光学活性化合物或其盐的制造方法.pdf

1、(10)申请公布号 CN 103415511 A (43)申请公布日 2013.11.27 CN 103415511 A *CN103415511A* (21)申请号 201280007276.1 (22)申请日 2012.01.31 2011-019287 2011.01.31 JP 2011-153342 2011.07.11 JP 2011-153692 2011.07.12 JP C07D 263/14(2006.01) C07B 61/00(2006.01) (71)申请人 国立大学法人长崎大学 地址 日本长崎县 (72)发明人 尾野村治 津田悠太郎 栗山正巳 柳利治 儿玉和也 (7

2、4)专利代理机构 中原信达知识产权代理有限 责任公司 11219 代理人 金龙河 穆德骏 (54) 发明名称 光学活性化合物或其盐的制造方法 (57) 摘要 本发明提供使用不具有光学活性的化合物 作为原料化合物、 以较少的制造步骤合成具有光 学活性的唑啉的制造方法。一种由式 (3) 表 示的光学活性化合物或其盐的制造方法， 其特征 在于， 使由式 (1) 表示的化合物在具有一个或 两个以上配位点的手性配体、 由式 (2) 表示的 路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰 卤的存在下闭环。式 (1) 中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳 香族杂环基，

3、这些基团中的任意的氢原子可以 由取代基取代， R2为氢原子或不参与反应的基 团。式 (2) 中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离 子， m 以及 n 为 1 4 的整数。式 (3) 中， * 表 示 手 性 中 心。 MmZn(2) (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2013.07.31 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2012/052176 2012.01.31 (87)PCT申请的公布数据 WO2012/105574 JA 2012.08.09 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页 说明书 58 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12

4、)发明专利申请 权利要求书4页 说明书58页 (10)申请公布号 CN 103415511 A CN 103415511 A *CN103415511A* 1/4 页 2 1.一种由式(3)表示的光学活性化合物或其盐的制造方法， 其特征在于， 使由式(1)表 示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以及具有 可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下闭环， 式(1)中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代， R2为氢原子或不参与反应的基团， MmZn(2) 式 (2) 中

5、， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数， 式 (3) 中， R1以及 R2的含义与在式 (1) 中的含义相同， * 表示手性中心。 2.如权利要求1所述的制造方法， 其中， R1为碳原子数620的芳基、 碳原子数为2 15 且含有作为杂原子的至少一个氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元的单环式杂 芳基、 多环式或稠环式的杂芳基或者由烷基、 烯基、 烷氧基、 卤素原子、 硝基或芳基取代的苯 基。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的制造方法， 其中， R2为氢或烃基。 4. 如权利要求 1 3 中任一项所述的制造方法， 其中， MmZn为

6、 Cu(OTf)2。 5. 如权利要求 1 4 中任一项所述的制造方法， 其中， 进一步在碱存在下进行反应。 6.如权利要求15中任一项所述的制造方法， 其中， 进一步在有机溶剂存在下进行反 应。 7. 一种由式 (4) 或式 (4 ) 表示的光学活性化合物或其盐， 式 (4) 中， R3为碳原子数 6 20 的芳基、 碳原子数为 2 15 且含有作为杂原子的至少 权 利 要 求 书 CN 103415511 A 2 2/4 页 3 一个氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元的单环式杂芳基、 多环式或稠环式的杂芳 基或者由烷基、 烯基、 烷氧基、 卤素原子、 硝基或芳基取代的苯基，

7、 R4为氢原子或不参与反应 的基团， 其中， 不包括 R3为苯基、 R4为氢原子或甲基的情况， * 表示手性中心， 式 (4 ) 中， R3以及 R4的含义与在式 (4) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手性中心。 8. 一种制造方法， 其中， 使由式 (5) 表示的化合物的外消旋体在具有一个或两个以上 配位点的手性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存 在下反应， 光学选择性地生成由式 (3) 表示的光学活性化合物或其盐的 (R) 体或 (S) 体以 及由式 (6) 表示的光学活性化合物或其盐的 (R) 体或 (S) 体， 式(5)中，

