手性D苯丙氨酸的化学合成方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102234241 A (43)申请公布日 2011.11.09 CN 102234241 A *CN102234241A* (21)申请号 201010165637.8 (22)申请日 2010.05.07 C07C 229/36(2006.01) C07C 227/32(2006.01) C07C 227/20(2006.01) B01J 31/24(2006.01) (71)申请人 北京金源化学集团有限公司 地址 100029 北京市朝阳区惠新东街甲 2 号 北奥大厦 18 层 (72)发明人 张和平 李海滨 邱明建 陈朝晖 李丽霞 赵磊 张雅丽 于淑利 (54

2、) 发明名称 手性 D- 苯丙氨酸的化学合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备手性 D- 苯丙氨酸的化 学合成方法。该方法包括如下反应步骤 ： (a) 将 乙酰氨基肉桂酸及其衍生物 ( ) 在手性催化剂 存在的情况下， 氢化还原得到乙酰氨基 -D- 苯丙 氨酸 ( )， (b) 将化合物乙酰氨基 -D- 苯丙氨 酸进行水解反应， 脱除乙酰基， 得到 D- 苯丙氨酸 ( )。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102234243 A1/1 页 2 1. 一种制备手性 D- 苯丙氨酸的化学合成方法，

3、其特征在于 ： 该方法包括如下步骤 ： (a) 将乙酰氨基肉桂酸及其衍生物 (I) 在手性催化剂存在的情况下， 氢化还原得到乙 酰氨基 -D- 苯丙氨酸 (II)， (b) 将化合物乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸进行水解反应， 脱除乙酰基， 得到 D- 苯丙氨酸 (III) ； 其中 R1、 R2、 R3、 R4和 R5彼此相同或不同， 表示氢原子、 具有 1-6 个碳原子的烷基、 具有 3-6 个碳原子的环烷基、 卤原子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷 基、 具有 1-6 个碳原子的卤代烷氧基、 具有 1-6 个碳原子的烷硫基、 具有 1-6 个碳原子的烷 基

4、亚硫酰基、 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基、 硝基、 氰基、 苯基、 苯氧基、 氨基、 羟基、 具有 1-6 个碳原子的烷氨基或每个烷基部分均具有 1-6 个碳原子的二烷基氨基， 或 R1、 R2、 R3、 R4 和R5表示的任何两个相邻取代基可以形成可含有1-4个氧和/或氮和/或硫杂原子的5-或 6- 元饱和或不饱和环。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其中 R1、 R2、 R3、 R4和 R5彼此相同或不同并且均代表氢 原子、 具有 1-6 个碳原子的烷基、 具有 3-6 个碳原子的环烷基、 卤原子、 具有 1-6 个碳原子的 烷氧基、 硝基、 氰基、 磺酸基。 3. 根据权利要

5、求 2 所述的方法， 其中 R1、 R2、 R3、 R4和 R5均代表氢原子。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在 ： (a) 中所述的手性催化剂是一种过渡金 属 - 有机磷配体配位催化剂。 5.根据权利要求1和4所述的方法， 其特征在 ： (a)中所述的手性催化剂提到的有机磷 配体包括 (1R， 2R)- 双 (2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷 乙烷， (1R， 2R)- 双 (2- 甲基苯基 ) 苯 基磷 乙烷， (1R， 2R)- 双 (2- 异丙基苯基 ) 苯基磷 乙烷， (1R， 2R)- 双 萘基苯基磷 乙 烷， 优选 (1R， 2R)- 双 (2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷

6、 乙烷。 6.根据权利要求1和4所述的方法， 其特征在于 ： (a)中所述的手性催化剂的纯度大于 99.5。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： (a) 中所述的氢化还原反应温度 20 80。 8. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于 ： (a) 中所述的氢化还原氢气压力 0.7 4MPa。 9.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于 ： (b)中所述水解反应为氢氧化钠水解或者 盐酸水解。 权 利 要 求 书 CN 102234241 A CN 102234243 A1/5 页 3 手性 D- 苯丙氨酸的化学合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种非天然手性 D-

7、 苯丙氨酸的化学合成方法。 背景技术 0002 D- 苯丙氨酸作为一种重要的手性化合物， 是合成短杆菌肽 S 等多肽类抗生素的重 要原料。它可以作为杂环多肽类药物、 止痛药、 镇静药、 抗肿瘤药、 抗艾滋病药、 降血糖和心 血管药、 减肥药、 营养保健品等多种药物的中间体。 0003 D- 苯丙氨酸作为重要的医药和农药中间体， 在医药、 农药、 食品、 饲料等领域有广 泛的用途， 其市场需求量不断增加， 所以寻找工艺简单， 成本较低的 D- 苯丙氨酸的制备方 法是很有必要的。目前制备 D- 苯丙氨酸的方法主要有对映体拆分法、 不对称化学合成方 法， 以及生物法， 其中生物法特别是海因酶法。 但

