作为肾素抑制剂的3,4取代的哌啶衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102015682A43申请公布日20110413CN102015682ACN102015682A21申请号200980116219522申请日2009050461/12652920080505US61/18830320080807USC07D401/04200601A61K31/4545200601A61P9/00200601C07D401/14200601C07D413/14200601C07D417/1420060171申请人默克弗罗斯特加拿大有限公司地址加拿大魁北克省申请人默沙东有限公司72发明人ACY陈D迪布PA富尼耶EL格林P拉孔布S拉利贝特D麦唐纳DB麦凯DJ麦

2、凯TYH吴LC坎珀JP斯科特N布勒迈尔74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人万雪松刘健54发明名称作为肾素抑制剂的3,4取代的哌啶衍生物57摘要本发明涉及基于3，4取代的哌啶基的肾素抑制剂化合物，在4位携带了氧代吡啶并且具有式I。本发明进一步包含所述化合物的药学组合物，以及它们在治疗心血管事件和肾机能不全中的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010110586PCT申请的申请数据PCT/CA2009/0006112009050487PCT申请的公布数据WO2009/135299EN2009111251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权

3、利要求书28页说明书148页附图3页CN102015692A1/28页21式I的化合物，或其药学上可接受的盐，具有下式I其中R1选自C1C6烷基，C3C6环烷基，C2C6链烯基，C3C6环烯基和C2C6炔基，其中前述各自任选地被13个卤素和/或C1C5烷氧基取代；R2和R3独立选自氢，卤素，C1C5烷基，C3C8环烷基，C2C5链烯基，C3C8环烯基，C2C5炔基，氰基，C1C5烷氧基，芳基和杂芳基，其中所述杂芳基包含1至3个杂原子，独立地选自N，O和S，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自SO和SO2的氧化物的形式，其中所述芳基和杂芳基任选地被14个卤素取代，其中所述烷基，环烷基，链

4、烯基，环烯基，炔基和烷氧基任选地被13个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，C1C5烷基，C2C5链烯基，氰基和C1C5烷氧基，其中前述各烷基，链烯基和烷氧基取代基任选地被13个卤素取代；W是环丙基，其未被取代或被氟单，二，三，四或五取代，X选自OR4，R4，C1C5亚烷基O01芳基和C1C5亚烷基O01杂芳基，其中R4选自氢，C1C5烷基，C3C8环烷基，C2C5链烯基，C3C8环烯基，C2C5炔基，C1C5氰基，C1C5亚烷基OR5，C1C5亚烷基NR5COC1C5烷基，C1C5亚烷基CONR5C1C5烷基，C1C5亚烷基NR5COOC1C5烷基，C1C5亚烷基OCONR5C1C5烷

5、基，C1C5亚烷基NR5C1C5烷基，C1C5亚烷基SC1C5烷基，C1C5亚烷基SOC1C5烷基和C1C5亚烷基SO2C1C5烷基，其中R4，除氢外，任选地被13个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，COOH，C1C5烷基，C2C5链烯基，和C1C5烷氧基，其中该烷基，链烯基，和烷氧基取代基各自任选地被13个卤素取代，其中该C1C5亚烷基O01杂芳基的该杂芳基包含13个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O和S，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自SO和权利要求书CN102015682ACN102015692A2/28页3SO2的氧化物的形式，其中C1C5亚烷基O01芳基和C1C5亚烷

6、基O01杂芳基的该芳基和杂芳基分别地任选地被14个卤素取代，和其中R5选自氢，C1C6烷基，C3C6环烷基，C2C6链烯基，C3C6环烯基，和C2C6炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被13个卤素取代；Z是任选地被12个取代基取代的C1C2亚烷基，所述取代基独立地选自卤素，C1C3烷基和C3环烷基，其中上述烷基和环烷基取代基任选地被13个卤素取代；N1是0或1；Y是I五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环单环“单环”或II稠合至五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环的五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环“稠合环”，其中I或II的杂环包含13个独立地选自N，O和S的杂原子，其中各N任