8、 R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代， R2为氢原子或不参与反应的基团， MmZn(2) 式 (2) 中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数， 式 (3) 中， R1以及 R2的含义与在式 (5) 中的含义相同， * 表示手性中心， 式 (6) 中， R1以及 R2的含义与在式 (5) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表 示手性中心。 权 利 要 求 书 CN 103415511 A 3 3/4 页 4 9.一种由式(8)表示的光学活性化合

9、物或其盐的制造方法， 其特征在于， 使由式(7)表 示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以及具有 可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应， 式(7)中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代， MmZn(2) 式 (2) 中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数， 式 (8) 中， R1的含义与在式 (7) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手性 中心。 10. 一种制造方法， 其中， 使由式 (9)

10、 表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手 性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应， 生成由式 (8) 表示的光学活性化合物或其盐的 (R) 体或 (S) 体， 式(9)中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代， MmZn(2) 式 (2) 中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数， 权 利 要 求 书 CN 103415511 A 4 4/4 页 5 式 (8) 中， R1的含义与在式 (9) 中的含义相同，

11、 R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手性 中心。 权 利 要 求 书 CN 103415511 A 5 1/58 页 6 光学活性化合物或其盐的制造方法 技术领域 0001 本发明涉及作为医药农药的合成中间体或者多个化学物质的合成中间体有用的 光学活性的唑啉或其盐的制造方法、 通过上述制造方法制造的光学活性的唑啉或其盐 以及唑啉的光学拆分。 背景技术 0002 光学活性的唑啉作为有机合成的合成砌块或手性配体有用， 因此， 正在研究各 种制造方法。作为上述光学活性的唑啉的制造方法， 已知例如非专利文献 1 3 中记载 的方法等。 0003 但是， 上述方法均需要以具有光学活性的化合物作为原料。

12、 即， 存在原料的成本高 而提高制品价格这样的问题。另外， 上述方法在制造中需要多个步骤， 因此， 存在制造设备 的规模变大、 分离费时费力、 收率下降的问题。 0004 现有技术文献 0005 非专利文献 0006 非专利文献1 ： G.Jones,C.J.Richards(2001)Tetrahedron Letters42:5553-5555 0007 非专利文献 2 ： A.L.Braga et al.(2003)Tetrahedron Asymmetry14:3291-3295 0008 非专利文献 3 ： Daniel Obrecht et al.(1996)J.Org.Chem.

13、61:4080-4086 发明内容 0009 发明所要解决的问题 0010 本发明的主要目的在于提供使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物、 通过 较少制造步骤合成具有光学活性的唑啉的制造方法。 0011 用于解决问题的方法 0012 本发明人为了解决上述问题而反复进行了研究， 发现上述目的通过下述的化学反 应一下子得到了解決， 并进一步反复进行了各种研究， 从而完成了本发明。 0013 即， 本发明包括以下的 1 10 的内容， 涉及 ： 0014 1 一种由式 (3) 表示的光学活性化合物或其盐的制造方法， 其特征在于， 使由式 (1) 表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、

14、 由式 (2) 表示的路易斯酸以 及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下闭环， 0015 说 明 书 CN 103415511 A 6 2/58 页 7 0016 ( 式中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环 基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代， R2为氢原子或不参与反应的基团 )， 0017 MmZn(2) 0018 ( 式中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数 )， 0019 0020 ( 式中， R1以及 R2的含义与在式 (1) 中的含义相同， * 表示手性中心 )。 0021

15、 2如1所述的制造方法， 其中， R1为碳原子数620的芳基、 碳原子数为215 且含有作为杂原子的至少一个氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元的单环式杂芳 基、 多环式或稠环式的杂芳基或由烷基、 烯基、 烷氧基、 卤素原子、 硝基或芳基取代的苯基。 0022 3 如 1 或 2 所述的制造方法， 其中， R2为氢或烃基。 0023 4 如 1 3 中任一项所述的制造方法， 其中， MmZn为 Cu(OTf)2。 0024 5 如 1 4 中任一项所述的制造方法， 其中， 进一步在碱存在下进行反应。 0025 6 如 1 5 中任一项所述的制造方法， 其中， 进一步在有机溶剂存在

