一种恩替卡韦及其中间体的制备方法，以及中间体.pdf

1、(10)申请公布号 CN 104016984 A (43)申请公布日 2014.09.03 C N 1 0 4 0 1 6 9 8 4 A (21)申请号 201310062865.6 (22)申请日 2013.02.28 C07D 473/18(2006.01) C07F 7/10(2006.01) (71)申请人浙江星月药物科技股份有限公司 地址 314200 浙江省嘉兴市平湖市经济开发 区新兴二路988号1幢410室 (72)发明人胡俊斌 陈清泉 施邢俊 应律 (74)专利代理机构上海弼兴律师事务所 31283 代理人薛琦 王卫彬 (54) 发明名称 一种恩替卡韦及其中间体的制备方法，以

2、及 中间体 (57) 摘要 本发明公开了一种恩替卡韦及其中间体的 制备方法，以及中间体。如式I所示的恩替卡韦 或I的制备方法包含下列步骤：有机溶剂中， 在还原剂的作用下，将化合物II或II进行如 下所示的将酯还原为醇的反应，即可；其中，R a 为C 1 C 4 的直链烷基；所述的还原剂为二异丁基 氢化铝、氢化铝锂、红铝或者硼氢化钠，当还原剂 为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化 锂的存在下进行。本发明还公开了中间体III、 III、II或II。本发明的制备方法原料廉价 易得，反应条件温和、副反应少、收率高、对环境 污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要

3、求书6页 说明书110页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书6页 说明书110页 (10)申请公布号 CN 104016984 A CN 104016984 A 1/6页 2 1.一种如式I所示的恩替卡韦或其互变异构体I的制备方法，其特征在于包含下列步 骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，将化合物II或其互变异构体II进行如下所示的将酯 还原为醇的反应，即可； 其中，R a 为C 1 C 4 的直链烷基；所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化铝锂、红铝或者硼 氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。 2.如权利要求1所述的制备方法，

4、其特征在于：R a 中，所述的C 1 C 4 的直链烷基为甲基。 3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1， 2-二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。 4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的还原剂与化合物II或II的摩 尔比为1.13；当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所 述的氯化锂和/或溴化锂与化合物II或II的摩尔比为0.12。 5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的将酯还原为醇的反应的温度 为-78100。 6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的将酯还原为醇的反应的温度

5、 为-2040。 7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：通过下述方法制备所述化合物II或其 互变异构体II： 溶剂中，将化合物III或其互变异构体III进行Tamao-Fleming氧化反应，即可； 权 利 要 求 书CN 104016984 A 2/6页 3 其中，R 1 为Y为连接或不连接其他取代基的39个碳，从而与Si形成取代或 未取代的410元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为 39个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂 环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C 1 C 3

6、烷基； 所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的R 1 为如下任一取代基： 取代基IVa中，n为02，p为02，q为12，X和Y独立的为碳、氧或氮，R 4 为C 1 C 3 烷 基，且R 4 为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。 9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的取代基IVa为如下任一取代基： 权 利 要 求 书CN 104016984 A 3/6页 4 10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的Tamao-Fleming氧化反应包含 下列步骤：溶剂中，在碱和氟化试剂的作用下，将化

7、合物III或其互变异构体III和氧化剂 进行Tamao-Fleming氧化反应即可； 其中，所述的溶剂为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种； 所述的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或者几种；所 述的碱与化合物III或III的摩尔比为0.530；所述的氧化剂为双氧水、过氧乙酸、过氧叔 丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、溴素、碘、N-氯代丁二酸亚酰胺、N-溴代丁二酸亚酰胺和N-碘 代丁二酸亚酰胺中的一种或多种；所述的双氧水的浓度为质量百分比1%到60%；所述的氧 化剂与化合物III或III的摩尔比为0.830；所述的氟化试剂为氟化钠、氟化铯、氟化钾

8、、 氟化氢和三氟化硼中的一种或多种；氟化试剂与化合物III或III的摩尔比为0.830；所 述的Tamao-Fleming氧化反应的温度为-20120。 11.如权利要求710任一项所述的制备方法，其特征在于：通过下述方法制备化合物 III或其互变异构体III： 溶剂中，在质子酸的作用下，将化合物IV或其互变异构体IV进行水解反应，即将R 2 中 的R 21 取代基替换为羟基； 权 利 要 求 书CN 104016984 A 4/6页 5 R 2 为R 1 中的羟基替换为R 21 的取代基，即 R 21 为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C 6 C 10 芳基，所述的取代的吡啶基 中的

