用于宫颈癌的检测和预后的方法和生物标志物.pdf

1、(10)申请公布号 CN 104220876 A (43)申请公布日 2014.12.17 CN 104220876 A (21)申请号 201380017262.2 (22)申请日 2013.02.20 61/601,194 2012.02.21 US G01N 33/574(2006.01) (71)申请人 奥斯陆大学医院 地址 挪威奥斯陆 (72)发明人 H林 CH朱林 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 罗菊华 (54) 发明名称 用于宫颈癌的检测和预后的方法和生物标志 物 (57) 摘要 本发明涉及检测生物学样品中的宫颈癌的方 法和生物标

2、志物， 且尤其涉及与相关于宫颈癌的 缺氧关联的标志物。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.09.28 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2013/000664 2013.02.20 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/124738 EN 2013.08.29 (51)Int.Cl. 权利要求书 4 页 说明书 36 页 附图 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书4页 说明书36页 附图6页 (10)申请公布号 CN 104220876 A CN 104220876 A 1/4 页 2 1. 预测

3、受试者中的至宫颈癌的倾向， 诊断受试者中的宫颈癌， 预测受试者中宫颈癌复 发的似然性， 提供患宫颈癌的受试者的预后， 或就用特定治疗法治疗选择患宫颈癌的受试 者的方法， 包括 ： 测定来自患者的组织或组织的分部的患者缺氧特征 ； 以及 比较所述患者缺氧特征与参照缺氧特征， 其中相对于所述参照特征的所述患者的改变 的特征提供选自下列的指示 ： 受试者至宫颈癌的倾向的指示， 受试者患宫颈癌的指示， 受试 者中宫颈癌复发的似然性的指示， 受试者存活的指示， 及宫颈癌的进攻性的指示， 宫颈癌治 疗的可能结果的指示和受试者是用特定治疗法治疗的候选体的指示。 2. 权利要求 1 的方法， 其中所述患者缺氧

4、特征通过使用磁共振成像 (MRI) 测量 ABrix参 数来测定。 3. 权利要求 1 的方法， 其中所述患者缺氧特征如下测定 ： (a) 使来自受试者的生物学样品接触至少一种用于检测一种或更多缺氧特征基因产物 的表达水平的缺氧特征信息指示剂 ； (b) 使用体外测定检测所述一种或更多缺氧特征基因产物的表达水平， 其中所述一种或更多基因的改变的表达水平提供选自下列的指示 ： 受试者至宫颈癌的 倾向的指示， 受试者患宫颈癌的指示， 受试者中宫颈癌复发的似然性的指示， 受试者存活的 指示， 及宫颈癌的进攻性的指示， 宫颈癌治疗的可能结果的指示和受试者是用特定治疗法 治疗的候选体的指示。 4. 权利

5、要求 3 的方法， 其中所述改变的表达水平通过与参照特征比较来测定。 5. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的 至少一种基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1，

6、SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来自所述至少一种基因的所述基因产物的表达水平与所述至少一种 基因的参照表达水平比较。 6. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的 至少 5 种基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C

7、19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和TRAPPC1， 且其中将来自所述至少5种基因的所述基因产物的表达水平与所述至少5种基 因的参照表达水平进行比较。 7. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至 少 10 种基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， D

8、DIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和TRAPPC1， 且其中将来自所述至少10种基因的所述基因产物的表达水平与所述至少10种 基因的参照表达水平进行比较。 8. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至 少 15 种基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， 权 利 要 求 书 CN 104220876 A 2 2/4 页 3 C20

9、ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和TRAPPC1， 且其中将来自所述至少15种基因的所述基因产物的表达水平与所述至少15种 基因的参照表达水平进行比较。 9. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至 少 20 种基因的基因产物的表达水平来测定 ： A

10、LDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和TRAPPC1， 且其中将来自所述至少20种基因的所述基因产物的表达水平与所述至少20种 基因的参照表达水平进行比较。 10. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征

11、通过使用体外测定检测来自选自下列的 至少 25 种基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和TRAPPC1， 且其中将来自所述至少25种基因的所述基因产物的表达水平与所述至

12、少25种 基因的参照表达水平进行比较。 11. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的 至少 30 种基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100

13、A2 和TRAPPC1， 且其中将来自所述至少30种基因的所述基因产物的表达水平与所述至少30种 基因的参照表达水平进行比较。 12. 权利要求 1 的方法， 其中所述缺氧特征通过使用体外测定检测下列之表达水平来 测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， S

