制备醇乙氧基化物的方法及产品.pdf

1、(10)申请公布号 CN 102276428 A(43)申请公布日 2011.12.14CN102276428A*CN102276428A*(21)申请号 201010196904.8(22)申请日 2010.06.10C07C 43/11(2006.01)C07C 41/03(2006.01)C08G 65/28(2006.01)C08G 65/30(2006.01)A61K 31/08(2006.01)A61P 9/14(2006.01)A61P 15/00(2006.01)B01F 17/42(2006.01)A61K 8/33(2006.01)A61Q 5/02(2006.01)A61

2、Q 5/12(2006.01)A61Q 19/00(2006.01)(71)申请人克施乐化学工厂两合公司地址德国威斯巴登(72)发明人赫尔穆特艾根 阿利法拉马兹(74)专利代理机构北京市柳沈律师事务所 11105代理 人封新琴(54) 发明名称制备醇乙氧基化物的方法及产品(57) 摘要本发明涉及制备醇乙氧基化物的方法及产品。该纯化的醇乙氧基化物包括：具有如下结构式(I)的化合物，其中n为123的整数，且平均值为7.8至9.8；其中所述纯化的醇乙氧基化物的平均分子量为约530至约620；所述纯化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范围内具有单峰分子量分布；分子量为约620至约760的式(I)

3、化合物的总量为约27.5wt至31wt，基于式(I)化合物的总重量；以及分子量大于约980的式(I)化合物的总量小于3wt，基于式(I)化合物的总重量。(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 19 页 附图 3 页CN 102276431 A 1/1页21.一种纯化的醇乙氧基化物，包括：具有如下结构式(I)的化合物，其中n为123的整数，且平均值为7.8至9.8；其中所述纯化的醇乙氧基化物的平均分子量为约530至约620；所述纯化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范围内具有单峰分子量分布；分子量为约620至约760的式(I

4、)化合物的总量为约27.5wt至31wt，基于式(I)化合物的总重量；以及分子量大于约980的式(I)化合物的总量小于3wt，基于式(I)化合物的总重量。2.权利要求1的纯化的醇乙氧基化物，其中分子量为约610至约640的式(I)化合物占约8.0wt至约9.0wt，分子量为约660至约690的式(I)化合物占约7.5wt至约8.5wt，和/或分子量为约700至约730的式(I)化合物占约6.5wt至约7.5wt，各自基于式(I)化合物的总重量。3.权利要求1或2的纯化的醇乙氧基化物，其中式(I)化合物的总量为96wt以上，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。4.权利要求1-3任一项的纯化的醇乙

5、氧基化物，其中所述纯化的醇乙氧基化物还包括总量小于2wt的杂质组分，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。5.权利要求4的纯化的醇乙氧基化物，其中所述杂质组分包括选自乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甲醛和具有式C10H21(CH2CH2O)mOH的化合物的成分，其中m为0或正整数。6.权利要求4或5的纯化的醇乙氧基化物，其中所述杂质组分包括量小于50ppm的乙二醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。7.权利要求4-6任一项的纯化的醇乙氧基化物，其中所述杂质组分包括量小于100ppm的二甘醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。8.权利要求4-7任一项的纯化的醇乙氧基化物，其中所述杂质组分包括量小于1

6、wt的聚乙二醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。9.权利要求4-8任一项的纯化的醇乙氧基化物，其中所述杂质组分包括量小于5ppm的甲醛，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。10.权利要求4-9任一项的纯化的醇乙氧基化物，其中所述杂质组分包括量小于1wt的具有式C10H21(CH2CH2O)mOH的化合物，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。权 利 要 求 书CN 102276428 ACN 102276431 A 1/19页3制备醇乙氧基化物的方法及产品技术领域0001 本发明涉及制备醇乙氧基化物(alcohol ethoxylate，AE)的方法，根据本发明方法获得的醇乙氧基化物、包含该