9、取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或 多个；所述的取代的C 6 C 10 芳基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多 种，每类取代基的数目为一个或多个。 12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：所述的R 21 为如下任一取代基： 权 利 要 求 书CN 104016984 A 5/6页 6 13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于：制备化合物III或其互变异构体 III的方法中，所述的溶剂为有机溶剂或水，或者他们的混合物，所述的有机溶剂为二氯 甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲

10、基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯和叔丁 基甲醚中的一种或多种；所述的质子酸为盐酸、硫酸、三氟乙酸、硝酸、甲磺酸和三氟甲磺 酸中的一种或多种；质子酸与化合物IV或IV的摩尔比为0.120；所述的反应的温度 为-2080。 14.一种如式III或其互变异构体III；或者如式II所示的中间体化合物或其互变异 构体II； 权 利 要 求 书CN 104016984 A 6/6页 7 其中，R a 的定义同权利要求1或2中所述；R 1 的定义同权利要求79任一项中所述。 权 利 要 求 书CN 104016984 A 1/110页 8 一种恩替卡韦及其中间体的制备方法， 以及中间体 技术领域

11、0001 本发明具体的涉及一种恩替卡韦及其中间体的制备方法，以及中间体。 背景技术 0002 核苷酸类似物作为一个重要的化学类型，在药物化学里面的已经得到的广泛的关 注。与其相关的研究已经造就了大批具有重要意义的药物，尤其是在抗病毒领域。相当数 量的抗艾滋病和抗乙肝药物都来自于在该领域的深入研究。 0003 全世界有3.5亿4.0亿乙型肝炎病毒(HBV)感染者，其中每年有近100万患者 死于HBV感染引起的肝硬化和肝癌。在我国有1.2亿以上HBV感染者，占世界总数的1/3 以上，居世界第1位，慢性乙型肝炎(乙肝)患者3000万例，而且这一数字目前正呈上升趋 势。慢性的乙肝病毒感染到现在为止还没

12、有能够完全治愈的方法，患者需要长期或者终生 （大多数情况下）进行病毒抑制。临床指引建议治疗疗程最少为一年。目前乙肝的治疗药物 中核苷类药物的市场占有率过80。在核苷类药物中，恩替卡韦凭借其明显的疗效和良好 的抗耐药性，自2007年以来，已替代拉米夫定成为一线的抗乙肝病毒药物。恩替卡韦由美 国百时美施贵宝公司研制，美国FDA于2005年3月29日批准上市。于2005年11月15日 获得国家食品药品监督管理局SFDA批准中国上市。药物专利已经于2008年到期。因为其 合成难度巨大，其活性成分（API）目前价格高昂，生产厂家不多。 0004 恩替卡韦的原料药因为其巨大的合成挑战，在科学界引起了广泛的

13、关注。关 于恩替卡韦的合成方法学研究因此得到了深入发展。其中较有代表性的合成路线在沈 国兵等所著的恩替卡韦路线图解（中国医药工业杂志2007年38卷10期749-752 页）以及该论文所引用的文献中有了详细的综合介绍。其他相关的文献诸如但不限于 CN1861602A、CN101050216A、CN101182322A、CN101210015A、CN101235034A、CN101245067A、 CN101531660A、CN101723945A、CN101756890A、CN101759698A、CN101781301A、 CN101805339A、CN101830856A、CN101838

14、207A、CN101838270A、CN101863842A、 CN101891741A、CN101906113A、CN102002023A、CN102225938A、CN102229608A、 DE102009060194A1、EP2433941A1、SG171963A1、TW201118097A、US2006106216A1、 US2010286089A1、WO2011102806A1、WO2011150513A1、WO2012006964A1以及这些文献里面引 用的其它文献。 0005 目前的绝大部分合成路线存在的较大问题,诸如当量使用Dess-Martin试剂，二 蒎烯硼烷等比较昂贵的