14、H3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来自所述基 因的所述基因产物的表达水平与所述至少 30 种基因的参照表达水平进行比较。 13. 权利要求 3 12 之任一项的方法， 其中所述基因产物是信使 RNA。 14. 权利要求 3 12 之任一项的方法， 其中所述基因产物是蛋白。 15. 权利要求 3 12 之任一项的方法， 其中所述生物学样品是子宫颈肿瘤样品。 16. 权利要求 1 15 之任一项的方法， 其中所述患者已被诊断患宫颈癌。 17. 权利要求 3 16 之任一项的方法， 其中所述基因产物的所述改变的表达水平表示 为肿瘤的缺氧分值。 18

15、. 权利要求 17 的方法， 其中所述缺氧分值通过对所述基因产物的中位数居中的基因 表达水平取平均来测定。 19. 权利要求 17 和 18 的方法， 其中正缺氧分值与差的预后相关。 20. 权利要求 17 和 18 的方法， 其中正缺氧分值指示化学放射疗法抗性。 21. 权利要求 3 20 之任一项的方法， 其中所述受试者是淋巴结阴性的。 22. 权利要求 21 的方法， 其中所述受试者中的正缺氧分值指示减小的无进展存活的概 权 利 要 求 书 CN 104220876 A 3 3/4 页 4 率。 23. 权利要求 21 的方法， 其中正缺氧分值指示化学放射疗法抗性。 24. 权利要求 3

16、 的方法， 还包括 ： (c) 使用步骤 (a) 和 (b) 的结果产生风险特征。 25.权利要求324之任一项的方法， 还包括测定所述受试者的预后， 测定所述受试者 的诊断， 或就用特定治疗法治疗选择所述受试者。 26. 一组适合于诊断或预测宫颈癌的检测试剂， 其包含用于来自选自下列的至少 3 种 基因的基因产物的特异性检测的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KC

17、TD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。 27. 所述组的检测试剂用于确定受试者中的宫颈癌的诊断或预后的用途。 28. 检测哺乳动物中的宫颈癌的存在的试剂盒， 所述试剂盒包含对于检测和 / 或表 征来自选自下列的至少一种基因的基因产物的水平或存在有用的， 足够的或必需的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15，

18、 PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。 29. 缺氧特征信息指示剂用于预测受试者中的至宫颈癌的倾向， 诊断受试者中的宫 颈癌， 预测受试者中宫颈癌复发的似然性， 提供患宫颈癌的受试者的预后， 测定进攻性宫 颈癌， 或就用特定治疗法治疗选择患宫颈癌的受试者的用途， 所述试剂包含一种或更多 检测选自下列的一种或更多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2，

19、 AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 其中所述一种或更多基因的改变的表达水平提供选自下列的指示 ： 受试者至 宫颈癌的倾向的指示， 受试者患宫颈癌的指示， 受试者中宫颈癌复发的似然性的指示， 受试 者存活的

20、指示， 及宫颈癌的进攻性的指示， 宫颈癌治疗的可能结果的指示和受试者是用特 定治疗法治疗的候选体的指示。 30. 权利要求 29 的用途， 其中所述试剂包含一种或更多检测选自下列的 5 种或更多基 因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL

21、3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。 31. 权利要求 29 的用途， 其中所述试剂包含一种或更多检测选自下列的 10 种或更 多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7，

22、S100A2 和 TRAPPC1。 32. 权利要求 29 的用途， 其中所述试剂包含一种或更多检测选自下列的 20 种或更 多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。

23、 33. 权利要求 29 的用途， 其中所述试剂包含一种或更多检测选自下列的 25 种或更 多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， 权 利 要 求 书 CN 104220876 A 4 4/4 页 5 GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7，

24、 S100A2 和 TRAPPC1。 34. 权利要求 29 的用途， 其中所述试剂包含一种或更多检测下列的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。 35. 权利要求 29 34

25、 之任一项的用途， 其中所述基因产物是信使 RNA。 36. 权利要求 29 34 之任一项的用途， 其中所述基因产物是蛋白。 37.权利要求2936之任一项的用途， 其中所述试剂用于在体外测定中检测子宫颈肿 瘤样品中的基因产物。 38. 权利要求 29 37 之任一项的用途， 其中所述受试者已被诊断患宫颈癌。 39. 权利要求 38 的用途， 其中所述受试者是淋巴结阴性的。 40. 权利要求 29 39 之任一项的用途， 其中所述试剂用于产生缺氧分值。 41. 权利要求 40 的用途， 其中所述缺氧分值通过对所述基因产物的中位数居中的基因 表达水平取平均来测定。 42. 权利要求 40 和

26、41 的用途， 其中正缺氧分值与差的预后相关。 43. 权利要求 40 和 41 的用途， 其中正缺氧分值指示化学放射疗法抗性。 44.权利要求40和41的用途， 其中所述受试者中的正缺氧分值指示减小的无进展存活 的概率。 权 利 要 求 书 CN 104220876 A 5 1/36 页 6 用于宫颈癌的检测和预后的方法和生物标志物 【技术领域】 0001 本发明涉及检测生物学样品中的宫颈癌的方法和生物标志物， 且尤其涉及与相关 于宫颈癌的缺氧关联的标志物。 【背景技术】 0002 功能肿瘤成像 ( 如动态对比度增强的磁共振成像 (DCE-MRI) 可用于获得关于癌 疾病的生物学信息， 和由

