恩替卡韦的制备方法、中间体及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104177360A43申请公布日20141203CN104177360A21申请号201310198750X22申请日20130523C07D473/18200601C07F7/1020060171申请人浙江星月药物科技股份有限公司地址314213浙江省嘉兴市平湖市独山港镇乍全公路北侧（平湖市独山港区开发建设管理委员会三号楼248室）72发明人应律陈清泉胡俊斌74专利代理机构上海弼兴律师事务所31283代理人薛琦王卫彬54发明名称恩替卡韦的制备方法、中间体及其制备方法57摘要本发明公开了一种恩替卡韦的制备方法、中间体及其制备方法。本发明提供了一种恩替卡韦的制备方法，其包括以

2、下步骤在溶剂中，将化合物2进行TAMAOFLEMING氧化反应，得到如式1所示的恩替卡韦即可。本发明还提供了一种如式2所示的化合物的制备方法，其包括以下步骤在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行水解反应，将R2中的R21取代基替换为羟基，得到化合物2即可。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。51INTCL权利要求书6页说明书100页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书6页说明书100页10申请公布号CN104177360ACN104177360A1/6页21一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于包括以下步骤在溶剂

3、中，将化合物2进行TAMAOFLEMING氧化反应，得到如式1所示的恩替卡韦即可；其中，R1为Y为连接或不连接取代基的39个碳原子，从而与SI形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为39个的碳原子和杂原子，从而与SI形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C1C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环。2如权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的R1为如下任一取代基或取代基IA中，N为02，P为02，Q为12，X和Y各自独立的为碳、氧或氮

4、，R3为单取代或者多取代，当R3为多取代时，取代基相同或者不同，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当N为0时，X为碳，当P为0时，Y为碳。3如权利要求2所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的取代基IA为如下任一取代基权利要求书CN104177360A2/6页34如权利要求1所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的TAMAOFLEMING氧化反应包含下列步骤溶剂中，在碱和氟化试剂的作用下，将化合物2和氧化剂进行TAMAOFLEMING氧化反应即可；其中，所述的溶剂为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种；所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一

5、种或多种；所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值为0530；所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、溴素、碘、N氯代丁二酸亚酰胺、N溴代丁二酸亚酰胺和N碘代丁二酸亚酰胺中的一种或多种；所述的氧化剂与化合物2的摩尔比值为0830；所述的氟化试剂为氟化钠、氟化铯、氟化钾、氟化氢和三氟化硼中的一种或多种；所述的氟化试剂与化合物2的摩尔比值为0830；所述的TAMAOFLEMING氧化反应的温度为20120。5如权利要求4所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值为0815；所述的双氧水的浓度为质量百分比160；所述的氧化剂与所述的化合物2的摩尔比值为

6、120；所述的TAMAOFLEMING氧化反应的温度为080。6如权利要求15任一项所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于通过下述方法制得所述的化合物2，制备所述的化合物2的方法包括以下步骤在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行水解反应，将R2中的R21取代基替换为羟基，得到化合物2；再按照权利要求15任一项所述的制备方法制备化合物1即可；R1的定义同权利要求13任一项所述，R2为如下所示的取代基权利要求书CN104177360A3/6页4R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数

7、目为一个或多个；所述的取代的C6C10芳基中的取代基为C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；P2为烷氧基取代的C1C6的烷基，或三甲基硅乙氧甲基；其中所述的烷氧基为C1C6的烷氧基，R4为一个或多个取代基，R5为一个或两个取代基，R4选自氢、卤素、C1C6的直链或支链烷基和硝基中的一个或多个；R5选自氢、卤素、C1C6的直链或支链烷基和硝基中的一个或两个。7如权利要求6所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的R2为如下任一取代基或取代基IIA中，N为02，P为02，Q为12，X和Y各自独立的为碳、氧或氮，R3为单取代或者多取代，当R3为多取代时，取代

8、基相同或者不同，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当N为0时，X为碳，当P为0时，Y为碳。8如权利要求7所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的取代基IIA为如下任一取代基权利要求书CN104177360A4/6页59如权利要求6所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于所述的R21为如下任一取代基权利要求书CN104177360A5/6页610如权利要求6所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于当所述的P2为烷氧基取代的C1C6的烷基时，所述的烷氧基取代的C1C6的烷基为甲氧甲基或乙氧甲基。11如权利要求6所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于当所述的R4为C1C6的直链或支链烷基时，所述的C1C6的