7、醇乙氧基化物的药物组合物以及它们的用途。背景技术0002 醇乙氧基化物是用于一类硬化疗法的广泛使用的药剂。醇乙氧基化物属于烷基多二醇醚，通常可由醇与环氧乙烷的反应来制备。该反应通常产生具有不同的氧乙烯(ethylene oxide，EO)单元数的乙氧基化物的混合物，而不会得到纯的醇乙氧基化物。0003 但是，在现有技术已知的制备醇乙氧基化物的方法中，通常使月桂醇与环氧乙烷反应，该方法一般产生大量的副产物，并且这些副产物杂质难于从产物中去除。这些产物中醇乙氧基化物的含量一般为约95wt，且某些不期望的杂质含量较高。因而，醇乙氧基化物的纯度不能满足制药工业日益严格的要求。0004 因此，仍然需要提

8、供制备高纯度的醇乙氧基化物的方法，以及对于其制药用途的尽可能纯的纯化醇乙氧基化物。发明内容0005 本发明的目的是提供制备高纯度以及独特的分子量分布的醇乙氧基化物的方法以及所得产品。由该方法得到的产品具有有利的性质，使其更适宜用于制药应用。0006 本发明提供了制备醇乙氧基化物的方法，该方法包括如下步骤：0007 1)合并1-十二烷醇与碱性催化剂，将1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水含量控制到小于0.1wt，基于1-十二烷醇与碱性催化剂的总重量；0008 2)使环氧乙烷与该混合物接触，使环氧乙烷与1-十二烷醇在所述碱性催化剂存在下反应，从而得到反应产物；和0009 3)使所述反应产物进行分

9、级结晶，从而得到所述醇乙氧基化物。0010 在一种实施方式中，分级结晶步骤包括如下工序：a)将所述反应产物冷却到不超过约15的第一温度，然后再加热到约20至约32的第二温度；和b)离心来自工序a)的物料。0011 在另一实施方式中，所述第一温度为约0至15，优选为约5至约15，更优选约5至约10。在另一实施方式中，所述第二温度为约20至30，优选为约25至约30，更优选约27至约29。0012 在一种实施方式中，离心在5000至30000g进行。在另一实施方式中，离心在约20至约32的第三温度进行。0013 在一种实施方式中，水含量控制到约0.01wt至约0.03wt，基于1-十二烷醇与碱性催

10、化剂的总重量。0014 在一种实施方式中，控制水含量包括：使1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物在约70至约130的温度和小于10毫巴的压力保持至少3小时。说 明 书CN 102276428 ACN 102276431 A 2/19页40015 在一种实施方式中，碱性催化剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠以及它们的组合。优选地，碱性催化剂为氢氧化钾。0016 在一种实施方式中，氢氧化钾的存在量小于0.5wt，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量。优选地，氢氧化钾的存在量为0.05wt至约0.1wt，优选为约0.09wt，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量。0017 在一种实施方式中

11、，反应温度为约130至约180，优选为155至约170。0018 在一种实施方式中，碱性催化剂为氢氧化钾，其量为约0.09wt，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量；水含量为0.01wt至约0.02wt，基于1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量；反应温度为约155至约170；反应压力为1至4巴(100kPa至400kPa)。0019 在一种实施方式中，本发明的方法还包括另外的纯化步骤。优选地，该另外的纯化步骤在分级结晶步骤之后进行。0020 在一种实施方式中，所述另外的纯化步骤包括：用气体冲洗来自分级结晶步骤的物料超过30分钟，然后在50至100的温度和小于20毫巴的压力保持5小时以上。00

12、21 本发明还提供了通过本发明方法制备的纯化的醇乙氧基化物，其包括：0022 具有如下结构式(I)的化合物，0023 0024 其中n为123的整数，且平均值为7.8至9.8；0025 其中所述纯化的醇乙氧基化物的平均分子量为约530至约620；0026 所述纯化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范围内具有单峰分子量分布；0027 分子量为约620至约760的式(I)化合物的总量为约27.5wt至31wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物中式(I)化合物的总重量；以及0028 分子量大于约980的式(I)化合物的总量小于3wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物中式(I)化合物的总重量；期望地，该纯化