27、此评定肿瘤进攻性。已由此建议， 这些成像技术 (DCE-MRI) 可为在 临床中有用的工具， 以向个性化的治疗的方式将患者分级到不同治疗方案。 尤其是， 由于放 射治疗计划中成像的中心作用， 用放射治疗法治疗的患者可显著受益于该方法(1)。 未来放 射治疗法改善的有力的策略可为将抗放射性分子生物标志物的发现与功能成像技术中的 发展相关联 (Coleman)。PET 和 MRI 是现在用于检测转移及评定疾病传播的癌患者操作中 必不可少的工具。 但是， 它们可视化肿瘤生物学和进攻性的能力未被利用， 主要因为尚不清 楚如何自像最佳提取预后参数， 更不清楚它们的生物学含义。 0003 几个研究最近展示

28、了组合相同的肿瘤的成像数据和基因表达数据的潜力， 以发现 关于各种成像参数的背景的有价值的信息 (15 21)。但是， 像中仍有未探索的信息， 其需 要被阐明， 以能在宫颈癌中有效使用 DCE-MRI 作为生物标志物。 0004 【发明概述】 0005 本发明涉及检测生物学样品中的宫颈癌的方法和生物标志物， 且尤其涉及与缺氧 关联的标志物。 0006 在一些实施方式中， 本发明提供预测受试者中的至宫颈癌的倾向， 诊断受试者中 的宫颈癌， 预测受试者中宫颈癌复发的似然性， 提供患宫颈癌的受试者的预后， 或就用特定 治疗法治疗选择患宫颈癌的受试者的方法， 包括 ： 测定来自患者的组织或组织的分部的

29、患 者缺氧特征 ； 及比较患者缺氧特征与参照缺氧特征， 其中相对于参照特征的患者的改变的 特征提供选自下列的指示 ： 受试者至宫颈癌的倾向的指示， 受试者患宫颈癌的指示， 受试者 中宫颈癌复发的似然性的指示， 受试者存活的指示， 及宫颈癌的进攻性的指示， 宫颈癌治疗 的可能结果的指示和受试者是用特定治疗法治疗的候选体的指示。 0007 在一些实施方式中， 患者缺氧特征通过使用磁共振成像 (MRI) 测量 ABrix参数来测 定。 0008 在一些实施方式中， 患者缺氧特征如下测定 ： (a) 使来自受试者的生物学样品接 触至少一种用于检测一种或更多缺氧特征基因产物的表达水平的缺氧特征信息指示剂

30、 ； (b) 检测一种或更多缺氧特征基因产物的表达水平使用体外测定， 其中一种或更多基因的 改变的表达水平提供选自下列的指示 ： 受试者至宫颈癌的倾向的指示， 受试者患宫颈癌的 指示， 受试者中宫颈癌复发的似然性的指示， 受试者存活的指示， 及宫颈癌的进攻性的指 示， 宫颈癌治疗的可能结果的指示和受试者是用特定治疗法治疗的候选体的指示。 0009 在一些实施方式中， 改变的表达水平通过与参照特征比较来测定。 0010 在一些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至少一种 说 明 书 CN 104220876 A 6 2/36 页 7 基因的基因产物的表达水平来测定 ： ALD

31、OA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来自至少 5 种基因的基因产物的表达水平与至少一种基因的参照表达水平进行 比较。在一些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至

32、少 5 种基因 的基因产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中 将来自至少 5 种基因的基因产物的表达水平与至少 5 种基因的参照表达水平进行比较。在 一

33、些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至少 10 种基因的基因 产物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来 自至少 10 种基因的基

34、因产物的表达水平与至少 10 种基因的参照表达水平进行比较。在一 些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至少 15 种基因的基因产 物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S10

35、0A2 和 TRAPPC1， 且其中将来 自至少 15 种基因的基因产物的表达水平与至少 15 种基因的参照表达水平进行比较。在一 些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至少 20 种基因的基因产 物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3，

36、 FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来 自至少 20 种基因的基因产物的表达水平与至少 20 种基因的参照表达水平进行比较。在一 些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至少 25 种基因的基因产 物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC，

37、 STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来 自至少 25 种基因的基因产物的表达水平与至少 25 种基因的参照表达水平进行比较。在一 些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测来自选自下列的至少 30 种基因的基因产 物的表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A，

38、 UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将 来自至少 30 种基因的基因产物的表达水平与至少 30 种基因的参照表达水平进行比较。 在一些实施方式中， 缺氧特征通过使用体外测定检测下列之表达水平来测定 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2，

