之下 与 C4-C8 脂肪族伯胺或环胺催化剂制得相应的亚胺， 再与硫在不高于 100的有机溶剂中 反映得到 2- 噻吩硫酰胺， 最后经

8、水解酸化得到 2- 噻吩乙酸。这种方法反应步骤繁琐， 中间 体分离困难， 目标化合物产率低， 不适合工业化生产。 0008 中国专利申请 CN 101880271 公开了一种先由噻吩经乙酰化得到 2- 乙酰噻吩， 再 与盐酸与亚硝酸钠反应生成噻吩乙醛酸， 再与水合肼反应生成 2- 噻吩乙酸的方法。但经重 复实验， 结果表明该方法主要产物为噻吩甲酸。 0009 由于噻吩乙醇易于过度氧化生成噻吩甲酸， 经检索， 没有发现直接氧化噻吩乙醇 制备噻吩乙酸的文献报道资料。 发明内容 0010 本发明的目的是针对现有技术的不足， 提供一种新的工艺简单， 成本低， 适合工业 化生产的 2- 噻吩乙酸的合成方

9、法。 0011 为实现上述目的， 本发明采用下述技术方案 ： 0012 由 2- 噻吩乙醇合成 2- 噻吩乙酸的方法， 以 2- 噻吩乙醇为起始原料， 用氧化剂直 接氧化为 2- 噻吩乙酸， 经重结晶得到高纯度的 2- 噻吩乙酸。 说 明 书 CN 102977073 A 3 2/3 页 4 0013 该方法具体包括以下步骤 ： 0014 1. 将 2- 噻吩乙醇溶于有机溶剂中， 加入氧化剂， 反应 0.524h， 反应温度 为 -2080 ； 0015 2. 反应完后， 加入淬灭剂淬灭反应， 经后处理得粗品， 用溶剂重结晶得高纯度 2- 噻吩乙酸。 0016 上述步骤 1 中所述有机溶剂为丙

10、酮， 甲乙酮， 二氯甲烷， 二氯乙烷， 氯仿中的一种， 优选的为丙酮 ； 所述氧化剂为琼斯试剂， PDC， RuO4， NaClO， NaClO2中的一种， 优选的为琼斯 试剂 ； 反应温度为 -2080， 优选的为 0 -10 ； 反应时间为 0.524h， 优选的为 0.53h。 0017 上述步骤 2 中， 所述淬灭剂为异丙醇， 甲醇， 乙醇， 正丙醇等醇类溶剂中的一种， 优 选的为异丙醇 ； 所述重结晶采用的溶剂为水， 石油醚， 水 / 乙醇， 中的一种， 优选为石油醚。 0018 步骤 2 中 “后处理” 为常规后处理的方法， 包括浓缩、 萃取、 析晶、 过滤分离等包括。 比如可以是

11、 ： 淬灭反应后搅拌 30 分钟后减压浓缩至断流 （浓缩至干） ， 加氢氧化钠调节 ph10 加乙醚萃取， 分层除去有机层， 将水层用浓盐酸调至 ph1， 冰浴搅拌析晶， 过滤得黄褐色固 体， 即为经后处理后的粗品。 0019 本发明所提供的新合成方法具备以下有益效果 ： 0020 1） 反应由 2- 噻吩乙醇一步氧化直接生成 2- 噻吩乙酸 ； 0021 2） 本方法所得产品收率高 5565%， 产品纯度高 99.0% ； 0022 3） 本方法具备操作简单， 反应条件容易控制， 收率高， 产品纯度高成本低的优点， 适合工业化生产。 具体实施方式 0023 下面通过实例说明本发明的工艺步骤，

12、 但不受实施例限制。 0024 实施例 1 ： 0025 将26.7g(0.267mol)三氧化铬、 23ml浓硫酸搅拌溶解后， 加水稀释至100ml制得琼 斯试剂。在 250ml 三口瓶中加入 12.8g（0.1mol） 2- 噻吩乙醇， 60ml 丙酮， 搅拌溶解降温， 保持 0-5滴加琼斯试剂 53.4ml （0.2mol） ， 滴完后继续保温搅拌 0.5 小时至反应结束， 加 入异丙醇 20ml 搅拌 30 分钟后减压浓缩至断流 （浓缩至干） ， 加氢氧化钠调节 ph10 加乙醚萃 取， 分层除去有机层， 将水层用浓盐酸调至 ph1， 冰浴搅拌析晶， 过滤得黄褐色固体， 重结晶 得 2

13、- 噻吩乙酸 7.9g（HPLC 纯度 99.2%） ， 收率 55.6%。 0026 实施例 2 ： 0027 将26.7g(0.267mol)三氧化铬、 23ml浓硫酸搅拌溶解后， 加水稀释至100ml制得琼 斯试剂。在 250ml 三口瓶中加入 12.8g（0.1mol） 2- 噻吩乙醇， 60ml 丙酮， 搅拌溶解降温， 保持 0-5滴加琼斯试剂 80ml （0.3mol） ， 滴完后继续保温搅拌 1 小时至反应结束， 加入异 丙醇 30ml 搅拌 30 分钟后减压浓缩至断流， 加氢氧化钠调节 ph10 加甲苯萃取， 分层除去有 机层， 将水层用浓盐酸调至 ph1， 冰浴搅拌析晶， 过

14、滤得黄褐色固体， 重结晶得 2- 噻吩乙酸 8.5g（HPLC 纯度 99.4%） ， 收率 59.8%。 0028 实施例 3 ： 0029 将53.4g(0.534mol)三氧化铬、 46ml浓硫酸搅拌溶解后， 加水稀释至200ml制得琼 斯试剂。在 250ml 三口瓶中加入 12.8g（0.1mol） 2- 噻吩乙醇， 60ml 丙酮， 搅拌溶解降温， 说 明 书 CN 102977073 A 4 3/3 页 5 保持 -5 -10滴加琼斯试剂 106.8ml（0.4mol） ， 滴完后继续保温搅拌 3 小时， 加入异丙 醇 50ml 搅拌 30 分钟后减压浓缩至断流， 加碳酸钠调节 p

15、h10 加乙醚萃取， 分层除去有机层， 将水层用浓盐酸调至ph0.5， 冰浴搅拌析晶， 过滤得黄褐色固体， 重结晶得2-噻吩乙酸9.2g （HPLC 纯度 99.3%） ， 收率 64.8%。 0030 实施例 4 ： 0031 将53.4g(0.534mol)三氧化铬、 46ml浓硫酸搅拌溶解后， 加水稀释至200ml制得琼 斯试剂。在 250ml 三口瓶中加入 12.8g（0.1mol） 2- 噻吩乙醇， 60ml 丙酮， 搅拌溶解降温， 保持 -5 -10滴加琼斯试剂 80ml （0.3mol） ， 滴完后继续保温搅拌 3 小时至反应结束， 加 入异丙醇 40ml 搅拌 30 分钟后减压浓缩至断流， 加二氯甲烷提取， 硫酸镁干燥蒸干， 重结晶 2- 噻吩乙酸 9.0g（HPLC 纯度 99.5%） ， 收率 63.4%。 说 明 书 CN 102977073 A 5