15、原料和试剂,实验条件苛刻,分离步骤复杂,需要硅胶色谱柱分离 等高成本的纯化手段，不适合大生产。 0006 其中相对较为实用的一条生产路线（WO2005118585）如下式所示。该路线具有反 应收率高、生产条件温和、纯化步骤简单等特点，适合放大生产。但是也有其相应的缺陷，比 如一些试剂诸如苯基二甲基氯硅烷生产困难导致价格高昂、高毒性试剂诸如三氟化硼的使 用、以及在生产过程中绝大部分的中间体都是油状液体所导致的纯化困难。 0007 说 明 书CN 104016984 A 2/110页 9 0008 与其相似的合成路线在文献CN101050216A中作了详细介绍,在成本上有较大改 进，采用了价格较低

16、的二苯基甲基氯硅烷作为起始原料。但是因为两个苯环与硅原子相连 所导致的巨大位阻效应使得该路线最后脱保护时依然无法避免使用高毒高污染的三氟化 硼。 发明内容 0009 本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的恩替卡韦的合成方法反应条件苛 刻、收率不高、对环境污染较大以及原料昂贵导致的生产成本巨大等缺陷，而提供了一种恩 替卡韦及其中间体的制备方法，以及中间体。本发明的制备方法原料廉价易得，反应条件温 和、副反应少、收率高、对环境污染小，中间体易于纯化分离，适于工业化生产。 0010 本发明首先提供了一种如式I所示的恩替卡韦或其互变异构体I的制备方法，其 包含下列步骤：有机溶剂中，在还原剂的作用下，

17、将化合物II或其互变异构体II进行如下 所示的将酯还原为醇的反应，即可； 0011 说 明 书CN 104016984 A 3/110页 10 0012 其中，R a 为C 1 C 4 的直链烷基（优选甲基）；所述的还原剂为二异丁基氢化铝、氢化 铝锂、红铝（双（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠）或者硼氢化钠，当还原剂为硼氢化钠时，所述反 应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行。 0013 本发明中，所述的有机溶剂的种类无特别限制，不影响反应进行的此类还原反应 常用的溶剂均可适用，例如二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中 的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物II或II的体积质量比

18、较佳的为320ml/g，更佳 的为512ml/g。 0014 本发明中，还原剂的用量可为本领域此类还原反应的常规用量，例如为化合物II 或II的15倍，本发明特别优选下述范围：所述的还原剂与化合物II或II的摩尔比较 佳的为1.13。当还原剂为硼氢化钠时，所述反应在氯化锂和/或溴化锂的存在下进行，所 述的氯化锂和/或溴化锂与化合物II或II的摩尔比较佳的为0.12。 0015 本发明中，上述的将酯还原为醇的反应的温度较佳的为-78100，更佳的 为-2040。上述的将酯还原为醇的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为 0.512小时。 0016 本发明中，在通过上述制备方法制得如式I所示

19、的恩替卡韦或其互变异构体I 后，可通过本领域常规的后处理方式，例如加水后，在60100进行在式I或I化合物结构 上上一个水分子的反应，过滤（如用硅藻土过滤），将滤液冷却结晶，即可得带一结晶水的恩 替卡韦或其互变异构化合物，如下所示： 0017 0018 本发明中，可通过下述方法制备上述化合物II或其互变异构体II： 0019 溶剂中，将化合物III或其互变异构体III进行Tamao-Fleming氧化反应，即可； 说 明 书CN 104016984 A 10 4/110页 11 0020 0021 其中，R a 的定义同前所述；R 1 为Y为连接或不连接其他取代基的39个 碳，从而与Si形成取

20、代或未取代的410元的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不 连接其他取代基的，总数为39个的碳原子和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的410 元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取 代中的取代基为C 1 C 3 烷基；所述的硅碳环或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例 如或）。 0022 所述的R 1 较佳的为如下任一取代基： 0023 0024 取代基IVa中，n为02，p为02，q为12，X和Y独立的为碳、氧或氮，R 4 为C 1 C 3 烷基，且R 4 为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。 0025 取代基IV

21、a更佳的为如下任一取代基： 0026 说 明 书CN 104016984 A 11 5/110页 12 0027 本发明中，所述的Tamao-Fleming氧化反应是本领域的经典人名反应，上述方法 和条件均可为本领域此类Tamao-Fleming氧化反应的常规方法和条件，例如，可以参考文 献(Fleming,I;Barbero,A;Walter,D;Chem Rev,1997,97,2063-2192)中的方法进行。 0028 对于上述Tamao-Fleming氧化反应，本发明特别优选方法和条件： 0029 所述的Tamao-Fleming氧化反应较佳的包含下列步骤： 0030 溶剂中，在碱和