16、下进行 反应。 0026 7 一种由式 (4) 或式 (4 ) 表示的光学活性化合物或其盐， 0027 0028 ( 式中， R3为碳原子数 6 20 的芳基、 碳原子数为 2 15 且含有作为杂原子的至 少一个氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元的单环式杂芳基、 多环式或稠环式的杂 芳基或由烷基、 烯基、 烷氧基、 卤素原子、 硝基或芳基取代的苯基， 说 明 书 CN 103415511 A 7 3/58 页 8 0029 R4为氢原子或不参与反应的基团， 其中， 不包括 R3为苯基， R4为氢原子或甲基的情 况， * 表示手性中心 )， 0030 0031 ( 式中， R3以

17、及 R4的含义与在式 (4) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手性中心 )。 0032 8 一种制造方法， 其中， 使由式 (5) 表示的化合物的外消旋体在具有一个或两个 以上配位点的手性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤 的存在下反应， 光学选择性地生成由式 (3) 表示的光学活性化合物或其盐的 (R) 体或 (S) 体以及由式 (6) 表示的光学活性化合物或其盐的 (R) 体或 (S) 体， 0033 0034 ( 式中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环 基， 这些基团中的任意的氢原

18、子可以由取代基取代， R2为氢原子或不参与反应的基团 )， 0035 MmZn(2) 0036 ( 式中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数 )， 0037 0038 ( 式中， R1以及 R2的含义与在式 (5) 中的含义相同， * 表示手性中心 )， 0039 说 明 书 CN 103415511 A 8 4/58 页 9 0040 ( 式中， R1以及 R2的含义与在式 (5) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手性中心 )。 0041 9 一种由式 (8) 表示的光学活性化合物或其盐的制造方法， 其特征在于， 使由式 (7

19、) 表示的化合物在具有一个或两个以上配位点的手性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以 及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下反应， 0042 0043 ( 式中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环 基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代 )， 0044 MmZn(2) 0045 ( 式中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数 )， 0046 0047 ( 式中， R1的含义与在式 (7) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手 性中心 )。 0048 10 一种制造方法，

20、其中， 使由式 (9) 表示的化合物在具有一个或两个以上配位 点的手性配体、 由式 (2) 表示的路易斯酸以及具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤的存在下 反应， 生成由式 (8) 表示的光学活性化合物或其盐的 (R) 体或 (S) 体， 0049 0050 ( 式中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环 基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代 )， 0051 MmZn(2) 0052 ( 式中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4 的整数 )， 说 明 书 CN 103415511 A 9 5/58 页 1

21、0 0053 0054 ( 式中， R1的含义与在式 (9) 中的含义相同， R5为可取代的烷基或苯基， * 表示手 性中心 )。 0055 发明效果 0056 根据本发明， 能够使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物， 以较少的步骤 制造作为各种有用化合物的合成中间体的由式 (3) 或式 (4) 表示的光学活性化合物或其 盐。更具体而言， 能够使用由式 (1) 表示的不具有光学活性的化合物作为原料化合物， 以优 良的收率和优良的光学纯度制造由式 (3) 或式 (4) 表示的光学活性化合物或它们的盐。另 外， 由于能够同时进行手性非对称化和利用闭环的环的生成， 因此， 在工业上有利。另外，

22、根据本发明， 能够以由式 (5) 表示的化合物的外消旋体作为原料， 以优良的收率和优良的 光学纯度进行光学拆分。另外， 根据本发明， 能够使用由式 (7) 表示的不具有光学活性的化 合物作为原料化合物， 以优良的收率和优良的光学纯度制造由式 (8) 表示的光学活性化合 物或它们的盐。另外， 根据本发明， 能够以由式 (9) 表示的不具有光学活性的化合物作为原 料， 以优良的收率和优良的光学纯度制造由式 (8) 表示的光学活性化合物或它们的盐。 具体实施方式 0057 本发明提供使用不具有光学活性的化合物作为原料化合物、 以较少的制造步骤合 成具有光学活性的唑啉、 尤其是由通式 (3) 和 (4

