苄胺、它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途.pdf

1、(10)申请公布号 CN 104356006 A (43)申请公布日 2015.02.18 CN 104356006 A (21)申请号 201410476588.8 (22)申请日 2007.07.16 06014665.1 2006.07.14 EP 200780026698.2 2007.07.16 C07C 213/00(2006.01) C07C 213/08(2006.01) C07C 215/28(2006.01) C07C 215/56(2006.01) C07C 217/64(2006.01) C07C 315/02(2006.01) C07C 317/28(2006.01)

2、 C07C 249/02(2006.01) C07C 251/24(2006.01) C07D 215/38(2006.01) C07D 401/12(2006.01) C07D 233/84(2006.01) C07D 405/14(2006.01) C07D 405/12(2006.01) C07D 239/74(2006.01) C07D 237/32(2006.01) C07F 9/09(2006.01) (71)申请人 拜耳知识产权有限责任公司 地址 德国蒙海姆 申请人 阿斯利康公司 (72)发明人 M贝格尔 J达门 H雷温克尔 S雅罗赫 H舍克 (74)专利代理机构 永新专利商标代

3、理有限公司 72002 代理人 刘鸿林 张晓威 (54) 发明名称 苄胺、 它们的制备方法和它们作为抗炎药的 用途 (57) 摘要 本发明涉及苄胺、 它们 的制备方法和它们作为抗炎药的用途， 具体地涉 及通式 (I) 的化合物、 其制备方法和其作为抗炎 药的用途。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 7 页 说明书 84 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书7页 说明书84页 (10)申请公布号 CN 104356006 A CN 104356006 A 1/7 页 2 1. 用于制备通式 I 的化合物的方法 ：

4、 其特征在于在钛酸盐和乙酸的存在下， 将式XII的-酮基-磷酸酯裂解成-羟基酮 并缩合成亚胺， 然后在催化条件下通过硼氢化钠或通过氢气进行还原， 释放式 I 的化合物 ： 其中 R1和 R2相互独立地表示氢原子、 羟基、 卤素原子、 任选取代的 (C1-C10)- 烷基、 任选取代 的 (C1-C10)- 烷氧基、 (C1-C10)- 烷硫基、 (C1-C5)- 全氟烷基、 氰基、 硝基， 或者 R1和 R2一起表示选自下列的基团 ： -O-(CH2)p-O-、 -O-(CH2)p-CH2-、 -O-CH CH-、 -(CH2) p+2-、 -NH-(CH2)p+1-、 -N(C1-C3- 烷

5、基 )-(CH2)p+1- 和 -NH-N CH-， 其中 p 1 或 2， 且末端氧原子和 / 或碳原子和 / 或氮原子与直接相邻的环 碳原子连接， 或者 NR7R8， 其中 R7和 R8相互独立地表示氢、 C1-C5- 烷基或 (CO)-(C1-C5)- 烷基， R3表示氢原子、 羟 基、 卤素原子、 氰基、 任选取代的 (C1-C10)- 烷基、 (C1-C10)- 烷氧基、 (C1-C10)- 烷硫基或 (C1-C5)- 全氟烷基， R4表示单环或双环的芳族、 部分芳族或非芳族环系统， 其任选地包含1-4个氮原子、 1-2 个氧原子和 / 或 1-2 个硫原子并任选地在一个或多个位置被

6、选自下列的基团取代 ： 羰基， 卤素， 羟基， 或任选地可被 1-3 个羟基、 1-3 个 (C1-C5) 烷氧基和 / 或 1-3 个 COOR6基团取代 的 (C1-C5)- 烷基， (C1-C5) 烷氧基、 (C1-C5)- 烷硫基， (C1-C5)- 全氟烷基， 氰基， 硝基， 或者两 个取代基一起形成选自下列的基团 ： -O-(CH2)p-O-、 -O-(CH2)p-CH2-、 -O-CH CH-、 -(CH2) p+2-、 -NH-(CH2)p+1-、 -N(C1-C3- 烷基 )-(CH2)p+1- 和 -NH-N CH-， 其中 p 1 或 2， 且末端氧原子和 / 或碳原子和

7、 / 或氮原子与直接相邻的环碳原子连 接， NR7R8， 其中 R7和 R8可以相互独立地为氢、 C1-C5- 烷基或 (CO)-C1-C5- 烷基 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 2 2/7 页 3 (CO)NR11R12，其 中 R11和 R12相 互 独 立 地 表 示 氢 或 C1-C5- 烷 基 或 (C1-C5- 亚 烷 基 )-O-(CO)-(C1-C5) 烷基， R5表示部分或完全氟化的 C1-C3- 烷基， R6表示除 -CH2-CH(CH3)2、 -CH C(CH3)2或 -CH2-C(CH3) CH2外的选自下列的基团 ： -(C1-C10)- 烷基，

