一种醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102688221 A (43)申请公布日 2012.09.26 CN 102688221 A *CN102688221A* (21)申请号 201210128239.8 (22)申请日 2012.04.27 A61K 9/52(2006.01) A61K 9/50(2006.01) A61K 31/216(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) (71)申请人 陕西科技大学 地址 710021 陕西省西安市未央区大学园 1 号 (

2、72)发明人 王兰 王谦 赵彦钊 周军 (74)专利代理机构 西安通大专利代理有限责任 公司 61200 代理人 陆万寿 (54) 发明名称 一种醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法 (57) 摘要 一种醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法， 将丙烯 酸树脂 II、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯 HPMCP 或醋 酸纤维素酞酸酯溶于丙酮中得溶液 A ； 然后向溶 液 A 中加入醋氯芬酸粉末， 充分溶解得溶液 B， 将 溶液 B 置于烧瓶中搅拌得初乳 ； 将司盘 80 加入到 液体石蜡中充分搅拌 ； 将初乳加入到步骤搅拌好 的液体石蜡中， 边搅拌边逐渐升温至 75， 继续 保温搅拌制得微囊 ； 过滤后用正己烷洗涤 3 次

3、， 干燥后， 即得成品微囊。本发明是利用囊材分解 受 pH 影响的特性， 制成醋氯芬酸缓释肠溶微囊， 通过囊材的控制 ： 将药物定向送到小肠并且缓慢 释放， 使血药浓度平缓、 延长作用时间、 提高疗效 ； 能减少给药次数， 维持体内血药浓度 ； 有效地降 低胃肠道不良反应， 还能有效的改善患者的顺应 性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 4 页 1/1 页 2 1. 一种醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： 1) 取 3.8 5.1

4、g 的丙烯酸树脂 II、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯 HPMCP 或醋酸纤维素酞 酸酯溶于或分散于丙酮中得溶液 A ； 或将3.85.1g的丙烯酸树脂II、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯HPMCP或醋酸纤维素酞酸 酯与3.46.0g的甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 海澡酸钠或壳聚糖溶于或分散 于丙酮中得溶液 A ； 2) 然后向溶液 A 中加入 2.5 3.0g 的醋氯芬酸粉末， 充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置 于烧瓶中搅拌得初乳 ； 3) 取 5 20ml 司盘 80 加入到 70 400ml 液体石蜡中充分搅拌 ； 4) 将步骤 2) 制备的初乳加入到步骤 3) 搅拌好的液体石蜡中

5、， 边搅拌边逐渐升温至 75， 继续保温搅拌制得微囊 ； 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 2. 根据权利要求 1 所述的醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法， 其特征在于 ： 所述的步骤 2) 以 200r/min 进行搅拌， 搅拌时间小于 1h， 搅拌温度为 8-12。 3. 根据权利要求 1 所述的醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法， 其特征在于 ： 所述的步骤 3) 搅拌温度小于 15。 4. 根据权利要求 1 所述的醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法， 其特征在于 ： 所述的步骤 4) 搅拌速度为 200r/min， 搅拌过程中逐渐升温， 在 40保温搅拌 3h 后， 再将温度逐渐

6、升高至 不超过 75， 再保温搅拌 1h。 权 利 要 求 书 CN 102688221 A 2 1/5 页 3 一种醋氯芬酸肠溶微囊的制备方法 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种药物制剂的制备方法， 具体涉及一种醋氯芬酸肠溶微囊的制备方 法。 背景技术 0002 醋氯芬酸主要用于治疗各种风湿性关节炎、 类风湿性关节炎、 骨关节炎和脊椎炎， 也可用于各种疾病引起的疼痛和发热。 该药物比双氯芬酸、 酮基布洛芬、 吲哚美辛等更加安 全有效。 但其半衰期较短， 为维持治疗的有效浓度， 每日需多次服药， 使用不便， 且血药浓度 波动大， 疗效不稳定， 长期服用的主要不良反应为对胃肠道刺激性较大，