22、氟化试剂的作用下，将化合物III或其互变异构体III和氧化剂 进行Tamao-Fleming氧化反应即可。 0031 其中，所述的溶剂较佳的为水、甲醇、四氢呋喃、乙醇和N,N-二甲基甲酰胺中的一 种或几种。溶剂与化合物III或III的体积质量比较佳的为1300ml/g，更佳的为3100ml/ g。所述的碱较佳的为三乙胺、二异丙基乙胺(Hunig base）、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢 铯中的一种或者几种。所述的碱与化合物III或III的摩尔比较佳的为0.530，更佳的 为0.815。所述的氧化剂较佳的为双氧水、过氧乙酸、过氧叔丁醇、间氯过氧苯甲酸、氯气、 溴素、碘、N-氯代丁二酸亚酰胺、N-溴

23、代丁二酸亚酰胺和N-碘代丁二酸亚酰胺中的一种或 多种。所述的双氧水的浓度较佳的为质量百分比1%到60%。所述的氧化剂与化合物III 或III的摩尔比较佳的为0.830，更佳的为120。所述的氟化试剂较佳的为氟化钠、氟化 铯、氟化钾、氟化氢和三氟化硼中的一种或多种。氟化试剂与化合物III或III的摩尔比 较佳的为0.830，更佳的为110。所述的Tamao-Fleming氧化反应的时间可通过检测反应 不再进行为止。所述的Tamao-Fleming氧化反应的温度较佳的为-20120（更佳的为 080）。 0032 本发明中，通过下述方法制备上述化合物III或其互变异构体III： 0033 溶剂中，

24、在质子酸的作用下，将化合物IV或其互变异构体IV进行水解反应，即将 R 2 中的R 21 取代基替换为羟基； 0034 说 明 书CN 104016984 A 12 6/110页 13 0035 R 1 和R a 的定义均同前所述，R 2 为R 1 中的羟基替换为R 21 的取代基，即 0036 0037 除R 21 外，各基团定义均同R 1 中所述； 0038 R 21 为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C 6 C 10 芳基，所述的取代的吡 啶基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一 个或多个；所述的取代的C 6 C 10

25、 芳基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种 或多种，每类取代基的数目为一个或多个。 0039 较佳的，所述的R 21 为如下任一取代基： 0040 说 明 书CN 104016984 A 13 7/110页 14 0041 制备上述化合物III或其互变异构体III的方法中，所述的溶剂可为常见的有 机溶剂或水，或者他们的混合物，所述的有机溶剂可为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯和叔丁基甲醚中的一种或多种。所述溶剂 与化合物IV或IV的体积质量比较佳的为120ml/g。所述的质子酸可为盐酸、硫酸、三氟 乙酸、

26、硝酸、甲磺酸和三氟甲磺酸中的一种或多种。质子酸与化合物IV或IV的摩尔比较 佳的为0.120。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.524小时。所 述的反应的温度较佳的为-2080随酸的种类变化。 0042 本发明进一步提供了一种如式III或其互变异构体III；或者如式II所示的中 间体化合物或其互变异构体II， 0043 说 明 书CN 104016984 A 14 8/110页 15 0044 其中，R 1 和R a 的定义同前所述。 0045 本发明中，如式IV所示的恩替卡韦的中间体或其互变异构体IV可通过下述的制 备方法得到：溶剂中，在质子酸的作用下，将化合物V进行如下

27、所示的脱去氨基保护基和羟 基保护基的反应，即可； 0046 0047 其中，R a 为C 1 C 4 的直链烷基（优选甲基）；R b 表示苯环上的一个或多个选自卤原子、 甲氧基或者甲基的取代基或H；R c 为甲基；R 2 的定义同前所述，即为如下所示的取代基： 0048 0049 其中，R 21 为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C 6 C 10 芳基，所述的取代 说 明 书CN 104016984 A 15 9/110页 16 的吡啶基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多种，每类取代基的数 目为一个或多个；所述的取代的C 6 C 10 芳基中的取