8、其可任选地被部分或完全卤化， -(C2-C10)- 烯基、 -(C2-C10)- 炔基、 -(C1-C8) 烷基 (C3-C7) 环烷基、 -(C2-C8) 烯基 (C3-C7) 环烷基、 -(C1-C8) 烷基杂环基、 -(C2-C8)- 烯基杂环基、 -R9、 -(C1-C8) 烷基 -R9、 -(C2-C8) 烯基 -R9、 -(C2-C8) 炔基 -R9、 -CH2-S-(C1-C10)- 烷基、 -CH2-S-R9、 -CH2-SO2-R9、 -(CH2)n-R9、 -CH2-SO2-(C1-C10)- 烷基、 -(CH2)n-CN、 -(CH2)n-Hal， 其中 Hal 表示 F

9、、 Cl 或 I， -CH2-O-(C1-C10)- 烷基、 -(CH2)n-NR7R8， 其中 R7、 R8具有上文指示的意义， -CH2-O-R9， 其中 R9表示可任选地被 1-3 个烷基、 羟基、 卤素、 氰基或 C1-C5- 烷氧基取代的 芳基， 或 杂芳基， 其中所述杂芳基可包含 1-3 个杂原子并可任选地被 1-3 个烷基、 羟基、 卤素、 氰基或 C1-C5- 烷氧基取代， n 表示选自 1、 2、 3、 4、 5 的整数。 2. 权利要求 1 的方法， 其中通式 XII 的中间体通过特征在于以下的方法制备 ： 在氰化物催化下， 将-酮基膦酸酯XI与式VIII的酮缩合生成-酮基

10、-磷酸酯XII ： 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 3 3/7 页 4 其中 R1、 R2、 R3、 R5和 R6具有权利要求 1 中指示的意义。 3. 用于制备如权利要求 1 所述的通式 I 的化合物的方法， 其特征在于通过使用低价过 渡金属盐作为催化剂， 使通式 VII 的亚胺与式 VIII 的酮反应 ： 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6具有权利要求 1 中指示的意义。 4. 权利要求 3 的方法， 其中通式 VII 的中间体通过特征在于以下的方法制备 ： 将通式 VI 的苯甲醛与式 R4-NH 的胺反应生成通式 VII 的亚胺 其中 R1、 R2、 R

11、3和 R4具有权利要求 1 中指示的意义。 5. 用于制备如权利要求 1 所述的通式 I 的化合物的方法， 其特征在于在芳香胺化条件 下将通式 V 的胺与式 R4-Hal 的芳基卤反应 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 4 4/7 页 5 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6具有权利要求 1 中指示的意义， 且 Hal 表示氯、 溴或碘。 6. 权利要求 5 的方法， 其中通式 V 的中间体通过特征在于以下的方法制备 ： 在使用 LDA 或者 (L) 或 (D)- 脯氨酸催化下， 将通式 II 的酮与偶氮二羧酸酯反应生成 式 III 的化合物， 再将式 III 的

12、化合物与式 R6-Met 的格氏试剂、 有机锂试剂或有机铟试剂反应， 以生成 式 (IV) 的肼基醇， 然后将式 IV 的化合物催化氢化， 以生成式 V 的化合物， 其中 R1、 R2、 R3、 R5和 R6具有权利要求 1 中指示的意义， Met 表示 Mg-Hal、 Li、 InR6Hal 或 InHal2， Hal 表示氯、 溴或碘， 且 COCbz 表示羧苄基。 7. 权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中基团 R1-R3中的至少一个选自基团 C1-C5- 烷 基、 C1-C5- 烷氧基、 C1-C5- 烷硫基、 C1-C5- 全氟烷基、 卤素、 羟基、 氰基、 硝基、 -O-(CH

13、2) p-O-、 -O-(CH2)p-CH2-、 -O-CH CH-、 -(CH2)p+2-、 -NH-(CH2)p+1-、 -N(C1-C3- 烷 基 )-(CH2) p+1- 或 -NH-N CH-， 其中 p 1 或 2， 且末端氧原子和 / 或碳原子与直接相邻的环碳原子连接， 或者 NR7R8， 其中 R7和 R8可相互独立地为氢、 C1-C5- 烷基或 (CO)-C1-C5- 烷基。 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 5 5/7 页 6 8.权利要求1-6中任一项的方法， 其中基团R1-R3中的至少一个选自基团羟基、 甲氧基、 氟、 氯， 或者其中R1-R3中的两个相