9、直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基；当所述的R5为C1C6的直链或支链烷基时，所述的C1C6的直链或支链烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。12如权利要求6所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于在制备化合物2的方法中，所述的溶剂为有机溶剂和/或水；所述的酸为质子酸或路易斯酸；所述的酸与所述的化合物3的摩尔比值为1200；所述的反应的温度为0120。13如权利要求12所述的恩替卡韦的制备方法，其特征在于在制备化合物2的方法中，所述的有机溶剂为二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氢呋喃，2甲基四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯和叔丁基甲醚中的一种或多种；所述的质子酸为盐酸，硫酸，三氟

10、乙酸，硝酸，甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种；所述的路易斯酸为三氟化硼和/或四氯化钛；所述的反应的温度为1080。14一种如式2所示的化合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤在溶剂中，在酸权利要求书CN104177360A6/6页7的作用下，将化合物3进行水解反应，将R2中的R21取代基替换为羟基，得到化合物2即可；其中，R1的定义如权利要求13任一项所述；R2的定义如权利要求69任一项所述；P2的定义如权利要求6、10和11中任一项所述；反应条件如权利要求613任一项所述。15一种如式2或如式3所示的化合物，其中，R1的定义如权利要求13任一项所述；R2的定义如权利要求69任一项所述；P2的

11、定义如权利要求6、10和11中任一项所述。权利要求书CN104177360A1/100页8恩替卡韦的制备方法、中间体及其制备方法技术领域0001本发明涉及恩替卡韦的制备方法、中间体及其制备方法。背景技术0002核苷酸类似物作为一类重要的化合物，在药物化学领域的已经得到的广泛的关注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒药物领域。相当数量的抗艾滋病药物和抗乙肝药物都受益于在该领域的深入研究。0003全世界有35亿40亿乙型肝炎病毒HBV感染者，其中每年有近100万患者死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有12亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3以上，居世界第1位，慢

12、性乙型肝炎乙肝患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者大多数情况下需要终生进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物中核苷类药物的市场占有率超过80。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其显著的疗效和良好的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。该药物专利已经于2008年到期，但是因为其合成难度巨大，其活性成分（API）目前市场

13、价格高昂，生产厂家不多。0004恩替卡韦的原料药因为其合成难度大，在科学界引起了广泛的关注。关于恩替卡韦的合成方法学研究也因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈国兵等人所著的恩替卡韦路线图解（中国医药工业杂志2007年38卷10期749752页）以及该论文所引用的文献中有了详细的介绍。其他相关的文献也有很多，例如CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN10178130

14、1A、CN101805339A、CN101830856A、CN101838207A、CN101838270A、CN101863842A、CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及这些文献里面引用的相关文献。0005目前的绝大部分合成路线存在的较大问题，例

15、如当量使用DESSMARTIN试剂或二蒎烯硼烷等比较昂贵的原料和试剂，并且反应条件苛刻，分离纯化步骤复杂，需要色谱柱分离等高成本的纯化手段，原子利用率低，后处理污染严重，不适合于大规模工业化生产。其中相对较为实用的一条生产路线是WO2005118585报道的，其合成路线如下式所示。该路线也有其相应的缺陷，比如苯基二甲基氯硅烷等原料生产困难导致价格高昂、成本较高；及高毒性试剂诸如三氟化硼的使用；以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。0006说明书CN104177360A2/100页900070008中国专利CN101050216A报道了与WO2005118585相似的合成

16、路线，但是在生产成本上有所降低，采用了价格较低的二苯基甲基氯硅烷作为起始原料。但是因为两个苯环与硅原子相连所导致的巨大位阻效应，使得该路线在最后脱除保护基时，依然无法避免使用高毒高污染的三氟化硼，而不利于工业化生产。发明内容0009本发明所要解决的技术问题是为了克服现有恩替卡韦制备方法反应原料价格较贵，不易得到，反应条件苛刻，产品收率较低，后处理操作繁琐，原子利用率低，环境污染严重不适合工业化生产等缺陷，而提供了恩替卡韦的制备方法、中间体及其制备方法。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温和，产品收率较高。原子经济性好，环境友好，适合于工业化生产。0010本发明提供了一种恩替卡韦的制备方法，