39、PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 且其中将来自所述基因的基因产物的表达水平 与至少 30 种基因的参照表达水平进行比较。 说 明 书 CN 104220876 A 7 3/36 页 8 0011 在一些实施方式中， 基因产物是信使 RNA。在一些实施方式中， 基因产物是蛋白。 在一些实施方式中， 生物学样品是子宫颈肿瘤样品。 在一些实施方式中， 患者已被诊断患宫 颈癌。在一些实

40、施方式中， 改变的基因产物的表达水平表示为肿瘤的缺氧分值。在一些实 施方式中， 缺氧分值通过对基因产物的中位数居中的基因表达水平取平均来测定。在一些 实施方式中， 正缺氧分值与差的预后相关。 在一些实施方式中， 正缺氧分值指示化学放射疗 法抗性。 0012 在一些实施方式中， 受试者是淋巴结阴性的。 在一些实施方式中， 受试者中的正缺 氧分值指示减小的无进展存活的概率。在一些实施方式中， 正缺氧分值指示化学放射疗法 抗性。 0013 在一些实施方式中， 方法还包括 ： (c) 使用步骤 (a) 和 (b) 的结果产生风险特征。 0014 在一些实施方式中， 方法还包括测定受试者的预后， 测定受

41、试者的诊断， 或就用特 定治疗法治疗选择受试者。 0015 在一些实施方式中， 本发明提供一组适合于诊断或预测宫颈癌的检测试剂， 其包 含用于来自选自下列的至少1， 2， 3， 5， 10， 15， 20， 25， 30或31种基因的基因产物的特异性检 测的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19O

42、RF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。在一些实施方式中， 本发明提供所述组的检测试剂用于确定受试者中的宫颈癌的诊断或预后的用途。 0016 在一些实施方式中， 本发明提供检测哺乳动物中宫颈癌的存在的试剂盒， 试剂盒 包含对于检测和 / 或表征来自选自下列的至少 1， 2， 3， 5， 10， 15， 20， 25， 30 或 31 种基因的 基因产物的水平或存在有用的， 足够的或必需的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO

43、1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。 0017 在一些实施方式中， 本发明提供用于预测受试者中的至宫颈癌的倾向， 诊断受试 者中的宫颈癌， 预测受试者中宫颈癌复发的似然性， 提供患宫颈癌的受试者的预后， 测定 进攻性宫颈癌， 或就用特定治疗法治疗选择患宫颈癌的受试者的缺氧特征信息指示剂， 所 述试剂包含

44、一种或更多检测选自下列的一种或更多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1， 其中一种或更多基因的改变的表达水平提供选自下列的 指示 ： 受试者至宫颈癌的倾向的指示， 受

45、试者患宫颈癌的指示， 受试者中宫颈癌复发的似然 性的指示， 受试者存活的指示， 及宫颈癌的进攻性的指示， 宫颈癌治疗的可能结果的指示和 受试者是用特定治疗法治疗的候选体的指示。 0018 在一些实施方式中， 试剂包含一种或更多检测选自下列的 5 种或更多基因产物 的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2，

46、C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。在一些实施方式中， 试剂包含一种或更多检测选自下列的 10 种或更多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， 说 明 书 CN 104220876 A 8 4/36 页 9 B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2

47、， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。在一些实施方式中， 试剂包含一种或更多检测选自下列 的 20 种或更多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH

48、3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。在一 些实施方式中， 试剂包含一种或更多检测选自下列的 25 种或更多基因产物的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和

49、TRAPPC1。在一些实施方式中， 试剂包含一种或 更多检测下列的试剂 ： ALDOA， AK2， AK3L1， B3GNT4， SCARB1， CLK3， C20ORF20， ECE2， ERO1L， GAPDH， HMOX1， ISG15， PFKFB4， P4HA2， PYGL， RPL36A， UPK1A， DDIT3， KCTD11， PVR， RHOC， STC2， C14ORF2， C19ORF53， C4ORF3， FGF11， SH3GL3， SNTA1， SPAG7， S100A2 和 TRAPPC1。 0019 在一些实施方式中， 基因产物是信使 RNA。在一些实施方式中， 基因产物是蛋白。 在一些实施方式中， 试剂用于在体外测定中检测子宫颈肿瘤样品中的基因产物。在一些实 施方式中， 受试者已被诊断患宫颈癌。在一些实施方式中， 受试者是淋巴结阴性的。在一些 实施方式中， 试剂用于产生缺氧分值。 在一些实施方式中， 缺氧分值通过对基因产物的中位 数居中的基因表达水平取平均来测定。 在一些实施方式中， 正缺氧分值与差的预后相关。 在 一些实施方式中， 正缺氧分值指示化学放射疗法抗性。 在一些实施方式中， 受试者中的正缺 氧分值指示减小