14、邻的基团形成-O-CH2-O-、 -CH2-CH2-O-或-CH2-C(CH3)2-O-基 团。 9. 权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中 R4表示通过任何位置连接的任选取代的酞基、 吲哚基、 异吲哚基、 二氢吲哚基、 二氢异吲哚基、 二氢异喹啉基、 二氢喹啉基、 硫代苯酞基、 苯 并噁嗪酮基、 2,3- 二氮杂萘酮基、 喹啉基、 异喹啉基、 喹诺酮基、 异喹诺酮基、 吲唑基、 苯并 噻唑基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 1,7- 或 1,8- 萘啶基、 吲哚酮基、 异吲哚酮基、 二氢吲哚酮基、 二氢异吲哚酮基、 苯并咪唑基、 香豆素基、 异香豆素基、 吡唑并嘧啶基或吲哚

15、 基。 10. 权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中包含在 R4中的环系统被 1-3 个相同或不同的 来自 C1-C3- 烷基、 羟基、 羰基或卤素的基团取代。 11. 权利要求 10 的方法， 其中包含在 R4中的环系统被甲基、 氯或氟取代。 12. 权利要求 10 的方法， 其中 R4为苯基、 萘基、 喹啉 -5- 基、 酞嗪基、 喹唑啉基， 它们可 以独立地被选自羰基、 C1-C3- 烷基、 氯或氟的 1-3 个基团任选地取代。 13. 权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中 R5选自 -CF3和 -C2F5。 14. 权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中 R6选自苄基、 丙基

16、、 氯甲基、 溴甲基、 乙基硫甲 基、 (咪唑-2-基)-硫甲基、 (咪唑-2-基)-磺酰基甲基、 1,2,4-三唑-3-基硫甲基、 (1-甲 基 - 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 (1H- 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 嘧啶 -2- 基 - 硫甲基、 2- 丙基硫甲 基、 氰基甲基、 甲基硫甲基、 二甲氨基甲基、 乙氧基甲基 -、 羟甲基、 乙氧基甲基。 15. 权利要求 1-6 中任一项的方法， 其中 ： R1、 R2、 R3中的至少一个选自甲氧基、 羟基、 氟、 氯、 甲基， 或者 R1和 R2一起表示基团 -O-CH2-O-、 -CH2-CH2-O- 或 -CH2-C(CH3)

17、2-O-( 与它们所结合 的苯基一起形成五元环 )， R4选自喹啉-5-基、 酞嗪基、 喹唑啉基， 它们可以独立地被羰基、 甲基或氟取代一次或两 次， R5为 -CF3， R6选自苄基、 丙基、 氯甲基、 溴甲基、 乙基硫甲基、 ( 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 ( 咪 唑 -2- 基 )- 磺酰基甲基、 1,2,4- 三唑 -3- 基硫甲基、 (1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 (1H- 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 嘧啶 -2- 基 - 硫甲基、 2- 丙基硫甲基、 氰基甲基、 甲基硫甲基、 二甲氨基甲基、 乙氧基甲基 -、 羟甲基、 乙氧基甲基。 16. 权利要求

18、 1-6 中任一项的方法， 其中所述通式 I 的化合物为对映异构纯的形式。 17. 通式 V、 VII 和 XII 的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 6 6/7 页 7 其中 R1、 R2、 R3、 R4、 R5和 R6具有权利要求 1 中指示的意义。 18. 权利要求 17 的通式 V 的化合物 ： 其中 R1、 R2、 R3中的至少一个选自甲氧基、 羟基、 氟、 氯、 甲基， 或者 R1和 R2一起表示基团 -O-CH2-O-、 -CH2-CH2-O- 或 -CH2-C(CH3)2-O-( 与它们所结合 的苯基一起形成五元环 )， R5为 -CF3， R6选自

19、苄基、 丙基、 氯甲基、 溴甲基、 乙基硫甲基、 ( 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 ( 咪 唑 -2- 基 )- 磺酰基甲基、 1,2,4- 三唑 -3- 基硫甲基、 (1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 (1H- 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 嘧啶 -2- 基 - 硫甲基、 2- 丙基硫甲基、 氰基甲基、 甲基硫甲基、 二甲氨基甲基、 乙氧基甲基 -、 羟甲基、 乙氧基甲基。 19. 权利要求 17 的通式 VII 的化合物 ： 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 7 7/7 页 8 其中 R1、 R2、 R3中的至少一个选自甲氧基、 羟基、 氟、 氯、