23、) 表示的化合物或其盐的制造方法。另 外， 本发明提供将唑啉的外消旋体进行光学拆分的方法。另外， 本发明提供合成由通式 (8) 表示的化合物或其盐的制造方法。 0058 以下， 详细说明由通式 (3) 和 (4) 表示的化合物或其盐的制造方法以及将唑啉 的外消旋体进行光学拆分的方法。 0059 光学活性的唑啉或其盐的制造方法 (1) 0060 ( 原料化合物 ) 0061 本发明中使用的原料化合物由式 (1) 表示。 0062 说 明 书 CN 103415511 A 10 6/58 页 11 0063 ( 式中， R1为烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族

24、杂环 基， 这些基团中的任意的氢原子可以由取代基取代， R2为氢原子或不参与反应的基团。) 0064 作为由 R1表示的烷基， 可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如碳原子数 1 20 的直链状或支链状的烷基， 可以列举例如 ： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁 基、 异丁基、 叔丁基、 正戊基、 新戊基、 叔戊基、 异戊基、 2- 甲基丁基、 1- 乙基丙基、 己基、 异己 基、 4- 甲基戊基、 3- 甲基戊基、 2- 甲基戊基、 1- 甲基戊基、 3,3- 二甲基丁基、 2,2- 二甲基丁 基、 1,1- 二甲基丁基、 1,2- 二甲基丁基、 1,3- 二甲基丁

25、基、 2,3- 二甲基丁基、 1- 乙基丁基、 2-乙基丁基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 鲸蜡基、 硬脂基等直链状或支链状的烷基等。 上述烷基 的碳原子数优选为 1 12， 更优选为 1 6。 0065 作为由 R1表示的炔基， 可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如 ： 碳原子数 215、 优选碳原子数210、 更优选碳原子数26的炔基， 具体而言， 可以列举 ： 乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 丁炔基、 3- 丁炔基、 戊炔基、 己炔基等。 0066 作为由 R1表示的烯基， 可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如 ： 碳原子数 2 15、 优选碳原子

26、数 2 10、 更优选碳原子数 2 6 的烯基， 具体而言， 可以列举 ： 乙烯 基、 1- 丙烯基、 烯丙基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基、 3- 丁烯基、 戊烯基、 己烯基、 异丙烯基、 2- 甲 基 -2- 丙烯基、 1- 甲基 -2- 丙烯基、 2- 甲基 -1- 丙烯基等。 0067 作为由 R1表示的脂肪族杂环基， 可以列举例如 ： 碳原子数为 2 14 且含有作为杂 原子的至少 1 个、 优选 1 3 个的例如氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元、 优选 5 元或 6 元的单环脂肪族杂环基、 多环或稠环的脂肪族杂环基。作为脂肪族杂环基， 可以列 举例如 ： 吡咯烷

27、基 -2- 酮基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 四氢呋喃基、 四氢吡喃基、 四氢噻吩基 等。 0068 作为由 R1表示的环烷基， 可以列举例如 ： 碳原子数 3 14、 优选碳原子数 5 12、 更优选碳原子数 6 12 的环烷基， 具体而言， 可以列举 ： 环丙基、 环丁基、 环戊基、 甲基环戊 基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 1,2- 二甲基环戊基、 1,3- 二甲基环戊基、 1- 乙基 -2- 甲基环戊 基等。 0069 作为由 R1表示的芳基， 可以列举例如 ： 碳原子数 6 20 的芳基， 具体而言， 可以列 举 ： 苯基、 1- 萘基、 2- 萘基、 蒽基、 菲基、 2-

28、联苯基、 3- 联苯基、 4- 联苯基、 三联苯基等。 0070 作为由 R1表示的芳烷基， 可以列举 ： 上述烷基的至少一个氢原子由上述芳基取代 而成的基团， 具体而言， 可以列举 ： 碳原子数 7 18 的芳烷基， 具体而言， 可以列举 ： 苄基、 苯乙基、 1- 苯基丙基、 3- 萘基丙基、 二苯基甲基、 1- 萘基甲基、 2- 萘基甲基、 2,2- 二苯基乙 基、 3- 苯基丙基、 4- 苯基丁基、 5- 苯基戊基等。 0071 作为由 R1表示的芳香族杂环基， 可以列举例如 ： 碳原子数为 2 15 且含有作为杂 原子的至少 1 个、 优选 1 3 个的氮原子、 氧原子、 硫原子等杂