8、是由于酶活力低， 目前还没有大量工业化。 具体的生产工艺有以下几种 ： 1、 对映体拆分法， 利用化学合成工艺生产 DL- 苯丙氨酸， 然后 进行化学拆分。该方法不需要消旋， 通过特殊的方法将外消旋体分离成单 - 的旋光体， 主要 采用色谱拆分法、 酶拆分法 ； 2、 不对称化学合成法， 直接通过化学合成方法 D- 苯丙氨酸， 主 要方法有 a- 酮酸转氨化、 不对称烷基化、 不对称催化加氢等方法。3、 生物法， 主要包括发酵 法和海因酶法。发酵法和海因酶法都由于受所使用的酶的低活性的原因， 目前还限于实验 室研究。 0004 由于目前生产 D- 苯丙氨酸的工艺复杂， 成本高， 不适合工业化生

9、产， 而且产品的 光学纯度 (ee ) 低， 不能满足药物合成的需求。针对现有的不足， 采用新型有机磷膦配体 的手性催化剂进行不对称合成制备高光学活性的 D- 苯丙氨酸。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种合成高光学活性的 D- 苯丙氨酸的化学合成方法。 0006 具体说， 本发明的方法包括以下反应步骤 ： 0007 (a) 将乙酰氨基肉桂酸及其衍生物 ( ) 在过渡金属 - 有机磷配位体系的手性 催化剂存在的情况下， 氢化还原得到乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )， (b) 将得到的乙酰氨 基 -D- 苯丙氨酸进行水解反应， 脱除乙酰基， 得到 D- 苯丙氨酸 ( )。 0008 0

10、009 上述结构式中的R1、 R2、 R3、 R4和R5彼此相同或不同， 并且可以代表氢原子、 具有1-6 说 明 书 CN 102234241 A CN 102234243 A2/5 页 4 个碳原子的烷基、 具有 3-6 个碳原子的环烷基、 卤原子、 具有 1-6 个碳原子的烷氧基、 具有 1-6个碳原子的卤代烷基、 具有1-6个碳原子的卤代烷氧基、 具有1-6个碳原子的烷硫基、 具 有 1-6 个碳原子的烷基亚硫酰基、 具有 1-6 个碳原子的烷基磺酰基、 硝基、 氰基、 苯基、 苯氧 基、 氨基、 羟基、 具有 1-6 个碳原子的烷氨基或每个烷基部分均具有 1-6 个碳原子的二烷基 氨

11、基， 或 R1、 R2、 R3、 R4和 R5表示的任何两个相邻取代基可以形成可含有 1-4 个氧和 / 或氮 和 / 或硫杂原子的 5- 或 6- 元饱和或不饱和环。具体地说， R1 R5可为氢原子、 烷基、 卤原 子、 烷氧基、 卤代烷基、 硝基、 氰基、 卤代烷氧基， 优选为氢原子、 烷基、 卤原子、 卤代烷基、 硝 基、 氰基， 更优选为氢原子、 卤原子、 卤代烷基、 硝基、 氰基， 最优选为氢原子、 卤原子、 卤代烷 基、 硝基、 氰基。 0010 本发明所提供制备方法的具体步骤 ： 0011 a) ： 将乙酰氨基肉桂酸及其衍生物 ( ) 和甲醇加入高压釜中。将反应釜安装好， 然后充

12、入氮气。氮气压力维持在 100psi(0.7Mpa)。反应釜搅拌 30 分钟， 目的是使溶剂完全 脱气， 然后放气。将过渡金属 - 有机磷配体体系的手性催化剂和少量甲醇溶液加入。反应 器充氢气， 置换3次， 然后充氢气， 压力维持0.7-4MPa。 反应釜内部温度20-80， 反应2-10 小时， 在反应过程中， 氢气压力低于所需压力的情况下， 继续加入氢气。 然后放气， 再充入氮 气， 搅拌 30 分钟， 放出氮气， 将反应溶液倒出， 过滤， 溶剂蒸干， 得到乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )。 0012 b) ： 将乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )、 盐酸、 甲醇加入反应器中， 加热回流

13、反应 5-9 小时， 降温， 蒸干溶剂， 然后用 30ml 水 80左右溶解， 用浓氨水调 PH 值 5.5， 有固体析出， 得 到产物 D- 苯丙氨酸 ( )。 0013 所述过渡金属包括钌、 铑、 钯， 优选过渡金属铑 ； 所述有机磷配体包括 (1R， 2R)- 双 (2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷 乙烷， (1R， 2R)- 双 (2- 甲基苯基 ) 苯基磷 乙烷， (1R， 2R)- 双 (2- 异丙基苯基 ) 苯基磷 乙烷， (1R， 2R)- 双 萘基苯基磷 乙烷， 优选 (1R， 2R)- 双 (2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷 乙烷。所述手性催化剂的纯度大于 99.5。 0014 本