20、甲基， 或者 R1和 R2一起表示基团 -O-CH2-O-、 -CH2-CH2-O- 或 -CH2-C(CH3)2-O-( 与它们所结合 的苯基一起形成五元环 )， R4选自喹啉-5-基、 酞嗪基、 喹唑啉基， 它们可以独立地被羰基、 甲基或氟取代一次或两 次。 20. 权利要求 17 的通式 XII 的化合物 ： 其中 R1、 R2、 R3中的至少一个选自甲氧基、 羟基、 氟、 氯、 甲基， 或者 R1和 R2一起表示基团 -O-CH2-O-、 -CH2-CH2-O- 或 -CH2-C(CH3)2-O-( 与它们所结合 的苯基一起形成五元环 )， R5为 -CF3， R6选自苄基、 丙基、

21、氯甲基、 溴甲基、 乙基硫甲基、 ( 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 ( 咪 唑 -2- 基 )- 磺酰基甲基、 1,2,4- 三唑 -3- 基硫甲基、 (1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 (1H- 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 嘧啶 -2- 基 - 硫甲基、 2- 丙基硫甲基、 氰基甲基、 甲基硫甲基、 二甲氨基甲基、 乙氧基甲基 -、 羟甲基、 乙氧基甲基。 21. 权利要求 17-20 中至少一项的通式 V、 VII、 XII 的化合物用于制备通式 I 的化合物 的用途。 权 利 要 求 书 CN 104356006 A 8 1/84 页 9 苄胺、 它们的制备方法

22、和它们作为抗炎药的用途 0001 本申请是 2007 年 7 月 16 日提交的， 发明名称为 “苄胺、 它们的制备方法和它们作 为抗炎药的用途” 的中国专利申请 200780026698.2 的分案申请。 0002 本发明涉及式 I 的化合物、 它们的制备方法和它们作为抗炎药的用途。根据巴黎 公约， 本专利申请要求 2006 年 7 月 14 日提交的欧洲专利申请 EP06014665.1 和 2006 年 7 月 14 日提交的美国临时申请 60/830,671 的优先权。 0003 从现有技术 DE 100 38 639 和 WO 02/10143 已知具有下列通式的抗炎药 ： 0004

23、 0005 其 中 Ar 基 团 包 括 苯 酞、硫 代 苯 酞、苯 并 噁 嗪 酮 或 2,3- 二 氮 杂 萘 酮 (phthalazinone)。在实验中， 这些化合物显示出抗炎作用与不期望的代谢作用之间的分 离， 并优于以前描述的非甾体糖皮质激素或显示至少优良的作用。 0006 在 WO 2005/035518 中公开了在结构上与本专利申请中描述的化合物类似的化合 物。由于制备工艺， 这些化合物都包含下列基团 ： 0007 0008 其中 a 与 b 之间或 b 与 c 之间的键可以是不饱和的 ( 换句话说， 它们含 有 -CH2-CH(CH3)2、 -CH C(CH3)2或 -CH2

24、-C(CH3) CH2基团 )。本申请明确放弃了这样的组 成的化合物。 0009 可能与本申请相关的其他参考文献引用如下 ： 0010 G.Bartoli 等人 ,“Asymmetric aminolysis of aromatic epoxides:a facile catalytic enantioselective synthesis of anti-beta-aminoalcohols” Organic Lette rs,vol.6,No.13,2004,2173-2176 页 ； 0011 WO 00/10977 A1(Scripps Research Inst.)， 0012 US

25、 2005/131226 A1(Rehwinkel 等人 )。 0013 尽管付出了所有努力， 但仍需要改善现有技术的化合物对糖皮质激素受体 (GR) 相对于其他类固醇受体的选择性。 0014 因此， 本发明的目的是制备可用的化合物， 所述化合物对糖皮质激素受体 (GR) 相 对于其他类固醇受体的选择性得到了改善。已通过权利要求的化合物实现了该目的。 0015 因此， 本发明涉及通式 I 的立体异构体 ： 0016 说 明 书 CN 104356006 A 9 2/84 页 10 0017 其中 0018 R1和 R2相互独立地表示氢原子、 羟基、 卤素原子、 任选取代的 (C1-C10)-

26、烷基、 任选 取代的 (C1-C10)- 烷氧基、 (C1-C10)- 烷硫基、 (C1-C5)- 全氟烷基、 氰基、 硝基， 0019 或者 R1和 R2一起表示选自下列的基团 ： -O-(CH2)p-O-、 -O-(CH2)p-CH2-、 -O-CH CH-、 -(CH2)p+2-、 -NH-(CH2)p+1、 -N(C1-C3- 烷基 )-(CH2)p+1和 -NH-N CH-， 0020 其中p1或2， 且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子 连接， 0021 或者 NR7R8， 0022 其中 R7和 R8相互独立地表示氢、 C1-C5- 烷基或 (CO)-(C1-