29、原子的、 5 8 元、 优选 5 元 或 6 元的单环式杂芳基、 多环式或稠环式的杂芳基。作为 5 元或 6 元的单环式杂芳基、 多环 式或稠环式的杂芳基， 可以列举例如 ： 呋喃基、 噻吩基、 吡咯基、 吡啶基、 嘧啶基、 吡嗪基、 哒 嗪基、 吡唑基、 咪唑基、 唑基、 噻唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹喔啉 基、 酞嗪基、 喹唑啉基、 萘啶基、 噌啉基、 苯并咪唑基、 苯并唑基、 苯并噻唑基等。 0072 上述烷基、 炔基、 烯基、 脂肪族杂环基、 环烷基、 芳基、 芳烷基或芳香族杂环基的任 意的氢原子可以由取代基取代。作为上述取代基， 没有特别限定， 可以列

30、举例如 ： 烷基、 炔 说 明 书 CN 103415511 A 11 7/58 页 12 基、 烯基、 芳基、 芳烷基、 烷氧基、 亚烷基二氧基、 芳氧基、 芳烷氧基、 杂芳氧基、 烷硫基、 环烷 基、 脂肪族杂环基、 芳香族杂环基、 芳硫基、 芳烷硫基、 杂芳硫基、 氨基、 取代氨基、 氰基、 羟 基、 桥氧基、 硝基、 巯基或卤素原子等。上述取代基的数量优选为 1 3 个， 更优选为 1 或 2 个。 0073 作为取代基的烷基可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如 ： 碳原子数 1 20 的直链状或支链状的烷基。具体而言， 与作为上述 R1的烷基相同。 0074 作为取代基的炔

31、基可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如 ： 碳原子数 2 15、 优选碳原子数 2 10、 更优选碳原子数 2 6 的炔基。具体而言， 与作为上述 R1的炔基 相同。 0075 作为取代基的烯基可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如 ： 碳原子数 2 15、 优选碳原子数 2 10、 更优选碳原子数 2 6 的烯基， 具体而言， 与作为上述 R1的烯基 相同。 0076 作为取代基的脂肪族杂环基可以列举例如 ： 碳原子数为214且含有作为杂原子 的至少 1 个、 优选 1 3 个的例如氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元、 优选 5 元或 6 元的单环的脂肪族杂

32、环基、 多环或稠环的脂肪族杂环基。具体而言， 与作为上述 R1的脂肪 族杂环基相同。 0077 作为取代基的环烷基可以列举例如 ： 碳原子数314、 优选碳原子数512、 更优 选碳原子数 6 12 的环烷基， 具体而言， 与作为上述 R1的环烷基相同。 0078 作为取代基的芳基可以列举例如 ： 碳原子数 6 20 的芳基。具体而言， 与作为上 述 R1的芳基相同。 0079 作为取代基的芳氧基可以列举例如 ： 碳原子数614的芳氧基， 具体而言， 可以列 举 ： 苯氧基、 甲苯氧基、 二甲苯氧基、 萘氧基、 蒽氧基等。 0080 作为取代基的芳烷基可以列举 ： 上述烷基的至少一个氢原子由上

33、述芳基取代而成 的基团。具体而言， 与作为上述 R1的芳烷基相同。 0081 作为取代基的芳香族杂环基可以列举例如 ： 碳原子数为215且含有作为杂原子 的至少 1 个、 优选 1 3 个的氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元、 优选 5 元或 6 元 的单环式杂芳基、 多环式或稠环式的杂芳基。具体而言， 与作为上述 R1的芳香族杂环基相 同。 0082 作为取代基的烷氧基可以为直链状， 也可以为支链状， 或者还可以为环状， 可以列 举例如 ： 碳原子数 1 6 的烷氧基， 具体而言， 可以列举 ： 甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙 氧基、 正丁氧基、 仲丁氧基、 异丁氧基、