7、选地为氧化物形式和各S任选地为选自SO和SO2的氧化物的形式，其中I或II的杂环或碳环任选地被单，二，三，四，五或六取代，其中各取代基独立选自1卤素，2OH，3NHR6，4氧代，5COR6，6OCOR6，7任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，8任选地被13个卤素取代的C3C8环烷基，9任选地被13个卤素取代的C2C5链烯基，10任选地被13个卤素取代的C3C8环烯基，11任选地被13个卤素取代的C2C5炔基，12任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，13氰基，14任选地被13个卤素取代的C1C5氰基，15OCF3，16CR73，17任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OR8，18任选地被

8、13个卤素取代的NR6C1C5亚烷基OR8，19任选地被13个卤素取代的OC1C5亚烷基OR8，20任选地被13个卤素取代的SC1C5亚烷基OR8，21任选地被13个卤素取代的SOC1C5亚烷基OR8，22任选地被13个卤素取代的SO2C1C5亚烷基OR8，23任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基NR6COC1C5亚烷基R8，权利要求书CN102015682ACN102015692A3/28页424任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基NR6COOR8，25任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基NR6R8，26任选地被13个卤素取代的OC1C5亚烷基CR62COOR8，27任选地被13个卤素

9、取代的C1C5亚烷基CR62COOR8，28任选地被13个卤素取代的OC1C5亚烷基吗啉，29OCO吗啉，30SR8，31SOR8，32SO2R833NR6R8，34任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基CR62R8，35R901R10，36任选地被13个卤素取代的C2C5链烯基OR8，37任选地被13个卤素取代的C2C5炔基OR8，38任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基COC1C5亚烷基R8，39任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OCOC1C5亚烷基R8，40任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基CONR6R8，41任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OCONR6R8，42任选地被

10、13个卤素取代的C1C5亚烷基SR8，43任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基SOR8，和44任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基SO2R8，其中R6选自氢，C1C6烷基，C3C8环烷基，C2C6链烯基，C3C8环烯基和C2C6炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被13个卤素取代，其中R7是卤素，其中R8选自氢，C1C6烷基，C3C8环烷基，C2C6链烯基，C3C8环烯基和C2C6炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被13个卤素取代，其中R9选自CHOH，CO，OCO，COO，O，OCOO，C1C5亚烷基，C2C5亚烯基，NR6，S，SO

11、，SO2，NR6CO，CONR6，OCONR6，NR6COO，NR6SO2，SO2NR6，其中前述各亚烷基和亚烯基取代基任选地被13个卤素取代，和其中R6如上所定义，和其中R10是五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环，其任选地被单，二，三，四或五取代，其中各取代基独立选自卤素，OH，SR6，NR6R8，C1C5烷基，C3C8环烷基，C2C5链烯基，C3C6环烯基，C2C5炔基，C1C5烷氧基，氰基和C1C5氰基，其中所述杂环包含1至3个独立地选自N，O和S的杂原子，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自SO或SO2的氧化物的形式，和其中R6和R8如上所定义。权利要求书CN102015682A

12、CN102015692A4/28页52权利要求1的化合物，其中YI或II的该单环或稠合环分别地选自以下任选地如权利要求1中所述被单，二，三，四或五取代。3权利要求1的化合物，其中R1是CH3或CH2CH3。4权利要求1的化合物，其中R2和R3独立选自H，OCH2OCH3和CH3。5权利要求1的化合物，其中X是H，OH或OCH3。6权利要求1的化合物，其中ZN1是CH2或键。7权利要求2的化合物，其中R1是任选地被13个卤素取代的C1C2烷基，R2和R3独立选自氢，卤素，C1C5烷基，C1C5烷氧基和OC1C5亚烷基OCH203CH3，其中该烷基，烷氧基和OC1C5亚烷基OCH203CH3任选地