27、C5)- 烷基， R3表示氢原 子、 羟基、 卤素原子、 氰基， 或 0023 任选取代的 (C1-C10)- 烷基、 (C1-C10)- 烷氧基、 (C1-C10)- 烷硫基或 (C1-C5)- 全氟烷 基， 0024 R4表示单环或双环的芳族、 部分芳族或非芳族环系统， 其任选地包含 1-4 个氮原 子、 1-2 个氧原子和 / 或 1-2 个硫原子并任选地在一个或多个位置被选自羰基、 卤素、 羟基 或 (C1-C5)- 烷基的基团取代， 所述 (C1-C5)- 烷基任选地可被 1-3 个羟基、 1-3 个 (C1-C5)- 烷 氧基、 1-3 个 COOR6基团、 1-3 个 COOH

28、基团、 1-3 个 (C1-C5)- 烷氧基、 1-3 个 (C1-C5)- 烷硫基、 1-3 个 (C1-C5)- 全氟烷基、 1-3 个氰基和 / 或 1-3 个硝基取代， 或者 0025 两个取代基一起形成选自下列的基团 ： -O-(CH2)p-O-、 -O-(CH2)p-CH2-、 -O-CH CH-、 -(CH2)p+2-、 -NH-(CH2)p+1-、 -N(C1-C3- 烷基 )-(CH2)p+1- 和 -NH-N CH-， 0026 其中p1或2， 且末端氧原子和/或碳原子和/或氮原子与直接相邻的环碳原子 连接， 0027 NR7R8， 其中 R7和 R8可以相互独立地为氢、

29、C1-C5- 烷基或 (CO)-C1-C5- 烷基， 0028 (CO)NR11R12， 其中 R11和 R12相互独立地表示氢或 C1-C5- 烷基或 (C1-C5- 亚烷 基 )-O-(CO)-(C1-C5) 烷基， 0029 R5表示部分或完全氟化的 C1-C3- 烷基， 0030 R6表示除 -CH2-CH(CH3)2、 -CH C(CH3)2或 -CH2-C(CH3) CH2外的选自下列的基 团 ： 0031 -(C1-C10)- 烷基， 其可任选地被部分或完全卤化， 0032 -(C2-C10)- 烯基、 0033 -(C2-C10)- 炔基、 0034 -(C1-C8) 烷基 (

30、C3-C7) 环烷基、 0035 -(C2-C8) 烯基 (C3-C7) 环烷基、 0036 -(C1-C8) 烷基杂环基、 说 明 书 CN 104356006 A 10 3/84 页 11 0037 -(C2-C8)- 烯基杂环基、 0038 -R9、 0039 -(C1-C8) 烷基 -R9、 0040 -(C2-C8) 烯基 -R9、 0041 -(C2-C8) 炔基 -R9、 0042 -CH2-S-(C1-C10)- 烷基、 0043 -CH2-S-R9、 0044 -CH2-SO2-R9、 0045 -(CH2)n-R9、 0046 -CH2-SO2-(C1-C10)- 烷基、

31、0047 -(CH2)n-CN、 0048 -(CH2)n-Hal， 其中 Hal 表示 F、 Cl 或 I， 0049 -CH2-O-(C1-C10)- 烷基、 0050 -(CH2)n-NR7R8， 其中 R7、 R8具有上文指示的意义， 0051 -CH2-O-R9， 0052 其中 0053 R9表示可任选地被 1-3 个烷基、 羟基、 卤素、 氰基或 C1-C5- 烷氧基取代的芳基， 或 0054 杂芳基， 其中所述杂芳基可包含 1-3 个杂原子并可任选地被 1-3 个烷基、 羟基、 卤 素、 氰基或 C1-C5- 烷氧基取代， 0055 n 表示选自 1、 2、 3、 4、 5 的

32、整数。 0056 本发明的优选实施方案是其中 R1、 R2或 R3中的至少一个不为氢的通式 I 的化合 物。此外， 本发明的另一优选实施方案是在未取代形式中 R4不为苯基或萘基的通式 I 的化 合物。 0057 本发明的具体方面是通式 I 的化合物， 其中 R1 和 R2 结合到相邻的环碳原子 上 并 且 一 起 表 示 -O-(CH2)p-O-、 -O-(CH2)p-CH2-、 -O-CH CH-、 -(CH2)p+2-、 -NH-(CH2) p+1-、 -N(C1-C3- 烷基 )-(CH2)p+1- 或 -NH-N CH-( 其中 p 1 或 2) 并因此形成稠环系统。 0058 术语