7、罕见会造成消化道 溃疡和出血。尤其对过敏体质的患者和老年患者， 更容易引起一些不良反应 ( 王光龙， 刘爱 艳， 唐丽 . 醋氯芬酸致不良反应 2 例 J. 中国误诊学杂志， 2008， 22 ： 126-127)。 0003 现有的醋氯芬酸缓释剂型为 ： 缓释片、 缓释胶囊和微丸。这些技术虽然较为成熟， 但仍存在不少缺点。 如片剂压片时受压力、 粉末流动性等诸多因素的影响， 给后期最佳工艺 的考察带来许多困难。 包衣片由于难以准确控制包衣厚度， 缓/控释稳定性较差。 直接装胶 囊， 由于受材料的影响， 不同厂家出厂的胶囊壳往往很难达到统一的效果， 重现性差等。醋 氯芬酸肠溶微囊是将醋氯芬酸制

8、成肠溶微囊后可进一步压片或装胶囊能有效地避免上述 问题。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种制备工艺稳定， 易于工业化生产的醋氯芬酸肠溶微囊 的制备方法， 所制成的醋氯芬酸肠溶微囊能够定位于小肠中定向释药， 从而增加药物疗效、 提高患者的顺应性。 0005 为达到上述目的， 本发明采用的技术方案是 ： 0006 1) 取 3.8 5.1g 的丙烯酸树脂 II、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯 HPMCP 或醋酸纤维 素酞酸酯溶于或分散于丙酮中得溶液 A ； 0007 或将3.85.1g的丙烯酸树脂II、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯HPMCP或醋酸纤维素 酞酸酯与3.46.0g的甲基纤维素、 乙基

9、纤维素、 羟丙甲纤维素、 海澡酸钠或壳聚糖溶于或 分散于丙酮中得溶液 A ； 0008 2) 然后向溶液 A 中加入 2.5 3.0g 的醋氯芬酸粉末， 充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧瓶中搅拌得初乳 ； 0009 3) 取 5 20ml 司盘 80 加入到 70 400ml 液体石蜡中充分搅拌 ； 0010 4) 将步骤 2) 制备的初乳加入到步骤 3) 搅拌好的液体石蜡中， 边搅拌边逐渐升温 至 75， 继续保温搅拌制得微囊 ； 0011 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0012 所述的步骤 2) 以 200r/min 进行搅拌， 搅拌时间小于 1h，

10、 搅拌温度为 8-12。 0013 所述的步骤 3) 搅拌温度小于 15。 说 明 书 CN 102688221 A 3 2/5 页 4 0014 所述的步骤 4) 搅拌速度为 200r/min， 搅拌过程中逐渐升温， 在 40保温搅拌 3h 后， 再将温度逐渐升高至不超过 75， 再保温搅拌 1h。 0015 本发明是利用囊材 ( 如 ： 丙烯酸树脂 II、 甲基纤维素、 乙基纤维素、 羟丙甲纤维素、 羟丙基甲基纤维素酞酸酯 HPMCP、 醋酸纤维素酞酸酯 CAP、 海澡酸钠、 壳聚糖等 ) 分解受 pH 影响的特性， 以一种 ( 丙烯酸树脂 II 或羟丙基甲基纤维素酞酸酯 HPMCP 或醋

11、酸纤维素酞酸 酯 CAP) 或几种混合 ( 丙烯酸树脂 II 或羟丙基甲基纤维素酞酸酯 HPMCP 或醋酸纤维素酞 酸酯 CAP 与甲基纤维 素或乙基纤维素或羟丙甲纤维素或海澡酸钠或壳聚糖等 ) 制成醋氯 芬酸缓释肠溶微囊， 通过囊材的控制 ： 将药物定向送到小肠并且缓慢释放， 使血药浓度平 缓、 延长作用时间、 提高疗效 ； 能减少给药次数， 维持体内血药浓度 ； 有效地降低胃肠 道不良反应， 还能有效的改善患者的顺应性 ； 具有制备简单、 工艺影响因素较少等优点。 将其微囊化后亦改善了流动性， 可以直接压片或装胶囊， 与其它的剂型兼容性好。 0016 醋氯芬酸肠溶微囊是一种醋氯芬酸新剂型。