17、其包括以下步骤在溶剂中，将化合物2进行TAMAOFLEMING氧化反应，得到如式1所示的恩替卡韦即可；0011说明书CN104177360A3/100页100012其中，R1为Y为连接或不连接取代基的39个碳原子，从而与SI形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为39个的碳原子和杂原子，从而与SI形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C1C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或0013所述的R1较佳的为如下任一取代基或其中，R3的取代位置

18、为在杂环上除硅原子外的任意可以取代的位置；R3可以为单取代或者多取代，当R3为多取代时，取代基可以相同或者不同，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；0014取代基IA中，N为02，P为02，Q为12，X和Y各自独立的为碳、氧或氮；当N为0时，X为碳，当P为0时，Y为碳。0015取代基IA较佳的为如下任一取代基0016说明书CN104177360A104/100页110017本发明中，所述的TAMAOFLEMING氧化反应是本领域的经典人名反应，上述方法和条件均可为本领域此类TAMAOFLEMING氧化反应的常规方法和条件，例如，可以参考文献FLEMING,IBARBERO,AWALTER,DCH

19、EMREV,1997,97,20632192及其引用的相关文献中的方法进行。0018对于上述TAMAOFLEMING氧化反应，本发明中特别优选下述方法和条件0019所述的TAMAOFLEMING氧化反应较佳的包含下列步骤0020溶剂中，在碱和氟化试剂的作用下，将化合物2和氧化剂进行TAMAOFLEMING氧化反应即可。0021其中，所述的溶剂较佳的为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N二甲基甲酰胺中的一种或多种。所述的溶剂与所述的化合物2的体积质量比较佳的为1ML/G300ML/G，更佳的为3ML/G100ML/G。所述的碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙胺HUNIGBASE）、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸

20、氢铯中的一种或多种。所述的碱与所述的化合物2的摩尔比值较佳的为0530，更佳的为0815。所述的氧化剂较佳的为双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、溴素、碘、N氯代丁二酸亚酰胺、N溴代丁二酸亚酰胺和N碘代丁二酸亚酰胺中的一种或多种。所述的双氧水为过氧化氢的水溶液；所述的双氧水的浓度较佳的为质量百分比160。所述的氧化剂与所述的化合物2的摩尔比值较佳的为0830，更佳的为120。所述的氟化试剂较佳的为氟化钠、氟化铯、氟化钾、氟化氢和三氟化硼中的一种或多种。所述的氟化试剂与所述的化合物2的摩尔比值较佳的为0830，更佳的为110。所述的TAMAOFLEMING氧化反应的时间可通过检测

21、至反应不再进行为止。所述的TAMAOFLEMING氧化反应的温度较佳的为20120，更佳的为080。0022本发明中，所述的恩替卡韦的结构式在不同的酸碱条件下，也可以存在如下所示的互变异构体0023说明书CN104177360A115/100页120024本发明中，在通过上述制备方法制得如式1所示的恩替卡韦后，可通过本领域常规的后处理方式，例如加水加热至在60100，过滤（如用硅藻土过滤），将滤液冷却结晶，即可得带结晶水的恩替卡韦化合物，其结构如下所示00250026在制备恩替卡韦1的方法中，所述的化合物2可以通过下述方法制得，其包括以下步骤在溶剂中，在酸的作用下，将化合物3进行水解反应，将R

22、2中的R21取代基替换为羟基，得到化合物2；00270028再按照所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0029R1的定义同前所述，R2为R1中的羟基替换为R21的化合物，即00300031所述的R2较佳的为如下任一取代基0032或0033取代基IIA中，N为02，P为02，Q为12，X和Y各自独立的为碳、氧或氮，R3的取代位置为在杂环上除硅原子外的任意可以取代的位置；R3可以为单取代或者多取代，当R3为多取代时，取代基可以相同或者不同，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当N为0时，X为碳，当P为0时，Y为碳。说明书CN104177360A126/100页130034所述的取代基IIA

23、较佳的为如下任一取代基00350036R21为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C6C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个；所述的取代的C6C10芳基中的取代基为C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个，所述的每类是指上述的C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种。较佳的，所述的R21为如下任一取代基0037说明书CN104177360A137/100页140038P2为本领域中常规的酸性条件下稳定的羟基保护基团，本发明中特别优选烷氧基取代的C1C6的烷基（优选甲氧甲