33、“部分芳族环系统” 表示包含芳族环和非芳族环的双环系统， 例如苯并噁嗪酮 或二氢吲哚酮。 0059 通式 I 的化合物， 其中 R4表示通过任何位置连接的任选取代的酞基、 吲哚基、 异 吲哚基、 二氢吲哚基、 二氢异吲哚基、 二氢异喹啉基、 二氢喹啉基、 硫代苯酞基、 苯并噁嗪酮 基、 2,3- 二氮杂萘酮基 (phthalazinonyl)、 喹啉基、 异喹啉基、 喹诺酮基、 异喹诺酮基、 吲唑 基、 苯并噻唑基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 1,7- 或 1,8- 萘啶基、 吲哚酮基、 异吲 哚酮基、 二氢吲哚酮基、 二氢异吲哚酮基、 苯并咪唑基、 香豆素基、 异香豆素基、

34、 吡唑并嘧啶 基或吲哚基。如果这些杂环系统被取代， 那么它们是本发明的另一目的。如果它们被来自 C1-C3- 烷基、 羟基、 羰基或卤素的 1-3 个相同或不同的基团取代， 特别是如果它们被甲基、 氯 或氟取代， 那么它们是本发明的另一目的。 0060 本发明的另一目的是通式 I 的化合物， 其中 R4表示苯基、 萘基、 喹啉 -5- 基、 酞嗪 基、 喹唑啉基， 它们可以任选地被选自羰基、 C1-C3- 烷基、 氯或氟的 1-3 个基团独立地取代。 优选 R4中只有一个羰基。 说 明 书 CN 104356006 A 11 4/84 页 12 0061 本发明的另一目的是通式I的化合物， 其

35、中R4表示喹啉-5-基、 酞嗪基、 喹唑啉基， 它们可任选地被选自羰基、 C1-C3- 烷基、 氯或氟的 1-3 个基团独立地取代。 0062 本发明的另一目的是通式 I 的化合物， 其中 R4表示苯基、 萘基、 喹啉 -5- 基、 酞嗪 基、 喹唑啉基， 它们可任选地被羰基、 甲基或氟独立地取代一次或两次。 0063 本发明的另一目的是通式I的化合物， 其中R4表示喹啉-5-基、 酞嗪基、 喹唑啉基， 它们可独立地被羰基、 甲基或取代一次或两次。 0064 本发明的另一目的是通式I的化合物， 其中R4表示苯基、 萘基、 2-甲基喹啉-5-基、 喹啉 -5- 基、 2- 甲基 -2,3- 二氮

36、杂萘 -1- 酮 - 基 (2-methyl-phthalazin-1-on-yl)、 2- 甲 基 -2H-2,3- 二氮杂萘 -1- 酮 - 基、 7- 氟 -2- 甲基 - 喹唑啉。 0065 本发明的又一目的是通式 I 的化合物， 其中 R4表示 2- 甲基喹啉 -5- 基、 喹 啉 -5- 基、 2- 甲基 -2,3- 二氮杂萘 -1- 酮 - 基、 2- 甲基 -2H-2,3- 二氮杂萘 -1- 酮 - 基、 7- 氟 -2- 甲基 - 喹唑啉。 0066 在通式I的一组化合物中， R4是包含一个或多个氮原子的杂环， 例如吡啶、 嘧啶、 吲 嗪、 吲哚或异吲哚、 吡唑、 咪唑、 三

37、唑、 喹啉、 异喹啉、 噌啉、 酞嗪或喹唑啉。在通式 I 的另一组 化合物中， R4是包含氧原子的杂环， 例如香豆酮 ( 苯并呋喃 ) 或色烷 (chromane)。在通式 I 的又一组化合物中， R4是包含两个或多个不同的杂原子的杂环， 例如噻唑、 异噻唑、 噁唑或 苯并噻唑。 0067 本发明的另一目的是 R4载有香豆素基或异香豆素基、 特别是异香豆素基的式 I 化 合物， 其任选地可被来自 C1-C3- 烷基、 羟基、 羰基或卤素 ( 特别是被甲基、 氯或氟 ) 的 0-3 个 相同或不同的基团取代。 0068 R4可以在一个或多个位置被选自下列的基团取代 ： 羰基、 卤素、 羟基、 (

38、C1-C5)- 烷 基、 (C1-C5)- 烷氧基、 (C1-C5)- 烷硫基、 (C1-C5)- 全氟烷基、 氰基、 硝基、 NR7R8COOR9(CO)NR7R8 或 (C1-C5- 亚烷基 )-O-(CO)-(C1-C5) 烷基， 优选选自 C1-C3- 烷基、 C1-C3- 烷氧基、 羟基、 卤素 或羰基 ； 优选被甲基、 氯或氟取代。所述取代基可为相同或不同的。 0069 基团 R4的取代基羰基被定义为羰基碳原子是环碳原子， 氧原子以双键结合到所述 环碳原子上。 0070 本发明的一个目的是通式I的化合物， 其中基团R4被来自C1-C3-烷基、 C1-C3-烷氧 基、 羟基、 卤素或