12、 附图说明 0017 图 1-1， 1-2， 1-3 分别是丙烯酸树脂、 乙基纤维素、 醋氯芬酸粉末的 X- 衍射峰位 图。 0018 图 1-4 是制备得到的醋氯芬酸肠溶微囊 X- 衍射峰位图。 0019 图 1-5 是只有部分包裹的微囊 X 射线衍射图 ； 0020 图 1-6 是醋氯芬酸在人工小肠中标准曲线图。 0021 图 2-1 是醋氯芬酸在人工胃液中累计释放百分率 Q-t 曲线图 ； 0022 图 2-2 是醋氯芬酸在人工小肠液中累计释放百分率 Q-t 曲线。 具体实施方式 0023 下面结合附图及实施例对本发明作进一步详细说明。 0024 实施例 1 ： 0025 1) 取 3.

13、8g 的丙烯酸树脂 II 溶解于丙酮中得溶液 A ； 0026 2) 然后向溶液 A 中加入 2.6g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧 瓶中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0027 3) 取 5ml 司盘 80 加入到 100ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 0028 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0029 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0030 实施例 2

14、 ： 0031 1) 取 4.5g 的羟丙基甲基纤维素酞酸酯分散于溶于丙酮中得溶液 A ； 0032 2) 然后向溶液 A 中加入 2.8g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧 瓶中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0033 3) 取 8ml 司盘 80 加入到 70ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 0034 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 说 明 书 CN 102688221 A 4 3/5 页

15、 5 0035 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0036 实施例 3 ： 0037 1) 取 5.1g 的醋酸纤维素酞酸酯分散于溶于丙酮中得溶液 A ； 0038 2) 然后向溶液 A 中加入 2.5g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧 瓶中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0039 3) 取 10ml 司盘 80 加入到 200ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 0040 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至

16、75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0041 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0042 实施例 4 ： 0043 1) 取 3.8g 的丙烯酸树脂 II 与 4.5g 的甲基纤维素分散于溶于丙酮中得溶液 A ； 0044 2) 然后向溶液 A 中加入 2.7g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧 瓶中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0045 3) 取 12ml 司盘 80 加入到 160ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 0046 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边

17、搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0047 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0048 实施例 5 ： 0049 1)取4.2g的羟丙基甲基纤维素酞酸酯与3.4g的乙基纤维素分散于丙酮中得溶液A ； 0050 2) 然后向溶液 A 中加入 3g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧瓶 中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0051 3) 取 15ml 司盘 80 加入到 300ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 0052 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤

18、3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0053 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0054 实施例 6 ： 0055 1) 取 4.5g 的醋酸纤维素酞酸酯与 5g 的羟丙甲纤维素分散于溶于丙酮中 得溶液 A ； 0056 2) 然后向溶液 A 中加入 2.9g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧 瓶中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0057 3) 取 18ml 司盘 80 加入到 280ml 液体石蜡中在温度底于 1

19、5充分搅拌 ； 0058 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0059 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0060 实施例 7 ： 0061 1) 取 4.8g 的丙烯酸树脂 II 与 4g 的海澡酸钠溶于丙酮中得溶液 A ； 0062 2) 然后向溶液 A 中加入 2.5g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将溶液 B 置于烧 瓶中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0063 3) 取 20ml 司盘

20、80 加入到 320ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 说 明 书 CN 102688221 A 5 4/5 页 6 0064 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0065 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0066 实施例 8 ： 0067 1) 取 5.1g 的醋酸纤维素酞酸酯与 6.0g 的壳聚糖分散于丙酮中得溶液 A ； 0068 2) 然后向溶液 A 中加入 3g 的醋氯芬酸粉末充分溶解得溶液 B， 将