13、被13个独立选自如下的取代基所取代卤素，任选地被13个卤素取代的C1C5烷基和任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，X选自氢，OH和C1C5烷氧基，和Z是C1C2亚烷基。8权利要求1的化合物，其中Y是任选地如权利要求1中所述被单，二，三，四或五取代。9权利要求7的化合物，具有式II权利要求书CN102015682ACN102015692A5/28页6或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中A选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，和5SCH203CH3，其中3和4任选地被13个卤素取代，B选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，5O

14、H，6CF3，7COCH3，8OC1C5亚烷基O环丙基，9OC1C5亚烷基OCH202CH3，10C1C5亚烷基OCH202CH3，11OCO吗啉，12OC1C5亚烷基吗啉，13OC1C5亚烷基CCH32COOH，14OC1C5亚烷基CCH32COOCH3，权利要求书CN102015682ACN102015692A6/28页7其中3，4，8，9，10，12，13，14，15和16任选地被13个卤素取代，C选自1氢，2任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，和3任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，和D选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，5C1C5氰基，6C2C5亚烯基OCH20

15、2CH3，7C1C5亚烷基NHCOOCH202CH3，8C1C5亚烷基NHCOCH202CH3，9C1C5亚烷基OCHF2，10C1C5亚烷基OCH202CH3，11OC1C5亚烷基OCH202CH3，12C1C5亚烷基OH，13SC1C5亚烷基OH，14SCF3，15NHC1C5亚烷基OCH202CH3，和权利要求书CN102015682ACN102015692A7/28页8其中F，G和H独立选自氢，卤素和C1C3烷基，和其中R11选自CH2，CHOH和CO，和其中3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13和15任选地被13个卤素取代。10权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下权利

16、要求书CN102015682ACN102015692A8/28页9权利要求书CN102015682ACN102015692A9/28页10权利要求书CN102015682ACN102015692A10/28页11权利要求书CN102015682ACN102015692A11/28页12权利要求书CN102015682ACN102015692A12/28页13或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体的药学上可接受的盐。11权利要求10的化合物，其是实施例103或其药学上可接受的盐。12权利要求10的化合物，其是实施例89或其药学上可接受的盐。13权利要求10的化合物，其是权利要求书C

17、N102015682ACN102015692A13/28页14实施例85或其药学上可接受的盐。14权利要求10的化合物，其是实施例80或其药学上可接受的盐。15权利要求10的化合物，其是实施例109或其药学上可接受的盐。16权利要求10的化合物，其是实施例5或其药学上可接受的盐。17权利要求1的化合物，其中Y是权利要求书CN102015682ACN102015692A14/28页15任选地如权利要求1中所述被单，二，三，四，五或六取代。18权利要求7的化合物，具有下式III或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体的药学上可接受的盐，其中A选自1氢，2卤素，3任选地被13个卤素取代的

18、C1C5烷基，4任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，和5氰基，和B选自氢和卤素，C选自1氢，2卤素，3任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，4任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，和5氰基，D选自1氢，2卤素，3任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，4任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，5任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OCH202CH3，和5氰基，和E选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5链烯基，权利要求书CN102015682ACN102015692A15/28页165C1C5烷氧基，6氰基，7C1C5亚烷基CCF32H，8C1C5亚烷基NHCOCH202CH3，9C

19、1C5亚烷基OCH202CH3，其中3，4，5，7，8和9任选地被13个卤素取代，和其中10，11，12和13任选地被13个独立选自以下的取代基所取代卤素，C1C5烷基，C1C5烷氧基和氰基。19权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下权利要求书CN102015682ACN102015692A16/28页17权利要求书CN102015682ACN102015692A17/28页18权利要求书CN102015682ACN102015692A18/28页19权利要求书CN102015682ACN102015692A19/28页20或其立体异构体，或其药学上可接受的盐；或其立体异构体的药学上可接受的