39、羰基的零个、 一个或几个相同或不同的基团取代， 优选地被来自 C1-C3- 烷 基、 羟基、 羰基或卤素的零个或一个或几个相同或不同的基团取代， 特别是被来自甲基、 氯 或氟的一个或多个相同或不同的基团取代， 尤其是被甲基、 氯或氟取代。 0071 任选地， 独立权利要求 1 的基团 R4的氮原子 ( 例如在吲唑、 喹诺酮、 异喹诺酮和酞 嗪中 ) 也可以被 C1-C3- 烷基烷基化。 0072 本发明的另一目的是通式I的化合物， 其中R4表示通过任意位置连接的单环5-或 6- 元杂环系统， 例如呋喃或噻吩。 0073 本发明的另一目的是通式 I 的化合物， 其中 R4表示取代的苯环或取代的萘

40、环。 0074 对于包含在 R4中的环的取代基， R1和 R2中已经公开的相同内容是适用的。 0075 本发明的特殊目的是权利要求 1 的化合物， 其中 R5表示三氟甲基或五氟乙基。 0076 本发明的优选目的是通式 I 的化合物， 其中苯基被选自羰基、 C1-C3- 烷氧基、 羟基 和卤素， 特别是羰基、 甲氧基、 羟基、 氟、 氯或溴的 1-3 个相同或不同的取代基取代， 且其中 说 明 书 CN 104356006 A 12 5/84 页 13 R4表示二氢异吲哚酮基、 异喹诺酮基、 喹唑啉基、 吲唑基、 香豆素基、 异香豆素基， 它们可被 选自羰基、 C1-C3- 烷基和卤素 ( 特别

41、是甲基和氟 ) 的 0-2 个取代基取代， 且 R5表示 CF3或 C2F5( 特别是 CF3)。 0077 最优选的实施方案是下述那些， 其中 ： 0078 I)R1、 R2、 R3中的至少一个选自甲氧基、 羟基、 氟、 氯、 甲基， 或者 R1和 R2一起表示基 团 -O-CH2-O-、 -CH2-CH2-O- 或 -CH2-C(CH3)2-O-( 与它们所结合的苯基一起形成五元环 )， 0079 II)R4选自喹啉 -5- 基、 酞嗪基、 喹唑啉基， 它们可以独立地被羰基、 甲基或氟取代 一次或两次。 0080 III)R5为 -CF3 0081 IV)R6选自苄基、 丙基、 氯甲基、

42、溴甲基、 乙基硫甲基 (ethylsulfanylmethyl)、 ( 咪 唑 -2- 基 )- 硫甲基、 ( 咪唑 -2- 基 )- 磺酰基甲基、 1,2,4- 三唑 -3- 基硫甲基、 (1- 甲基 - 咪 唑 -2- 基 )- 硫甲基、 (1H- 咪唑 -2- 基 )- 硫甲基、 嘧啶 -2- 基 - 硫甲基、 2- 丙基硫甲基、 氰 基甲基、 甲基硫甲基、 二甲氨基甲基、 乙氧基甲基 -、 羟甲基、 乙氧基甲基， 0082 以及 I-IV 的所有亚组合。 0083 此外， 本发明涉及通式 I 的化合物用于制备药剂的用途以及它们用于制备治疗炎 性疾病的药剂的用途。 0084 除非另有说明

43、， 术语 “烷基” 指直链或支链衍生物。例如， 术语 “丙基” 包括正丙基 和异丙基， 术语 “丁基” 包括正丁基、 异丁基和叔丁基。 0085 C1-C5- 烷基可以是直链或支链的并表示甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁 基、 叔丁基或正戊基， 或者表示 2,2- 二甲基丙基、 2- 甲基丁基或 3- 甲基丁基。优选甲基或 乙基。它们可以任选地被 1-3 个羟基、 1-3 个 C1-C5- 烷氧基和 / 或 1-3 个 COOR6基团取代。 优选羟基。 0086 R1、 R2、 R3和R4中的C1-C5-烷氧基可以是直链或支链的并表示甲氧基、 乙氧基、 正丙 氧基、 异丙氧基