13、的醇乙氧基化物是通过本发明的方法制备的。0029 在一种实施方式中，在本发明纯化的醇乙氧基化物中，分子量为约610至约640的式(I)化合物占约8.0wt至约9.0wt，分子量为约660至约690的式(I)化合物占约7.5wt至约8.5wt，和/或分子量为约700至约730的式(I)化合物占约6.5wt至约7.5wt，各自基于式(I)化合物的总重量。0030 在一种实施方式中，式(I)化合物的总量大于96wt，优选高于98wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0031 在另一实施方式中，纯化的醇乙氧基化物还包括总量小于2wt的杂质组分，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0032 在一种实

14、施方式中，杂质组分包括选自乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甲醛和具有式C10H21(CH2CH2O)mOH的化合物的成分，其中m为0或正整数。0033 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于50ppm的乙二醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。说 明 书CN 102276428 ACN 102276431 A 3/19页50034 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于100ppm的二甘醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0035 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于1wt的聚乙二醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0036 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于5ppm的甲醛，基于所述纯化的醇

15、乙氧基化物的总重量。0037 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于1wt的具有式C10H21(CH2CH2O)mOH的化合物，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0038 在另一实施方式中，本发明的纯化的醇乙氧基化物具有至少一种以下性质：折射率为约1.4至约1.5；皂化值为约0.05至约0.5，特别是0.05至约0.3；过氧化值为约0.01至约0.3；pH值为约6.5至约7.1；在水中的浊点为约80至90；含水量小于1wt；羟值为约90至100。0039 在另一实施方式中，所述纯化的醇乙氧基化物具有如下性质：0040 酸值小于0.2；皂化值小于0.5；过氧化值小于0.5；以及含水量小于1wt。

16、0041 本发明还提供了一种药物组合物，其包含本发明的纯化的醇乙氧基化物。0042 在一种实施方式中，该药物组合物还包括可药用的稀释剂和/或赋形剂。0043 本发明提供了本发明的纯化的醇乙氧基化物或药物组合物在制备治疗静脉曲张的药物中的应用。0044 本发明提供了本发明的纯化的醇乙氧基化物或药物组合物在制备治疗雌性动物(包括人)的子宫和/或输卵管疾病的药物中的应用。0045 本发明提供了本发明纯化的醇乙氧基化物作为非离子型乳化剂和/或助表面活性剂的用途。0046 本发明提供了本发明纯化的醇乙氧基化物作为人护理产品的添加剂的用途。在一种实施方式中，人护理产品包括护发素产品，例如洗发剂、头发护理剂

17、，面霜和体霜。附图说明0047 图1示出了本发明方法的流程图。本申请中使用的术语“IPC”表示“工艺控制”，其代表本发明方法的控制条件。术语“IPC1”表示“控制水含量到低于0.1wt的水平(特别是为约0.01wt至0.03wt)，基于1-十二烷醇和碱性催化剂的总重量”。术语“IPC2”表示工艺控制2，其中pH值为6.57.5、浊点为7886且1-十二烷醇含量小于1.50wt。术语“IPC3”表示工艺控制3，如下文所还。0048 图2示出了实施例1-3所得到的产品中具有不同氧乙烯单元数n的式(I)化合物的百分含量曲线。0049 图3示出了根据实施例1制备的产品的分子量分布曲线，其通过HPLC来

18、测定。0050 图4示出了纯化的醇乙氧基化物在血浆中的浓度与施用药物后的时间的关系曲线。在图4中，AETH 1(R)表示1wt的来自实施例1的纯化的醇乙氧基化物的溶液，其用于(R)网状静脉曲张(reticular varicose veins)；AETH 0.5(S)表示0.5wt的来自实施例1的纯化的醇乙氧基化物的溶液，其用于(S)蜘蛛丝状静脉曲张(spider varicose veins)。说 明 书CN 102276428 ACN 102276431 A 4/19页6具体实施方式0051 本发明的制备醇乙氧基化物的方法0052 本发明提供了制备醇乙氧基化物的方法，该方法包括如下步骤：0