14、发明制备方法适用范围广， 并且生产工艺操作简单， 制备成本低， 产品光学纯度 高等优点， 适合于工业化生产。 具体实施方式 0015 实施例 1 0016 a) ： 将乙酰氨基肉桂酸(Z)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙烯酸)8.2g和甲醇200ml加 入高压釜中。将反应釜安装好， 然后充入氮气。氮气压力维持在 0.7Mpa， 反应釜搅拌 30 分 钟， 目的是使溶剂完全脱气。然后放气。将手性催化剂 (Rh(1， 5- 环辛二烯 )(1R， 2R)- 双 (2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷 乙烷 )BF4) 和少量甲醇溶液加入。反应器充氢气， 置换 3 次， 然后充氢气， 压力维持 1MPa， 反应釜

15、内部温度 30， 反应 8 小时， 反应过程中， 氢气压力低 于 1MPa 时， 继续加入氢气。然后放气， 再充入氮气， 搅拌 30 分钟， 放出氮气， 将反应溶液倒 出， 过滤， 溶剂蒸干， 得到乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )， 收率 98.3。1H-NMR(DMSO-d6)， 12.58ppm(1H，COOH)， 9.39ppm(1H，NH)， 7.61ppm(2H，C6H5)， 7.39ppm(2H，C6H5)， 7.32ppm(1H， C6H5)， 7.21ppm(1H， CH)， 1.97ppm(3H， CH3)。 0017 b) ： 将乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )8.03

16、g， 6M 盐酸 100ml、 甲醇 50ml 加入反 说 明 书 CN 102234241 A CN 102234243 A3/5 页 5 应器中， 加热回流反应 9 小时， 降温， 蒸干溶剂， 然后用 30ml 水 80左右溶解， 用浓氨 水调 PH 值 5.5， 有固体析出， 得到产物 D- 苯丙氨酸 ( )， 收率 76。1H-NMR(D2O)， 2.93-3.03ppm(2H， CH2)， 3.95ppm(1H， CH)， 7.18ppm(2H， C6H5)， 7.29ppm(2H， C6H5)， 7.33ppm(H， C6H5)。 0018 产物 D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (H

17、PLC) ： 99.95 0019 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99.5 0020 实施例 2 0021 a) ： 将乙酰氨基肉桂酸(Z)-2-乙酰氨基-3-苯基-丙烯酸)8.2g和甲醇200ml加 入高压釜中。将反应釜安装好， 然后充入氮气。氮气压力维持在 0.7Mpa， 反应釜搅拌 30 分 钟， 目的是使溶剂完全脱气。然后放气。将手性催化剂 (Rh(1， 5- 环辛二烯 )(1R， 2R)- 双 (2- 甲氧基苯基 ) 苯基磷 乙烷 )BF4) 和少量甲醇溶液加入。反应器充氢气， 置换 3 次， 然后充氢气， 压力维持 3MPa， 反应釜内部温度 30， 反应 5 小时，

18、 反应过程中， 氢气压力低 于 3MPa 时， ， 继续加入氢气。然后放气， 再充入氮气， 搅拌 30 分钟， 放出氮气， 将反应溶液 倒出， 过滤， 溶剂蒸干， 得到乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )， 收率 99.1。1H-NMR(DMSO-d6， 400MHz)， 12.42ppm(1H， COOH)， 9.35ppm(1H， s， NH)， 7.58ppm(2H， C6H5)， 7.35ppm(2H， C6H5)， 7.31ppm(1H， C6H5)， 7.19ppm(1H， CH)， 2.01ppm(3H， CH3)。 0022 b) ： 将乙酰氨基 -D- 苯丙氨酸 ( )8.03

19、g， 10氢氧化钠 100ml、 甲醇 50ml 加 入反应器中， 加热回流反应 6 小时， 降温， 蒸干溶剂， 然后用 30ml 水 80左右溶解， 用浓 氨水调 PH 值 5.5， 有固体析出， 得到产物 D- 苯丙氨酸 ( )， 收率 83。1H-NMR(D2O)， 1H-NMR(D 2O)， 2.87-2.96ppm(2H， CH2)， 3.85ppm(1H， CH)， 7.16ppm(2H， C6H5)， 7.27ppm(2H， C6H5)， 7.31ppm(H， C6H5)。 0023 产物 D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 99.95 0024 光学纯度 ： (HP