28、代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中 的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个； 0050 Y为连接或不连接其他取代基的39个碳，从而与Si形成取代或未取代的410元 的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为39个的碳原子 和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子 为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C 1 C 3 烷基；所述的硅碳环 或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或）。 0051 所述的R 2 较佳的为如下任一取代基： 0052 0053 取代基IVa中，n为02，

29、p为02，q为12，X和Y独立的为碳、氧或氮，R 4 为C 1 C 3 烷基，且R 4 为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。 0054 取代基IVa更佳的为如下任一取代基： 0055 0056 所述的R 21 较佳的为如下任一取代基： 说 明 书CN 104016984 A 16 10/110页 17 0057 0058 本发明中，所述的脱去氨基保护基和羟基保护基的反应的方法和条件均可为本领 域这两类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的溶剂较佳的为有机溶 剂、水或它们的混合物，其中所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁 醇、四氢呋喃、乙

30、腈、DMF和二甲基亚砜中的一种或多种。所述溶剂与化合物V的体积质量 比较佳的为2ml/g20ml/g，更佳的为5ml/g15ml/g。所述的质子酸较佳的为盐酸，硫酸，硝 酸，三氟乙酸和甲磺酸中的一种或多种。质子酸与化合物V的摩尔比较佳的为0.1100，更 佳的为120。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.536小时。所述 的反应的温度较佳的为0100，更佳的为2080。所述的脱去氨基保护基和羟基保护基 的反应可同时进行。 0059 本发明中，可通过下述方法制备上述化合物V： 0060 惰性气体保护下，有机溶剂中，在四溴化钛或四氯化钛的作用下，将化合物VI和 纳斯特（Nyste

31、d）试剂进行亚甲基化反应，即可； 0061 说 明 书CN 104016984 A 17 11/110页 18 0062 其中，R a 、R b 、R c 和R 2 的定义均同前所述。 0063 其中，所述的纳斯特（Nysted）试剂为本领域公知的试剂，其结构如下： 0064 0065 本发明中，所述的亚甲基化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法 和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、 乙醚和叔丁基甲醚中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物VI的体积质量比较佳的为 250，更佳的为520。所述的惰性气体较佳的为氩气。所述的纳斯特（Nyste

32、d）试剂与化合 物VI的摩尔比较佳的为0.510，更佳的为15。所述的四溴化钛或四氯化钛与化合物VI 的摩尔比较佳的为0.110，更佳的为15。所述的亚甲基化反应的时间可通过检测反应不 再进行为止，一般为0.524小时，更佳的为112小时。所述的亚甲基化反应的温度较佳的 为-7850，更佳的为-4525。 0066 本发明中，如式VI所示的恩替卡韦的中间体可通过下述方法制得：非质子有机溶 剂中，在碱的作用下，将化合物VII和化合物VI进行如下所示的上氨基保护基的反应，即 可； 0067 说 明 书CN 104016984 A 18 12/110页 19 0068 其中，X为卤素（如氯、溴或碘）

33、，R a 为C 1 C 4 的直链烷基（优选甲基）；R b 表示苯环上 的一个或多个选自卤原子，甲氧基或者甲基的取代基或H；R c 为甲基；R 2 为如下所示的取代 基： 0069 0070 其中，R 21 为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C 6 C 10 芳基，所述的取代 的吡啶基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多种，每类取代基的 数目为一个或多个；所述的取代的C 6 C 10 芳基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基 中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个； 0071 Y为连接或不连接其他取代基的39个碳，从

34、而与Si形成取代或未取代的410元 的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为39个的碳原子 和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子 为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C 1 C 3 烷基；所述的硅碳环或 碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或）。 0072 所述的R 2 较佳的为如下任一取代基： 0073 说 明 书CN 104016984 A 19 13/110页 20 0074 取代基IVa中，n为02，p为02，q为12，X和Y独立的为碳、氧或氮，R 4 为C 1 C 3 烷基，且R 4

35、为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。 0075 取代基IVa更佳的为如下任一取代基： 0076 0077 所述的R 21 较佳的为如下任一取代基： 0078 说 明 书CN 104016984 A 20 14/110页 21 0079 本发明中，所述的上氨基保护基反应的方法和条件均可为本领域这两类反应的常 规方法和条件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质 子有机溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲 基吡咯烷酮中的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物VII的体积质量比较佳的为1ml/ g100ml/