19、053 1)合并1-十二烷醇与碱性催化剂，将1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水含量控制到小于0.1wt，基于1-十二烷醇与碱性催化剂的总重量；0054 2)使环氧乙烷与该混合物接触，使环氧乙烷与1-十二烷醇在所述碱性催化剂存在下反应，从而得到反应产物；和0055 3)使所述反应产物进行分级结晶，从而得到所述醇乙氧基化物。0056 以下详细描述本发明方法的条件和步骤。0057 1.反应0058 本发明的方法是先将1-十二烷醇与碱性催化剂合并，控制混合物中的水含量到期望的水平，然后再加入环氧乙烷进行反应，从而生成醇乙氧基化物。0059 根据本发明，重要的是，在环氧乙烷与1-十二烷醇反应之前控制

20、1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水含量，因为如果该混合物中的水含量较高，会产生一些诸如聚乙二醇的杂质。在将环氧乙烷加入到1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物之前应该尽可能地除去该混合物中的水。0060 预料不到地，本发明发明人发现当混合物中的水含量控制到低于0.1wt(基于1-十二烷醇与碱性催化剂的总重量)的水平时，可以极大地降低反应所产生的聚乙二醇以及其他杂质的量，例如，产品中PEG、乙二醇以及二甘醇的量小于0.5wt，从而可以显著提高产物的纯度。换言之，通过本发明的方法可以获得具有相对于常规方法所制备的那些产品纯度较高的产品。因而，混合物中的水含量应该尽可能低。0061 不过，控制混合物中

21、的水含量到太低的水平是不经济的。在本发明的优选实施方式中，在将环氧乙烷加入到1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中开始反应之前，混合物中的水含量控制到约0.01wt0.03wt的水平，基于1-十二烷醇与碱性催化剂的总重量。在上述范围内，水含量控制到低于0.02wt的水平。0062 为了降低该水含量，应该使用含水量尽量低的反应试剂。此外，在投入反应组分之前，可将反应容器干燥，以尽可能地除去水。0063 当加入环氧乙烷之前混合物中的水含量没有达到期望水平时，控制水含量的步骤包括：使1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物在约70至约130的温度(优选100)和小于10毫巴的压力保持至少3小时。然后，取混合物样

22、品，测量水含量。如果水含量没有达到所期望的水平，即低于0.1wt，重复该控制水含量的步骤直到满足要求。0064 测量混合物中水含量可以使用本领域已知的方法进行，例如干燥法(例如，常压干燥法、真空干燥法和红外干燥法)、蒸馏法、卡尔-费歇尔法等。在本发明中，通常可以使用卡尔-费歇尔法来测量该水含量。0065 将1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水含量控制到期望的水平之后，将环氧乙烷加入到该混合物中。然后，环氧乙烷可以在碱性催化剂存在下与1-十二烷醇反应。0066 该反应通常在惰性气氛下进行。因而，在反应开始之前，将诸如氮气、氦气等的惰性气体注入到反应器中。说 明 书CN 102276428 AC

23、N 102276431 A 5/19页70067 环氧乙烷在酸性催化剂存在下与1-十二烷醇的反应遵循SN1-机理，且反应在比使用碱性催化剂时的反应低得多的温度下开始。但是，酸性催化剂的缺点是产生很多副产物。因此，没有工业重要性。因而，在本申请中，优选碱性催化剂。0068 环氧乙烷在碱性催化剂存在下与1-十二烷醇的反应遵循SN2-机理。通常，本领域已知的碱性催化剂可以用于本发明。在本发明的一种实施方式中，碱性催化剂可以选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠以及它们的组合。0069 如上所述，优选使用固体形式的碱性催化剂，以控制1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水含量。0070 在这些诸如氢氧化钾、氢氧