34、 叔丁氧基、 正戊氧基、 2- 甲基丁氧基、 3- 甲基丁氧基、 2,2- 二甲基丙氧基、 正己氧基、 2- 甲基戊氧基、 3- 甲基戊氧基、 4- 甲基戊氧基、 5- 甲基戊氧 基、 环己氧基、 甲氧基甲氧基、 2- 乙氧基乙氧基等。 0083 作为取代基的亚烷基二氧基可以列举例如 ： 碳原子数13的亚烷基二氧基， 具体 而言， 可以列举 ： 亚甲基二氧基、 亚乙基二氧基、 三亚甲基二氧基、 亚丙基二氧基、 异亚丙基 二氧基等。 0084 作为取代基的烷硫基可以为直链状， 也可以为支链状， 或者还可以为环状， 可以列 举例如 ： 碳原子数 1 6 的烷硫基， 具体而言， 可以列举 ： 甲硫基

35、、 乙硫基、 正丙硫基、 异丙硫 基、 正丁硫基、 2- 丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基、 戊硫基、 己硫基、 环己硫基等。 说 明 书 CN 103415511 A 12 8/58 页 13 0085 作为取代基的芳烷氧基可以列举例如 ： 碳原子数712的芳烷氧基， 具体而言， 可 以列举 ： 苄氧基、 1- 苯基乙氧基、 2- 苯基乙氧基、 1- 苯基丙氧基、 2- 苯基丙氧基、 3- 苯基丙 氧基、 1- 苯基丁氧基、 3- 苯基丁氧基、 4- 苯基丁氧基、 1- 苯基戊氧基、 2- 苯基戊氧基、 3- 苯 基戊氧基、 4- 苯基戊氧基、 5- 苯基戊氧基、 1- 苯基己氧基、 2- 苯

36、基己氧基、 3- 苯基己氧基、 4- 苯基己氧基、 5- 苯基己氧基、 6- 苯基己氧基等。 0086 作为取代基的芳硫基可以列举例如 ： 碳原子数614的芳硫基， 具体而言， 可以列 举 ： 苯硫基、 甲苯硫基、 二甲苯硫基、 萘硫基等。 0087 作为取代基的杂芳氧基可以列举例如 ： 含有作为杂原子的至少1个、 优选13个 的氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 碳原子数 2 14 的杂芳氧基， 具体而言， 可以列举 ： 2- 吡啶氧基、 2- 吡嗪氧基、 2- 嘧啶氧基、 2- 喹啉氧基等。 0088 作为取代基的芳烷硫基可以列举例如 ： 碳原子数712的芳烷硫基， 具体而言， 可 以

37、列举 ： 苄硫基、 2- 苯乙硫基等。 0089 作为杂芳硫基， 可以列举例如 ： 含有作为杂原子的至少 1 个、 优选 1 3 个的氮 原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 碳原子数 2 14 的杂芳硫基， 具体而言， 可以列举例如 ： 2- 吡啶硫基、 4- 吡啶硫基、 2- 苯并咪唑硫基、 2- 苯并唑硫基、 2- 苯并噻唑硫基等。 0090 作为取代氨基， 可以列举例如 ： 氨基的 1 个或 2 个氢原子由烷基、 芳基或芳烷基等 取代基取代后的氨基。 0091 作为由烷基取代后的氨基、 即烷基取代氨基， 可以列举例如 ： N- 甲基氨基、 N,N- 二 甲基氨基、 N,N- 二乙基氨基

38、、 N,N- 二异丙基氨基、 N- 环己基氨基等单烷基氨基或二烷基氨 基。 0092 作为由芳基取代后的氨基、 即芳基取代氨基， 可以列举例如 ： N- 苯基氨基、 N,N- 二 苯基氨基、 N,N- 二甲苯基氨基、 N- 萘基氨基、 N- 萘基 -N- 苯基氨基等单芳基氨基或二芳基 氨基。 0093 作为由芳烷基取代后的氨基、 即芳烷基取代氨基， 可以列举例如 ： N- 苄基氨基、 N,N- 二苄基氨基等单芳烷基氨基或二芳烷基氨基。 0094 上述取代基的一个或两个以上氢原子可以由卤素原子取代。作为卤素原子， 可以 列举 ： 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。 0095 在由上述 R1