21、溶液 B 置于烧瓶 中以 200r/min 在 8-10下搅拌得初乳 ； 0069 3) 取 16ml 司盘 80 加入到 400ml 液体石蜡中在温度底于 15充分搅拌 ； 0070 4)将步骤2)制备的初乳加入到步骤3)搅拌好的液体石蜡中， 以200r/min边搅拌 边逐渐升温至 40， 保温搅拌 3h 后搅拌逐渐升温至 75， 保温搅拌 1h， 制得微囊 ； 0071 5) 过滤后用正己烷洗涤 3 次， 干燥后， 即得成品微囊。 0072 采用此法制备得到醋氯芬酸肠溶微囊。通过 X 射线衍射法验证微囊已形成 ： 0073 图 1-1， 1-2， 1-3 分别是丙烯酸树脂、 乙基纤维素、

22、醋氯芬酸粉末的 X- 衍射峰位 图。图 1-4 是制备得到的醋氯芬酸肠溶微囊 X- 衍射峰位图。图 1-5 为醋氯芬酸与丙烯酸 树脂、 乙基纤维素简单混合所得的未将醋氯芬酸包裹成微囊的 X 衍射峰位图。 0074 由图 1-4 可知醋氯芬酸被包裹成微囊后， 可以清楚地看到醋氯芬酸的特征峰 （见 图1-3） 完全消失， 其X-衍射峰位图与丙烯酸树脂、 乙基纤维素 （图1-1， 1-2） 峰基本吻合， 这表明醋氯芬酸已经被两种材料很好的包裹起来， 形成了微囊。 （图 1-5） 为醋氯芬酸与丙 烯酸树脂、 乙基纤维素简单混合所得的未将醋氯芬酸包裹的 X 衍射峰位图， 图中出现了 醋氯芬酸尖锐的特征峰

23、。 0075 参见表 4-1、 4-2， 所得醋氯芬酸微囊在人工胃液中 6h 的累计释药百分数为 5.82， 而在人工小肠液中 6h 的累计释药百分数可达到 91.79。 0076 醋氯芬酸肠溶微囊在人工胃液中的释放情况 0077 精密称取7mg乙基纤维素丙烯酸树脂醋氯芬酸微囊置盛有100ml人工胃液的 小杯中， 测定药物的释放度。取样时间间隔分别为 ： 0.5h， 1.0h， 1.5h。每次取样量为 2ml， 小桨的转速为 75r/min， 结果见表 4-1 及图 2-1。 0078 表 ： 4-1 醋氯芬酸肠溶微囊在人工胃液中释放实验结果 n 6 0079 0080 ， 醋氯芬酸肠溶微囊在

24、人工小肠液中的释放情况 0081 精密称取 7mg 乙基纤维素 - 丙烯酸树脂 - 醋氯芬酸微囊置盛有 100ml 人工小肠液 的小杯中， 测定药物的释放度。取样时间间隔分别为 ： 0.5h、 1.0h、 1.5h、 2.0h、 3.0h、 4.0h 和 6h。每次取样量为 2ml， 小桨的转速为 75r/min， 0082 结果见表 4-2 及图 4-2。 0083 表 ： 4-2 醋氯芬酸肠溶微囊在人工小肠液中释放实验结果 n 7 0084 说 明 书 CN 102688221 A 6 5/5 页 7 0085 基于囊材丙烯酸树脂 II 和乙基纤维素在胃液 (pH 1.0) 中不溶解， 而

25、能溶于小 肠液 (pH 6.8) 的特性， 使药物在小肠液中释放， 消除对胃肠道的刺激。同时药物缓慢释 放， 使得血药浓度平稳、 作用时间延长。 0086 剂量为 ： 一粒 / 一次， 一日一次， 200mg/ 粒。 说 明 书 CN 102688221 A 7 1/4 页 8 图 1-1 图 1-2 说 明 书 附 图 CN 102688221 A 8 2/4 页 9 图 1-3 图 1-4 说 明 书 附 图 CN 102688221 A 9 3/4 页 10 图 1-5 图 1-6 说 明 书 附 图 CN 102688221 A 10 4/4 页 11 图 2-1 图 2-2 说 明 书 附 图 CN 102688221 A 11