44、、 正丁氧基、 异丁氧基、 叔丁氧基或正戊氧基、 2,2- 二甲基丙氧基、 2- 甲基丁 氧基或 3- 甲基丁氧基。优选甲氧基或乙氧基。 0087 C1-C5-烷硫基可以是直链或支链的并表示甲硫基、 乙硫基、 正丙硫基、 异丙硫基、 正 丁硫基、 异丁硫基、 叔丁硫基或正戊硫基、 2,2-二甲基丙硫基、 2-甲基丁硫基或3-甲基丁硫 基。优选甲硫基或乙硫基。 0088 对于部分或完全卤化的 C1-C10- 烷基， 包括例如下述部分或完全卤化的基团 ： 氟 甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 1,1- 二氟乙基、 1,2- 二氟乙基、 1,1,1- 三氟乙基、 四 氟乙基和五氟乙基、 氯甲

45、基、 二氯甲基、 三氯甲基、 氯乙基、 1,1- 二氯乙基、 1,2- 二氯乙 基、 1,1,1- 三氯乙基、 1,1,1- 三氯丙基、 氯丙基、 溴甲基、 二溴甲基、 溴乙基、 1,1- 二溴乙 基、 1,2- 二溴乙基、 溴丙基、 溴丁基和溴戊基、 碘甲基、 二碘甲基、 碘乙基、 1,1- 二碘乙基、 1,2- 二碘乙基、 碘丙基、 碘丁基和碘戊基 ； 优选实施方案为 ： 氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 1,1,1- 三氟乙基、 五氟乙基、 氯甲基、 氯乙基、 氯丙基、 溴甲基、 溴乙基、 溴丙基。 0089 对于部分或完全氟化的 C1-C3- 烷基， 可以考虑下述部分或完全氟化的基团 ：

46、 氟甲 基、 二氟甲基、 三氟甲基、 氟乙基、 1,1- 二氟乙基、 1,2- 二氟乙基、 1,1,1- 三氟乙基、 四氟乙 基和五氟乙基。对于后者， 优选三氟甲基或五氟乙基。 0090 术语卤素原子或卤素表示氟、 氯、 溴或碘原子。优选氟、 氯或溴原子。 说 明 书 CN 104356006 A 13 6/84 页 14 0091 NR7R8基团包括例如 ： NH2、 N(H)CH3、 N(CH3)2、 N(H)(CO)CH3、 N(CH3)(CO)CH3、 N(CO) CH32、 N(H)CO2CH3、 N(CH3)CO2CH3或 N(CO2CH3)2。 0092 由于存在不对称中心， 本

47、发明的通式 I 的化合物可以具有几个立体异构体。本发 明的目的包括作为外消旋物和对映异构纯形式的所有可能的非对映异构体。 0093 本发明的化合物还可以作为与生理学相容的阴离子的盐形式存在， 例如为盐酸 盐、 硫酸盐、 硝酸盐、 磷酸盐、 新戊酸盐、 马来酸盐、 延胡索酸盐、 酒石酸盐、 苯甲酸盐、 甲磺酸 盐、 柠檬酸盐或琥珀酸盐的形式。 0094 可以根据下文 (a-d) 所述的多种方法制备所述化合物。 0095 0096 0097 在使用 LDA 或 (L)- 或 (D)- 脯氨酸催化下， 用偶氮二羧酸酯将通式 (II) 的酮在 说 明 书 CN 104356006 A 14 7/84

48、页 15 - 位胺化。式 (III) 的肼基酮可以与 R6-Met 型的格氏试剂、 有机锂试剂或有机铟试剂反 应， 以得到 (IV) 型的肼基醇。催化氢化将肼基羧酸酯 (IV) 还原成 (V) 型的胺， 其可为在铜 或钯催化下用芳基卤 (arylhalogen)R4Hal 进行芳香胺化的底物。 0098 在上文提供的式中， COBbz 表示羧基苄基 (carboxybenzyl)。 0099 b) 0100 0101 使用钛醇化物 (titanium alcoholate) 或有机酸作为试剂， (VI) 型的苯甲醛 可以与 R4-NH2型的胺缩合成 (VII) 型的亚胺。通过使用金属盐 ( 低

49、价过渡金属盐 ) 如 NbCl3或 SmI2， 将 (VII) 型的亚胺与 (VIII) 型的酮以交叉频哪醇偶联反应 (Tetrahedron. Lett.1992,33,1285-8 ； J.Am.Chem.Soc 1956,78,2268 ； Tetrahedron 1964,20,2163)，得 到式 (I) 的苄基 -1- 胺 -2- 醇。 0102 c) 0103 说 明 书 CN 104356006 A 15 8/84 页 16 0104 在 -80至 -100的低温下， 用锂化环氧化物 (lithiated epoxide)(IX) 处理在 b) 中描述的 (VII) 型的亚胺， 以得到 (X) 型的化合物。可以通过 R6 -Met 型的