36、g，较佳3ml/g20ml/g。所述的碱较佳的为4-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙 胺、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种。所述的碱与化合物VII的摩尔比较佳的为 0.510，较佳的为15。所述的化合物VI与化合物VII的摩尔比较佳的为0.510，更佳的 为13。所述的上氨基保护基的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为0.572 小时，更佳的为124。所述的上氨基保护基的反应的温度较佳的为0150，更佳的为 2580。 0080 本发明中，可通过下述方法制备上述化合物VII： 0081 非质子有机溶剂中，将化合物VIII和氧化剂进行如下所示的氧化反应，即可； 0082 说 明 书C

37、N 104016984 A 21 15/110页 22 0083 其中，R a 、R b 和R 2 的定义均同前所述。 0084 本发明中，上述氧化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条 件，本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂较佳的为二氯甲烷、正己烷、甲苯和 乙酸乙酯中的一种或多种。所述的非质子有机溶剂与化合物VIII的体积质量比较佳的为 1100，较佳的为320。所述的氧化剂较佳的为高碘酸钠、高碘酸钾、高碘酸铯、氯酸钠、氯 酸钾、次氯酸钠和次氯酸钾中的一种或多种。所述的氧化剂与化合物VIII的摩尔比较佳的 为0.510，更佳的为13。所述的氧化反应较佳的在碱的作用下进行

38、，所述的碱较佳的为碳 酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸氢铯中的一种或多种。所述的碱与化合物VIII的摩尔比较佳的 为0.510，较佳的为15。所述的氧化反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般为 0.572小时，更佳的为124小时。所述的氧化反应的温度较佳的为-2080，更佳的为 060。 0085 本发明中，如式VIII所示的恩替卡韦的中间体可通过下述方法制得：非质子有机 溶剂中，在碱的作用下，将化合物IX和VIII进行如下所示的开环反应，即可； 0086 0087 其中，R a 为C 1 C 4 的直链烷基（优选甲基）；R b 表示苯环上的一个或多个选自卤原子， 甲氧基或者甲基的取代基或H；R 2

39、 为如下所示的取代基： 0088 说 明 书CN 104016984 A 22 16/110页 23 0089 其中，R 21 为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C 6 C 10 芳基，所述的取代 的吡啶基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多种，每类取代基的 数目为一个或多个；所述的取代的C 6 C 10 芳基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷 氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个； 0090 Y为连接或不连接其他取代基的39个碳，从而与Si形成取代或未取代的410元 的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连

40、接其他取代基的，总数为39个的碳原子 和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子 为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C 1 C 3 烷基；所述的硅碳环 或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或）。 0091 所述的R 2 较佳的为如下任一取代基： 0092 0093 取代基IVa中，n为02，p为02，q为12，X和Y独立的为碳、氧或氮，R 4 为C 1 C 3 烷基，且R 4 为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。 0094 取代基IVa更佳的为如下任一取代基： 0095 说 明 书CN 104016

41、984 A 23 17/110页 24 0096 所述的R 21 较佳的为如下任一取代基： 0097 说 明 书CN 104016984 A 24 18/110页 25 0098 其中，所述的开环反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述条件：所述的非质子有机溶剂可为本领域常规的非质子有机溶剂，如 N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮和2-甲基四氢呋喃中 的一种或多种。所述的有机溶剂与化合物IX的体积质量比较佳的为1ml/g100ml/g，较佳 的为3ml/g20ml/g。所述的碱较佳的为氢氧化锂和/或氢化锂。所述的碱与化合物IX的

42、 摩尔比较佳的为0.0110，更佳的为0.055。所述的化合物VIII与化合物IX的摩尔比较 佳的为0.510，更佳的为13。所述的开环反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般 为0.572小时，更佳的为348小时。所述的开环反应的温度较佳的为0150，更佳的为 25120。 0099 本发明中，可通过下述方法制备上述化合物IX： 0100 有机溶剂中，将化合物X进行Sharpless手性环氧化反应，即可； 0101 说 明 书CN 104016984 A 25 19/110页 26 0102 其中，R a 和R 2 的定义均同前所述。 0103 其中，所述的Sharpless手性环氧化反应