24、基或乙氧甲基）或三甲基硅乙氧甲基；其中所述的烷氧基为C1C6的烷氧基，R4为一个或多个取代基，R5为一个或两个取代基，R4选自氢、卤素、C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或多个；R5选自氢、卤素、C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或两个。0039在制备上述化合物2的方法中，所述的溶剂可为常规的有机溶剂和/或水；所述的有机溶剂可为二氯甲烷，1，2二氯乙烷，四氢呋喃，2甲基四氢呋喃，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯和叔丁基甲醚中的一种或多种。所述溶剂与所述的化合物3的体积质量比较佳的为1ML/G20ML/G。所述

25、的酸可为质子酸或路易斯酸，较佳的为质子酸；所述的质子酸较佳的为盐酸，硫酸，三氟乙酸，硝酸，甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种；所述的路易斯酸较佳的为三氟化硼和/或四氯化钛。所述的盐酸为本领域中常规的盐酸试剂，一般为质量百分比为137的盐酸水溶液，优选质量百分比为37的浓盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述的硫酸为本领域中常规的硫酸试剂，一般为质量百分比为198的硫酸水溶液，优选质量百分比为98的浓硫酸，所述的质说明书CN104177360A148/100页15量百分比是指硫酸的质量占硫酸水溶液总质量的百分比。所述的酸与所述的化合物3的摩尔比值较佳的为1200。所

26、述的反应的时间可通过检测至反应不再进行为止，一般为05小时24小时。所述的反应的温度随酸的种类变化而变化，较佳的为0120，更佳的为1080。0040在制备化合物2的方法中，所述的化合物3可以通过下述方法制备，其包括以下步骤在溶剂中，将化合物4进行还原反应，得到化合物3；00410042再依次按照所述的制备化合物2和制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0043其中R2和P2的定义均同上所述；R6为氢，或者一个或多个选自C1C6的直链或支链烷氧基（优选甲氧基）、C1C6的直链或支链烷基（优选甲基）和卤原子（如氟、氯或溴）的取代基；R7为氢原子，或C1C6的直链或支链烷基。0044制备上述化合

27、物3的方法，较佳的在酸存在的条件下进行；更佳的还可以在酸和添加剂存在的条件下进行，所述的添加剂较佳的选自2,6二叔丁基4甲基苯酚、丁基羟基茴香醚BHA、二丁基羟基甲苯BHT、没食子酸丙酯PG、叔丁基对苯二酚TBHQ、对苯二酚和26二硝基对甲酚中的一种或多种。所述的添加剂的作用是防止原料、产物或者其反应中间态在高温下降解。0045在制备上述化合物3的方法中，所述的溶剂较佳的为酸酐类溶剂所述的酸酐类溶剂较佳的为乙酸酐和/或苯甲酸酐；0046在制备上述化合物3的方法中，所述的反应的时间可通过检测至反应不再进行为止，一般为1小时72小时。所述的反应的温度随酸的种类变化而变化，较佳的为20180。004

28、7在制备上述化合物3的较佳的方法中，所述的酸较佳的为有机酸和/或无机酸，所述的有机酸较佳的为冰醋酸，所述的无机酸较佳的为盐酸，所述的盐酸为本领域中常规的盐酸试剂，一般为质量百分比为137的盐酸水溶液，优选质量百分比为37的浓盐酸，所述的质量百分比是指氯化氢的质量占盐酸水溶液总质量的百分比。所述溶剂与所述的化合物4的体积质量比较佳的为1ML/G20ML/G。在制备上述恩替卡韦中间体化合物3的较佳的方法中，所述的酸与所述的化合物4的摩尔比值较佳的为1200。0048在制备上述化合物3的更佳的方法中，所述的添加剂与所述的化合物4的摩尔比值较佳的为01100，更佳的为0530。0049在制备上述化合物

29、3的方法中，所述的化合物4可以通过下述方法制备，其包括以下步骤在溶剂中，酸性条件下，将化合物5与化合物18进行缩醛交换反应，得到化合物4；说明书CN104177360A159/100页1600500051再依次按照所述的制备化合物3的方法、制备化合物2的方法和制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0052其中，R2、R6、R7和P2的定义均同上所述，R11为C1C8的直链或支链烷基，或C1C8的环烷基；R12为C1C8的直链或支链烷基，或C1C8的环烷基。0053在制备化合物4的方法中，所述的缩醛交换反应为本领域中发生该类反应的常规方法，本发明中特别优选以下反应条件和方法0054在制备化合物