39、表示的基团为由取代基取代后的苯基的情况下， 邻位、 间位、 对位中的 任意一个位置可被取代， 但从反应性以及立体选择性的观点出发， 优选对位被取代。另外， 由 R1表示的可取代的苯基中， 可以一个氢原子由取代基取代， 也可以两个以上氢原子由取 代基取代， 优选一个氢原子由取代基取代。 0096 R1优选为碳原子数 6 20 的芳基、 碳原子数为 2 15 且含有作为杂原子的至少 一个氮原子、 氧原子、 硫原子等杂原子的、 5 8 元的单环式杂芳基、 多环式或稠环式的杂芳 基或者由烷基、 烯基、 烷氧基、 卤素原子、 硝基或芳基取代的苯基。 0097 由R2表示的不参与反应的基团只要是不参与制造

40、由上述(3)和(4)表示的化合物 或其盐的反应的基团即可， 具体而言， 优选例如烷基、 芳基、 芳烷基、 烯基、 炔基等烃基。 作为 烷基、 芳基、 芳烷基、 烯基、 炔基的具体例， 可以列举与上述 R1中列举出的基团相同的基团。 0098 这些原料化合物可以使用市售品， 也可以通过公知方法或基于其的方法容易地制 造。 说 明 书 CN 103415511 A 13 9/58 页 14 0099 ( 催化剂 ) 0100 上述闭环反应中， 使用由式 (2) 表示的路易斯酸， 0101 MmZn(2) 0102 ( 式中， M 为金属离子， Z 为 M 的平衡阴离子， m 以及 n 为 1 4

41、的整数 )。 0103 上述式 (2) 中， 作为由 M 表示的金属离子， 没有特别限定， 可以列举例如 ： 锂、 铍、 铝、 钠、 镁、 钾、 钙、 锶、 钡、 铯、 铋、 镓、 铯、 锑等典型金属离子 ； 铁、 铜、 钴、 镍、 汞、 钯、 锌、 银、 铑、 铂、 钪、 钇、 镧、 铈、 铟、 镱、 铪等过渡金属离子。 其中， 优选为过渡金属离子， 更优选为铁离子、 铜离子、 钴离子、 镍离子、 铜离子、 锌离子、 银离子、 铑离子、 钯离子、 铂离子， 进一步优选为铜 离子或锌离子， 特别优选为铜离子。 0104 上述式 (2) 中， 作为由 Z 表示的 M 的平衡阴离子， 没有特别限定

42、， 可以列举例如 ： 氟、 氯、 溴、 碘等卤素离子、 三氟甲基磺酰基离子 (-OTf)、 四氟化硼离子 (-BF4)、 六氟化磷离 子 (-PF6)、 六氟化锑离子 (-SbF6)、 双 ( 三氟甲基磺酰基 ) 酰亚胺离子 (-NTf2)、 乙酸根离子 (-OAc)、 三氟乙酸根离子 (-OCOCF3) 等。其中， Z 优选为氟化物离子、 氯化物离子、 -OTf、 -BF4 或 -PF6， 特别优选为 -OTf。 0105 m 以及 n 为 1 4 的整数。为了使上述路易斯酸达到电中性， 上述 m 以及 n 根据 M 的价数以及 Z 的价数采用适当的数值。 0106 作为由上述式 (2) 表

43、示的路易斯酸， 只要是作为上述 M 和 Z 列举的离子的组合即 可， 可以列举例如 ： Cu(OTf)2、 Zn(OTf)2、 CuBr2、 CuCl2、 CuF2、 Cu(BF4)2、 Cu(PF6)2、 Cu(SbF6)2、 Cu(NTf2)2、 PtCl2、 CoCl2、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 Pd(OCOCF3)2。其中， 优选为 Cu(OTf)2、 Zn(OTf)2、 CuCl2、 CuF2、 Cu(BF4)2、 Cu(PF6)2、 PtCl2、 CoCl2、 PdCl2、 Pd(OAc)2、 Pd(OCOCF3)2， 特别优选为 Cu(OTf)2。 0107 需要说明的