24、化钠、甲醇钠的碱性催化剂中，甲醇钠会产生少量的诸如甲基化聚乙二醇的杂质。0071 在这些诸如氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠等碱性催化剂中，氢氧化钾与氢氧化钠的化学性质非常相似。但是，氢氧化钾显示出较高的碱度，从而其醇化物的亲核性更好。此外，钾离子比钠离子易溶解于聚乙二醇中，因而钾的醇化物更解离。因此，在本发明优选的实施方式中，碱性催化剂优选氢氧化钾。在一种实施方式中，使用固体形式的氢氧化钾。0072 在本发明的一种实施方式中，碱性催化剂的量足以使得反应以可接受的速率进行。如果碱性催化剂的量太大，反应较快，但是产物会变黄，这是不期望的。如果碱性催化剂的用量太小，反应速率会较低，这不是经济有效的。00

25、73 在碱性催化剂为氢氧化钾的情形中，其量小于0.5wt，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量。在本发明的另一实施方式中，氢氧化钾的量为约0.05wt至约0.1wt，优选约0.09wt，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量。或者，氢氧化钾的量通常选择为相对于1-十二烷醇的量的0.1-1.0wt。0074 在本发明的一种实施方式中，环氧乙烷与1-十二烷醇的摩尔比为7.819.81。0075 环氧乙烷与1-十二烷醇的反应是放热的(h-94kJ/摩尔环氧乙烷)。反应可以在较高温度进行，例如约130-180，优选约155-170。在温度低于150时，反应太慢。在太高的反应温度时，产物会

26、变黄。聚氧乙烯链分布不受温度的影响。0076 压力对于聚氧乙烯链分布也没有影响。环氧乙烷与1-十二烷醇的反应可以在中等压力进行，例如1-3巴(100kPa300kPa)。应该避免在高于3巴的压力保持长时间(数小时)，因为可能产生环氧乙烷的自聚合。0077 在优选的实施方式中，可以选择以下参数：碱性催化剂为氢氧化钾，其量为约0.09wt，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量；水含量为0.01wt至约0.02wt，基于1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量；环氧乙烷与1-十二烷醇的摩尔比为约8.81；反应温度为约155至约170；反应压力为1至4巴(100kPa至400kPa)。0078 在一种实

27、施方式中，在全部环氧乙烷加入到1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物之后，可以使反应再进行约10分钟至50小时，例如约30分钟至24小时。0079 通过加入酸例如乙酸可以使反应终止，从而获得反应产物。在反应进行一段时间后，取样，测定pH值、浊点以及1-十二烷醇含量。当pH值为6.57.5、浊点为7886且1-十二烷醇含量小于1.50wt时，可以认为反应完全。此时，可以加入乙酸来终止反应。0080 2.纯化反应产物说 明 书CN 102276428 ACN 102276431 A 6/19页80081 通常，反应产物包含所期望的产物醇乙氧基化物，一些杂质例如未反应的1-十二烷醇，以及反应的副产物如聚乙

28、二醇、甲醛、乙醛、1，4-二氧杂环己烷、乙二醇、二甘醇等。0082 为了获得本发明纯度较高以及独特分子量分布的最终产物醇乙氧基化物，本发明的方法包括分级结晶步骤。该分级结晶步骤可以主要从反应产物中除去聚乙二醇(PEG)等。如上所述，PEG是乙氧基化过程的副产物，由环氧乙烷与残留水的反应形成。该分级结晶步骤是本发明方法的关键步骤。该步骤可以极大地提高产物醇乙氧基化物的纯度，降低诸如现有技术难于除去的PEG等的杂质的含量。0083 在该分级结晶步骤中，首先使反应产物冷冻，然后退火到这样的温度：高于醇乙氧基化物的熔点，且低于PEG的熔点。因而，PEG即可以通过沉淀等方法从反应产物中除去。在一种实施方