30、4的方法中，所述的溶剂优选非质子性溶剂，所述的非质子性溶剂优选卤代烃类溶剂、芳烃类溶剂、醚类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的卤代烃类溶剂优选氯代烃类溶剂；所述的氯代烃类溶剂优选二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的芳烃类溶剂优选甲苯；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃和/或2甲基四氢呋喃；所述的烷烃类溶剂优选正己烷、正庚烷和石油醚中的一种或多种。0055在制备化合物4的方法中，所述的酸性条件可以通过酸性物质来实现，所述的酸性物质为有机酸、无机酸和强酸弱碱盐中的一种或多种；所述的酸性物质优选强酸弱碱盐，所述的酸性条件优选通过强酸弱碱盐来实现，即通过强酸弱碱盐来实现所述的缩醛交换反应。所述的有机酸优选对甲苯

31、磺酸和/或甲磺酸；所述的无机酸优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种；所述的强酸弱碱盐是指强酸与弱碱反应形成的显弱酸性的盐，优选对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）、对甲苯磺酸三乙胺盐、甲磺酸吡啶盐和甲磺酸三乙胺盐中的一种或多种，进一步优选对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）和甲磺酸吡啶盐，再进一步优选对甲苯磺酸吡啶盐。所述的酸性物质与所述的化合物5的摩尔比值较佳的为0015；所述溶剂与所述的化合物5的体积质量比较佳的为1ML/G20ML/G。当所述的R11为C1C8的直链或支链烷基时，所述的C1C8的直链或支链烷基优选C1C6的直链或支链烷基，进一步优选C1C4的直链或支链烷基，再进一步优选乙基；当所述的R11

32、为C1C8的环烷基时，所述的C1C8的环烷基优选C1C6的环烷基；当所述的R12为C1C8的直链或支链烷基时，所述的C1C8的直链或支链烷基优选C1C6的直链或支链烷基，进一步优选C1C4的直链或支链烷基，再进一步优选乙基；当所述的R12为C1C8的环烷基时，所述的C1C8的环烷基优选C1C6的环烷基。所述的化合物18优选如下所示的化合物，即00560057其中，R7为氢原子，或C1C6的直链烷基或C1C6的支链烷基。说明书CN104177360A1610/100页170058所述的化合物5与所述的化合物18的摩尔比值较佳的为0510。所述的反应的时间可通过检测至反应不再进行为止，一般为1小时

33、24小时。所述的反应的温度较佳的为2080。0059在制备化合物4的方法中，所述的化合物5可以通过下述方法制备，其包括以下步骤非质子有机溶剂中，将化合物6和化合物7进行开环反应，得到化合物5；00600061再依次按照所述的制备化合物4的方法、制备化合物3的方法、制备化合物2的方法和制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0062其中P2和R6的定义均同上所述；0063R2为如下所示的取代基00640065其中，R21为取代或未取代的吡啶基，或者取代或未取代的C6C10芳基，所述的取代的吡啶基中的取代基为C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目可为一个或多个；所述的取

34、代的C6C10芳基中的取代基为C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目可为一个或多个；所述的每类是指上述的C1C3烷基、卤素和C1C3烷氧基中的一种。0066Y为连接或不连接取代基的39个碳，从而与SI形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接取代基的，总数为39个的碳原子和杂原子，从而与SI形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C1C3烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或0067所述的R2较佳的为如下任一取代基0068或0069

35、取代基IIA中，N为02，P为02，Q为12，X和Y各自独立的为碳、氧或说明书CN104177360A1711/100页18氮，R3的取代位置为在杂环上除硅原子外的任意可以取代的位置；R3可以为单取代或者多取代，当R3为多取代时，取代基可以相同或者不同，R3选自甲基、乙基、丙基或异丙基；当N为0时，X为碳，当P为0时，Y为碳。0070所述的取代基IIA较佳的为如下任一取代基00710072所述的R21较佳的为如下任一取代基0073说明书CN104177360A1812/100页190074制备化合物5的方法，较佳的在碱存在的条件下进行。0075在制备化合物5的方法中，所述的开环反应的方法和条件