20、盐。20权利要求19的化合物，其是权利要求书CN102015682ACN102015692A20/28页21实施例68或其药学上可接受的盐。21权利要求1的化合物，其中Y选自任选地如权利要求1中所述被单，二，三，四，或五取代。22权利要求7的化合物，选自权利要求书CN102015682ACN102015692A21/28页22其中A选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，5氰基，6C1C5氰基，7C1C5亚烷基NHCOCH202CH3，8C1C5亚烷基OCH202CH3，和9NHC1C5亚烷基OCH202CH3，其中3，4，6，7，8和9任选地被13个卤素取代；或其立体异构体，或其

21、药学上可接受的盐，或其立体异构体的药学上可接受的盐。23权利要求1的化合物，其中该化合物选自以下权利要求书CN102015682ACN102015692A22/28页23权利要求书CN102015682ACN102015692A23/28页24或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构体的药学上可接受的盐。24权利要求23的化合物，其是实施例18或其药学上可接受的盐。25权利要求1的化合物，其中Y是任选地如权利要求1中所述被单或二取代。26权利要求7的化合物，其是权利要求书CN102015682ACN102015692A24/28页25或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，或其立体异构

22、体的药学上可接受的盐，其中A选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，和5C1C5亚烷基OCH202CH3，其中3，4和5任选地被13个卤素取代，和B选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，5C1C5亚烷基OCH202CH3，和6NHC1C5亚烷基OCH202CH3，其中3，4，5和6任选地被13个卤素取代。27权利要求1的化合物，其中该化合物是实施例2实施例79或其药学上可接受的盐。283S，4RN3溴4甲基53甲基氧基丙基苯基甲基N环丙基41甲基2氧代1，2二氢4吡啶基3哌啶甲酰胺盐酸盐或其药学上可接受的水合物的结晶形式I。29权利要求28的结晶形式I，其由13CSS

23、NMR表征为具有以下用PPM表示的化学位移1201，312，171，435，416，294，585，714，287，425，1383，和1436。30权利要求28的结晶形式I，其特征在于图2的固态13CSSNMRCPMAS核磁共振权利要求书CN102015682ACN102015692A25/28页26光谱。31权利要求28的结晶形式I，其特征在于图3的热解重量分析曲线。32权利要求28的结晶形式I，其特征在于图4的差示扫描量热法曲线。33权利要求28的结晶形式I，其由X射线粉末衍射表征为具有对应于D间距的以下反射1059，704，424，422，388，358，351，331和308。34权

24、利要求28的结晶形式I，其特征在于图5的X射线衍射图。35用于制备下式化合物的方法其中R1是任选地被13个卤素取代的C1C2烷基，R2和R3独立选自氢，卤素，C1C5烷基，C1C5烷氧基和OC1C5亚烷基OCH203CH3，其中该烷基，烷氧基和OC1C5亚烷基OCH203CH3任选地被13个独立选自如下的取代基所取代卤素，任选地被13个卤素取代的C1C5烷基和任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，X选自氢，OH和C1C5烷氧基，和ZN1是C1C2亚烷基，A选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，和5SCH203CH3，其中3和4任选地被13个卤素取代，B选自1氢，2卤素，3C1C

25、5烷基，4C1C5烷氧基，5OH，6CF3，7COCH3，8OC1C5亚烷基OCH202CH3，权利要求书CN102015682ACN102015692A26/28页279OC1C5亚烷基OCH202CH3，10OC1C5亚烷基CCH32COOH，11OC1C5亚烷基CCH32COOCH3，其中3，4，8，9和11任选地被13个卤素取代，C选自1氢，2任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，和3任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，和D选自1氢，2卤素，3C1C5烷基，4C1C5烷氧基，5C1C5氰基，6C2C5亚烯基OCH202CH3，7C1C5亚烷基NHCOOCH202CH3，8C1C5亚