29、式中，该退火温度为15至50，优选20至32。0084 有多种方法可以除去沉淀的PEG，例如过滤、离心等。在一种实施方式中，高速冷冻离心可以作为一种用于从反应产物中除去沉淀的PEG的快速方法而使用。优选速度为2000至40000rpm(500030000g)的高速冷冻离心。0085 在一种实施方式中，分级结晶步骤包括如下工序：0086 a)将所述反应产物冷却到不超过约15的第一温度，然后加热到约20至约32的第二温度；和0087 b)离心来自工序a)的物料。0088 在工序a)中，第一温度不能太高，否则该方法的收率会降低。在一种实施方式中，第一温度可为约0至15，例如约5至15，约5至12，约

30、5至10。物料在第一温度保持的时间可以为约10分钟至30小时，例如0.5小时、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、24小时等。0089 在工序a)中，第二温度不能太高或太低，否则该方法的效率会受到影响。在另一实施方式中，第二温度可为约20至30，例如约25至30，约27至29。物料在第二温度保持的时间可以为约10分钟至30小时，例如0.5小时、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、24小时等。在加热到第二温度时，需要注意防止产物部分过热而超过最终温度。0090 然后，对来自工序a)的物料进行离心。在一种实施方式中，离心在高速下进行，例如在2000至40000rpm(对应于5000

31、至30000g的离心力)进行。在另一实施方式中，为了不使离心所产生的热影响分级结晶的效果，离心在20至32、优选20至30的第三温度进行。0091 离心后，目标产物醇乙氧基化物存在于上清液中。可以通过倾倒的方式将上清液分离出来。0092 为了进一步提高醇乙氧基化物的纯度等，本发明的方法还包括另外的纯化步骤。本申请使用的术语“另外的纯化步骤”不包括如上所述的分级结晶步骤。0093 该另外的纯化步骤可以在分级结晶步骤之前或之后进行。在一种实施方式中，该另外的纯化步骤在分级结晶步骤之后进行。0094 在一种实施方式中，该另外的纯化步骤包括：用气体冲洗(rinsing)来自分级结晶步骤的物料超过30分

32、钟，然后在50至100的温度和小于20毫巴的压力保持5小时以上。0095 具体地，可以如下进行该另外的纯化步骤：用氮气冲洗来自分级结晶步骤的物料说 明 书CN 102276428 ACN 102276431 A 7/19页9超过30分钟，然后加热至8010并在低于20毫巴的压力抽真空超过5小时。0096 本发明发明人意料不到地发现，根据本发明方法得到的纯化的醇乙氧基化物不仅具有较高的纯度，而且还具有独特的分子量分布，以下将详细描述该纯化的醇乙氧基化物。0097 纯化的醇乙氧基化物0098 本发明还提供了纯化的醇乙氧基化物，其包括：0099 具有如下结构式(I)的化合物，0100 0101 其中

33、n为123的整数，且平均值为7.8至9.8；0102 其中所述纯化的醇乙氧基化物的平均分子量为约530至约620；0103 所述纯化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范围内具有单峰分子量分布；0104 分子量为约620至约760的式(I)化合物的总量为约27.5wt至31wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物中式(I)化合物的总重量；以及0105 分子量大于约980的式(I)化合物的总量小于3wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物中式(I)化合物的总重量。0106 该式(I)化合物的分子式为C12H25(OCH2CH2)nOH。0107 在一种实施方式中，在本发明的纯化的醇乙氧基化物中，分子量为约6

34、10至约640的式(I)化合物占约8.0wt至约9.0wt，分子量为约660至约690的式(I)化合物占约7.5wt至约8.5wt，和/或分子量为约700至约730的式(I)化合物占约6.5wt至约7.5wt，各自基于式(I)化合物的总重量。0108 本申请使用的术语“纯化的醇乙氧基化物”是指直接根据本发明方法获得的物质，其不含有有意添加的任何其它物质。本发明的纯化的醇乙氧基化物可以用作各种应用的原料。或者，该纯化的醇乙氧基化物可以与其他需要的物质组合使用。0109 该纯化的醇乙氧基化物可以由本发明的方法制备。根据本发明方法得到的纯化的醇乙氧基化物具有独特的分子量分布以及较高的纯度。0110