36、均可为本领域中该类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如N,N二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃，N甲基吡咯烷酮和2甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物6的体积质量比较佳的为1ML/G100ML/G，更佳的为3ML/G20ML/G。所述的化合物7与所述的化合物6的摩尔比值较佳的为0510，更佳的为13。所述的开环反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为05小时24小时，更佳的为3小时20小时。所述的开环反应的温度较佳的为0150，更佳的为25120。0076在制备化合物5较佳的方法中，所述的碱较佳的为氢氧

37、化锂和/或氢化锂。所述的碱与化合物6的摩尔比值较佳的为00110，更佳的为0055。0077在制备化合物5的方法中，所述的化合物6可以通过下述方法制备，其包括以下步骤有机溶剂中，将化合物8进行SHARPLESS手性环氧化反应，得到化合物6；0078说明书CN104177360A1913/100页200079再依次按照所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0080其中，P2和R2的定义均同前所述。0081在制备化合物6的方法中，所述的SHARPLESS手性环氧化反应的方法和条件可为本领

38、域中该类反应的常规方法和条件，如可参照文献（PFENNINGER,ASYNTHESIS1986,89）中的方法和条件进行，可为下述方法有机溶剂中，在四异丙氧基钛和手性配体的作用下，将化合物8和过氧化物进行SHARPLESS手性环氧化反应，得到化合物6即可。0082本发明特别优选下述条件所述的有机溶剂可为二氯甲烷和/或1,2二氯乙烷。所述的有机溶剂与所述的化合物8的体积质量比较佳的为1ML/G100ML/G，更佳的为3ML/G20ML/G。所述的手性配体较佳的为（2S，3S）酒石酸二乙酯或（2S，3S）酒石酸二异丙酯。所述的手性配体与所述的化合物8的摩尔比值较佳的为000011，更佳的为0001

39、03。所述的四异丙氧基钛与所述的化合物8的摩尔比值较佳的为000011，更佳的为000103。所述的过氧化物较佳的为过氧叔丁醇、过氧化氢、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种。所述的过氧化物与所述的化合物8的摩尔比值较佳的为0510，更佳的为15。所述的手性环氧化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为025小时24小时，更佳的为1小时16小时。所述的手性环氧化反应的温度较佳的为7825，更佳的为600。0083在制备化合物6的方法中，所述的化合物8可以通过下述方法制备，其包括以下步骤在溶剂中，酸性条件下，将化合物9进行脱除羟基保护基的反应，得到化合物8；00840085再依次按照所述的

40、制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0086其中，P2和R2的定义均同前所述；P1为本领域中常规的酸性条件下可以水解掉的羟基保护基，其耐酸性比P2弱，较佳的为其中R8为氢，或C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）；R9为C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基。说明书CN104177360A2014/100页210087在制备化合物8的方法中，所述的脱除羟基保护基的反应的方法和条件可为本领域

41、中该类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件所述的溶剂较佳的为有机溶剂和/或水，其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，四氢呋喃，乙腈，DMF和二甲基亚砜中的一种或多种。所述溶剂与所述的化合物9的体积质量比较佳的为2ML/G20ML/G，更佳的为5ML/G15ML/G。所述的质子酸较佳的为盐酸，硫酸，硝酸，三氟乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。所述的质子酸与所述的化合物9的摩尔比值较佳的为001100，更佳的为0120。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为05小时24小时。所述的反应的温度较佳的为0100，更佳的为2080。0088在制备化合物

42、8的方法中，所述的化合物9可以通过下述方法制备，其包括以下步骤在非质子有机溶剂中，碱性条件下，将化合物10与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得到化合物9；00890090再依次按照所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0091其中P1、P2和R2均同上所述。0092所述的羟基保护试剂为本领域中常规的羟基保护试剂，本发明中特别优选被烷氧基取代的C1C6的卤代烷（优选甲氧甲基或乙氧甲基）或三甲基硅乙氧甲基卤代烷，其中，所述的烷氧基为

43、C1C6的烷氧基；所述的卤素为氯、溴或碘；R4为一个或多个取代基，R5为一个或两个取代基，R4选自氢、卤素、C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或多个；R5选自氢、卤素、C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基）和硝基中的一个或两个；0093在制备化合物9的方法中，所述的上羟基保护基反应的方法和条件可为本领域这类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如N,N二甲基甲酰胺、二甲基亚砜，乙腈，四氢呋喃，2甲基四氢呋喃和N甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物1