44、是， 上述路易斯酸可以使用市售品， 也可以通过公知的方法来制造。 0108 作为上述路易斯酸的使用量， 只要是相对于由式 (1) 表示的化合物 1 摩尔为 0.001 1.00 摩尔即可， 更优选为 0.005 摩尔 0.50 摩尔， 特别优选为 0.01 0.20 摩尔。 0109 作为上述闭环反应中使用的具有一个或两个以上配位点的手性配体， 没有特别限 定， 可以列举 ： 光学活性二胺化合物、 光学活性唑啉化合物等， 优选光学活性唑啉化合 物。 0110 在此， 将双唑啉化合物称为 Box。另外， 可以列举 ： Box 中的各唑啉环上键合 有苯基的化合物(以下称为Ph-Box)、 Box中

45、的各唑啉环上键合有异丙基的化合物(以下 称为 i-Pr-Box)、 Box 中的各唑啉环上键合有 t-Bu 的化合物 ( 以下称为 t-Bu-Box) 以及 Box 中的各唑啉环上键合有苄基的化合物等。 0111 作为上述光学活性唑啉化合物， 可以列举在各唑啉环上键合有具有同一立 体构型的取代基的化合物， 可以列举例如 ： 具有下述式 (10) 的结构的 (R,R)-Ph-Box、 具有 下述式 (11) 的结构的 (S,S)-Ph-Box、 具有下述式 (12) 的结构的 (R,R)-i-Pr-Box、 具有下 述式 (13) 的结构的 (S,S)-i-Pr-Box 等。 0112 说 明

46、书 CN 103415511 A 14 10/58 页 15 0113 其中， 从与路易斯酸的组合以及立体选择性的观点出发， 特别优选 (R,R)-Ph-Box 以及 (S,S)-Ph-Box。 0114 另外， 作为上述手性配体所具有的配位点， 优选为两个以上。另外， 作为上述手性 配体的使用量， 只要相对于由式 (1) 表示的化合物 1 摩尔为 0.001 1.00 摩尔即可， 更优 选为 0.005 摩尔 0.50 摩尔， 特别优选为 0.01 0.20 摩尔。 0115 上述光学活性双唑啉化合物可以使用市售的化合物， 也可以通过本身公知的方 法来制造。作为该制造方法， 可以列举例如 J

47、.Am.Chem.Soc.,113,728-729(1991) 记载的方 法等。 0116 本发明中， 上述手性配体与上述路易斯酸配位结合， 形成金属络合物， 作为光学活 性化合物的制造中的催化剂发挥作用。 0117 本发明中使用具有可取代的烷基或苯基的磺酰卤。作为上述可被取代的苯基， 可 说 明 书 CN 103415511 A 15 11/58 页 16 以列举 ： 苯基或其任意的氢原子由取代基取代后的苯基。作为上述具有可取代的烷基或苯 基的磺酰卤中的苯基的具体例， 可以列举苯基或其任意的氢原子由 R1中例示的取代基取代 后的苯基， 其中， 优选对甲基苯基、 对乙基苯基、 对丙基苯基、 对

48、异丙基苯基、 对丁基苯基等 碳原子数14的烷基苯基 ； 对甲氧基苯基、 对乙氧基苯基、 对异丙氧基苯基、 对正丁氧基苯 基等碳原子数 1 4 的烷氧基苯基 ； 对氟苯基、 对氯苯基、 对溴苯基、 对碘苯基等卤苯基 ； 对 氨基甲酰基苯基、 对酰基氨基苯基、 对酰胺基苯基、 对硝基苯基等， 特别优选对甲基苯基、 对 氯苯基、 对甲氧基苯基、 对硝基苯基。 0118 上述可取代的苯基中， 可以一个氢原子由取代基取代， 也可以两个以上氢原子由 取代基取代， 优选一个氢原子由取代基取代。 作为上述可取代的苯基的取代位置， 没有特别 限定， 可以是邻位、 间位、 对位中的任意一个位置被取代， 优选对位被取代。 0119 作为上述可取代的烷基， 可以为直链状， 也可以为支链状， 可以列举例如 ： 碳原子 数 1 20 的直链状或支链状的烷基或其任意的氢原子由取代基取代后的烷基。作为直链 状或支链状的烷基的具体例， 可以列举例如 ： 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 异丁基、 叔丁基、