35、聚合物的分子量分布通常可以具有单峰的、双峰的或多峰的分子量分布。这些术语是指这些术语是指在x-轴分子量方向(即分子量递增方向)而y-轴为出现次数(frequency)的曲线中局部最大值的数目。因而，单峰分子量分布具有一个局部最大值。本申请使用的术语“峰值分子量”定义为在分子量分布中最通常出现的分子量。在统计学术语中，峰值分子量是分子量分布的众数(mode)。0111 本发明的纯化的醇乙氧基化物具有独特的分子量分布。在一种实施方式中，该纯化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范围内具有单峰分子量分布；分子量为约620至约760的式(I)化合物的总量为约27.5wt至31wt，基于所述纯化的醇

36、乙氧基化物中式(I)化合物的总重量；以及分子量大于约980的式(I)化合物的总量小于3wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物中式(I)化合物的总重量。在另一实施方式中，本发明纯化的醇乙氧基化物的峰值分子量为约550600。0112 本发明纯化的醇乙氧基化物还具有较高的纯度。换言之，在本发明的纯化的醇乙说 明 书CN 102276428 ACN 102276431 A 8/19页10氧基化物中，式(I)化合物的总量高于现有技术的产品。在一种实施方式中，式(I)化合物的总量大于96wt，优选高于98wt，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0113 在另一实施方式中，纯化的醇乙氧基化物还包括总量小于2w

37、t的杂质组分，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0114 本申请使用的术语“杂质组分”是指不属于式(I)化合物的物质。在一种实施方式中，杂质组分包括选自乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、甲醛和具有式C10H21(CH2CH2O)mOH的化合物的成分，其中m为0或正整数。0115 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于50ppm的乙二醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0116 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于100ppm的二甘醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0117 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于1wt的聚乙二醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0118 在另一实施方式中，杂

38、质组分包括量小于5ppm的甲醛，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0119 在另一实施方式中，杂质组分包括量小于1wt的具有式C10H21(CH2CH2O)mOH的化合物，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。0120 在另一实施方式中，本发明的纯化的醇乙氧基化物具有至少一种以下性质：折射率为约1.4至约1.5；皂化值为约0.05至约0.5，特别是0.05至约0.3；过氧化值为约0.01至约0.3；pH值为约6.5至约7.1；在水中的浊点为约80至90；含水量小于1wt；羟值为约90至100。0121 在另一实施方式中，所述纯化的醇乙氧基化物具有如下性质：酸值小于0.2；皂化值小于0.5；过氧

39、化值小于0.5；以及含水量小于1wt。0122 本发明发明人意料不到地发现，本发明的具有独特分子量分布以及高纯度的纯化的醇乙氧基化物当用于治疗静脉曲张时，在安全性和有效性上具有意料不到的优点。如前所述，在本发明方法中，1-十二烷醇和碱性催化剂的混合物中水含量较低，使得反应所产生的杂质量就较低；并且采用的分级结晶步骤可以除去某些杂质以及提高纯度。更重要的是，该分级结晶步骤还可以改变产物分子量的分布，使得高分子量(例如大于约980)的式(I)化合物的总量较低，而具有中等分子量(例如分子量为约620至约760，对应于EO单元数n为1013)的式(I)化合物的总量可以提高。本发明发明人还推测，可能是由于EO单元数n为1013的式(I)化合物的亲水性适中，其总量提高，使得本发明的纯化的醇乙氧基化物可以更加容易地和有效地为患者所利用。因而，本发明的纯化的醇乙氧基化物在治疗静脉曲张上更为安全和有效。0123 药物组合物0124 本发明还提供包含本发明的纯化的醇乙氧基化物的药物组合物。0125 在一种实施方式中，该药物组合物还包括可药用的稀释剂和/或赋形剂等。0126 本领域技术人员公知的那些可药用的稀释剂和/或赋形剂可以用于本发明。在一种实施方式中，作为稀释剂和/或赋形剂可以使用乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖、乙醇等。说 明 书CN 102276428 A