44、0的体积质量比较佳的为1ML/G100ML/G，更佳的为3ML/G20ML/G。所述的碱较佳的为4二甲氨基吡啶、三乙胺，二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸钠、碳酸铯、氢化钾和氢化钠中的一种或多种；更佳的为氢化钠；所述的氢化钾或氢化钠较佳的为质量百分含量为1090的分散于矿物油中的氢化钾或氢化钠试剂，更佳的为质量百分含量为60的分散于矿物油中的氢化钾或氢化钠试剂；所述的质量百分含量指氢化钾或氢化钠的质量占氢化钾或氢化钠与矿物油混说明书CN104177360A2115/100页22合物总质量的百分含量。所述的碱与所述的化合物10的摩尔比值较佳的为0510，更佳的为15。所述的羟基保护试剂与所述的化合物10

45、的摩尔比值较佳的为0510，更佳的为13。所述的上羟基保护基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为05小时72小时，更佳的为1小时36小时。所述的上羟基保护基的反应的温度较佳的为2080，更佳的为2050。0094在制备化合物9的方法中，所述的化合物10可以通过下述方法制备，其包括以下步骤在有机溶剂中，在还原剂的作用下，将酯类化合物11进行还原反应，得到化合物10；00950096再依次按照所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法和所述的制备恩替卡

46、韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0097其中，R2和P1均同上所述；R10为C1C4的直链烷基（优选甲基）；所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、红铝（双（2甲氧基乙氧基）氢化铝钠）或者硼氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。0098在制备化合物10的方法中，所述的有机溶剂为不影响反应进行的此类还原反应常用的溶剂，例如二氯甲烷、甲苯、1，2二氯乙烷、四氢呋喃和2甲基四氢呋喃中的一种或多种。所述的有机溶剂与所述的化合物11的体积质量比较佳的为3ML/G20ML/G，更佳的为5ML/G12ML/G。0099在制备化合物10的方法中，所述的还原剂的用量可为本领域此类

47、还原反应的常规用量，例如为所述的化合物11的15倍，本发明特别优选下述范围所述的还原剂与所述的化合物11的摩尔比值较佳的为113。当还原剂为硼氢化钠时，所述的还原反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所述的氯化锂和/或溴化锂与所述的化合物11的摩尔比值较佳的为012。0100在制备化合物10的方法中，所述的还原反应的温度较佳的为78100，更佳的为2040。所述的还原反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为05小时12小时。0101在制备化合物10的方法中，所述的化合物11可以通过下述方法制备，其包括以下步骤在有机溶剂中，酸存在的条件下，将化合物12与羟基保护试剂进行上羟基保护基的反应，得

48、到化合物11；0102说明书CN104177360A2216/100页230103再依次按照所述的制备化合物10的方法，所述的制备化合物9的方法，所述的制备化合物8的方法，所述的制备化合物6的方法，所述的制备化合物5的方法，所述的制备化合物4的方法，所述的制备化合物3的方法，所述的制备化合物2的方法，所述的制备恩替卡韦1的方法制得恩替卡韦1即可；0104其中R2、R10和P1的定义均同上所述；其中R8为氢，或C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）；R9为C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基。0105在制备化合物11的方

49、法中，所述的进行上保护基的反应可以为亲核取代反应或者偶联反应。0106所述的羟基保护试剂为本领域中常规的酸性条件下可以水解掉的羟基保护基，较佳的为其中R8为氢，或C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）；R9为C1C6的直链或支链烷基（优选甲基、乙基或丙基）、三甲基硅基、三乙基硅基、三苯基甲基或叔丁基二甲基硅基。0107在制备化合物11的方法中，所述的有机溶剂较佳的为芳烃类溶剂、卤代烃类溶剂和烷烃类溶剂中的一种或多种；所述的芳烃类溶剂较佳的为甲苯；所述的卤代烃类溶剂较佳的为二氯甲烷和/或二氯乙烷；所述的烷烃类溶剂较佳的为正己烷、正戊烷、石油醚和正庚烷中的一种或多种；所述的有机溶剂与所述的化合物12的体积质量比较佳的为3ML/G20ML/G，更佳的为5ML/G15ML/G。所述的酸较佳的为有机酸，所