20、LC， e.e ) ： 99.5 0025 实施例 3 0026 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 氯苯基 )- 丙烯酸原 料， 制备了 4- 氯 -D- 苯丙氨酸。1H-NMR(D2O)， 2.86-2.97ppm(2H， CH2)， 3.91ppm(1H， CH)， 7.17ppm(2H， C6H5)， 7.20ppm(2H， C6H5)。收率 81。 0027 产物 4- 氯 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98.95 0028 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0029 实施例 4 0030 按照与实施例 1

21、相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 甲基苯基 )- 丙烯酸原 料， 制备了 4- 甲基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.84-2.90ppm(2H， CH2)， 3.79ppm(1H， CH)， 7.08ppm(2H， C6H5)， 7.35ppm(2H， C6H5)。收率 77。 0031 产物 4- 甲基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0032 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0033 实施例 5 0034 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 甲氧基苯基 )- 丙烯

22、酸 原料， 制备了 4- 甲氧基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.83-2.88ppm(2H， CH2)， 3.82ppm(1H， CH)， 6.95ppm(2H， C6H5)， 7.02ppm(2H， C6H5)， 3.91ppm(3H， CH3)。收率 70。 说 明 书 CN 102234241 A CN 102234243 A4/5 页 6 0035 产物 4- 甲氧基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0036 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0037 实施例 6 0038 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2-

23、 乙酰氨基 -3-(4- 硝基苯基 )- 丙烯酸原 料， 制备了 4- 硝基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.81-2.86ppm(2H， CH2)， 3.69ppm(1H， CH)， 7.17ppm(2H， C6H5)， 8.07ppm(2H， C6H5)。收率 71。 0039 产物 4- 硝基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0040 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0041 实施例 7 0042 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 氨基苯基 )- 丙烯酸原 料， 制备了 4- 氨基 -

24、D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.69-2.72ppm(2H， CH2)， 3.75ppm(1H， CH)， 6.56ppm(2H， C6H5)， 7.07ppm(2H， C6H5)。收率 76。 0043 产物 4- 氨基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0044 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0045 实施例 8 0046 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 三氟甲基苯基 )- 丙 烯酸原料， 制备了 4- 三氟甲基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.79-2.82ppm(

25、2H， CH2)， 3.81ppm(1H， CH)， 7.34ppm(2H， C6H5)， 7.77ppm(2H， C6H5)。收率 80。 0047 产物 4- 三氟甲基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0048 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0049 实施例 9 0050 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 氰基苯基 )- 丙烯酸原 料， 制备了 4- 氰基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.67-2.76ppm(2H， CH2)， 3.65ppm(1H， CH)， 7.32ppm(2H，

26、 C6H5)， 7.80ppm(2H， C6H5)。收率 72。 0051 产物 4- 氰基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0052 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0053 实施例 10 0054 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-( 联苯基 )- 丙烯酸原料， 制备了 D-4， 4- 联苯基丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.77-2.84ppm(2H， CH2)， 3.83ppm(1H， CH)， 7.31ppm(2H， C6H5)， 7.69ppm(2H， C6H5)， 7.56ppm(2H， C6H5

27、)， 7.28ppm(2H， C6H5)， 7.30ppm(H， C6H5)。收率 69。 0055 产物 D-4， 4- 联苯基丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0056 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 0057 实施例 11 0058 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(3- 氯 -4- 羟基苯基 )- 丙 烯酸原料， 制备了 3- 氯 -4- 羟基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.73-2.82ppm(2H， CH2)， 3.80ppm(1H， CH)， 7.16ppm(1H， C6H5)， 7.02pp

28、m(1H， C6H5)， 6.87ppm(H， C6H5)。收率 65。 0059 产物 3- 氯 -4- 羟基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0060 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99 说 明 书 CN 102234241 A CN 102234243 A5/5 页 7 0061 实施例 12 0062 按照与实施例 1 相同的方式， 采用 (Z)-2- 乙酰氨基 -3-(4- 苯甲酰基苯基 )- 丙 烯酸原料， 制备了 4- 苯甲酰氧基 -D- 苯丙氨酸， 1H-NMR(D 2O)， 2.83-2.87ppm(2H， CH2)， 3.69ppm(1H， CH)， 7.02ppm(2H， C6H5)， 6.95ppm(2H， C6H5)， 7.19ppm(2H， C6H5)， 8.01ppm(2H， C6H5)， 7.30ppm(H， C6H5)。收率 75。 0063 产物 4- 苯甲酰氧基 -D- 苯丙氨酸 化学纯度 ： (HPLC) ： 98 0064 光学纯度 ： (HPLC， e.e ) ： 99。 说 明 书 CN 102234241 A