43、的方法和条件可为本领域这类反应的常 规方法和条件，如可参照文献(Pfenninger，A.Synthesis1986，89）中的方法和条件进行，可 为下述方法：有机溶剂中，在四异丙氧基钛和手性配体的作用下，将化合物X和过氧化物进 行Sharpless手性环氧化反应，即可。 0104 本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为二氯甲烷和/或1,2-二氯乙烷。 所述的有机溶剂与化合物X的体积质量比较佳的为1ml/g100ml/g，更佳的为3ml/g20ml/ g。所述的手性配体较佳的为（2S，3S）-酒石酸二乙酯或（2S，3S）-酒石酸二异丙酯。手型 配体与化合物X的摩尔比较佳的为0.00011，

44、更佳的为0.0010.3。四异丙氧基钛与化合 物X的摩尔比较佳的为0.00011，更佳的为0.0010.3。所述的过氧化物较佳的为过氧叔 丁醇、过氧化氢、过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸中的一种或多种。所述的过氧化物与化合物X 的摩尔比较佳的为0.510，更佳的为15。所述的手性环氧化反应的时间可通过检测反应 不再进行为止，一般为0.2512小时，更佳的为0.58小时。所述的手性环氧化反应的温度 较佳的为-7825，更佳的为-600。 0105 本发明中，如式X所示的恩替卡韦的中间体可通过下述方法制得： 0106 步骤（1）：有机溶剂中，将化合物XI和（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）丙

45、烷-1，3-二醇进行反应； 0107 步骤（2）：有机溶剂中，在浓硫酸的作用下，将步骤（1）得到的物质和R a OH进行酯 化反应，即可； 0108 0109 其中，R a 为C 1 C 4 的直链烷基（优选甲基）； 0110 R 2 为如下所示的取代基： 0111 0112 其中，R 21 为取代或未取代的吡啶基、或者取代或未取代的C 6 C 10 芳基，所述的取代 说 明 书CN 104016984 A 26 20/110页 27 的吡啶基中的取代基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷氧基中的一种或多种，每类取代基的 数目为一个或多个；所述的取代的C 6 C 10 芳基中的取代

46、基为C 1 C 3 烷基、卤素和C 1 C 3 烷 氧基中的一种或多种，每类取代基的数目为一个或多个； 0113 Y为连接或不连接其他取代基的39个碳，从而与Si形成取代或未取代的410元 的饱和或不饱和的硅碳环；或者，Y为连接或不连接其他取代基的，总数为39个的碳原子 和杂原子，从而与Si形成取代或未取代的410元的饱和或不饱和的碳硅杂环，所述杂原子 为O、S或N，杂原子的数目为13个；所述的取代中的取代基为C 1 C 3 烷基；所述的硅碳环 或碳硅杂环为一个环或者并在一起的两个环（例如或）。 0114 所述的R 2 较佳的为如下任一取代基： 0115 0116 取代基IVa中，n为02，p

47、为02，q为12，X和Y独立的为碳、氧或氮，R 4 为C 1 C 3 烷基，且R 4 为一个或多个取代基；当n为0时，X为碳，当p为0时，Y为碳。 0117 取代基IVa更佳的为如下任一取代基： 0118 0119 所述的R 21 较佳的为如下任一取代基： 说 明 书CN 104016984 A 27 21/110页 28 0120 0121 步骤（1）中，所述的反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法和条件， 本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为异丙醇、甲醇、乙醇、水、N,N-二甲基甲酰 胺、二甲基亚砜、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。所 述的有

48、机溶剂与化合物XI的体积质量比较佳的为1ml/g100ml/g，更佳的为3ml/g20ml/ g。所述的（1R,2R）-2-氨基-1-（4-硝基苯基）丙烷-1，3-二醇与化合物XI的摩尔比较 佳的为0.2510，更佳的为0.43。所述的反应的时间可通过检测反应不再进行为止，一般 为0.2572小时，更佳的为0.524小时。所述的反应的温度较佳的为0150，更佳的为 2580。 0122 步骤（2）中，所述的酯化反应的方法和条件均可为本领域这类反应的常规方法 和条件，本发明特别优选下述条件：所述的有机溶剂可为C 1 C 4 烷基醇。所述的有机溶剂 与化合物XI的体积质量比较佳的为1ml/g100ml/g，更佳的为3ml/g20ml/g。所述的浓 硫酸的质量百分数可为60%98%（如98%wt）。所述的浓硫酸与化合物XI的摩尔比较