26、烷基NHCOCH202CH3，9C1C5亚烷基OCHF2，10C1C5亚烷基OCH202CH3，11OC1C5亚烷基OCH202CH3，12C1C5亚烷基OH，13SC1C5亚烷基OH，14SCF3，和15NHC1C5亚烷基OCH202CH3，其中3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13和15任选地被13个卤素取代，其包括以下步骤1将式A的化合物或其盐与式B的化合物或其盐在存在溶剂的情况下偶联以形成式C的化合物，或其盐权利要求书CN102015682ACN102015692A27/28页282通过除去BOC脱保护化合物C。36权利要求35的方法，其中该溶剂是选自DMF、草酰氯和IPR

27、2NET的一种或多种化合物。37权利要求35的方法，其中步骤2用选自HCL、IPA和MTBE的一种或多种化合物进行。38用于制备下式的化合物的方法其包括以下步骤1将具有BOC基团的式A的化合物与以下式B的化合物在存在DMF、草酰氯和IPR2NET的情况下偶联以形成式C的化合物权利要求书CN102015682ACN102015692A28/28页292在存在HCL，IPA和MTBE的情况下通过去除BOC基团而脱保护形成的化合物。39药学组合物，包括有效量的根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。40根据权利要求1的化合物用于制备用于治疗或预防以下疾病的药物的用途与高血

28、压有关的疾病，充血性心力衰竭，肺动脉高血压，肾机能不全，肾缺血，肾衰竭，肾纤维化，心功能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，血管球性肾炎，肾绞痛，由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病，青光眼，眼内压升高，动脉粥样硬化，血管成形术后的再狭窄，血管或心脏手术后的并发症，勃起官能障碍，醛甾酮过多症，肺部纤维化，硬皮病，焦虑，认知障碍，用免疫抑制剂治疗的并发症，和已知与肾素血管紧张素系统有关的其它疾病。41用于治疗或预防以下疾病的方法与高血压有关的疾病，充血性心力衰竭，肺动脉高血压，肾机能不全，肾缺血，肾衰竭，肾纤维化，心功能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，血管球性肾炎，

29、肾绞痛，由于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病，青光眼，眼内压升高，动脉粥样硬化，血管成形术后的再狭窄，血管或心脏手术后的并发症，勃起官能障碍，醛甾酮过多症，肺部纤维化，硬皮病，焦虑，认知障碍，用免疫抑制剂治疗的并发症，和已知与肾素血管紧张素系统有关的其它疾病，包括向患者给药药学活性量的根据权利要求1的化合物。权利要求书CN102015682ACN102015692A1/148页30作为肾素抑制剂的3，4取代的哌啶衍生物0001共同研究协议0002请求保护的本发明是在MERCKCO，INC和ACTELIONPHARMACEUTICALSLTD之间的共同研究协议范围内从事的活动做出的结果。该

30、协议于2003年12月4日执行。0003本发明技术领域描述如下。0004相关申请的交叉引用0005本申请要求分别在2008年8月7日提交的美国临时申请号61/188,303和2008年5月5日提交的61/126,529的权益。技术领域0006本发明涉及通式的I新型肾素抑制剂。本发明也涉及包括用于制备该化合物的方法，包含一种或多种式I的化合物的药学组合物和特别是其用作肾素抑制剂在心血管事件和肾机能不全中的用途的相关方面。背景技术0007在肾素血管紧张素系统RAS中，生物学活性的血管紧张素IIANGII通过两步机制产生。高度特异性的酶肾素分裂血管紧张素原为血管紧张素IANGI，其然后进一步通过特异

31、性较低的血管紧张素转化酶ACE被处理为ANGII。已知ANGII在称作AT1和AT2的至少两种受体亚型上工作。AT1似乎用于传达ANGII的大多数已知功能，而AT2的作用仍然未知。0008RAS的调节代表了心血管疾病的治疗的主要发展。已经认可ACE抑制剂和AT1阻断剂治疗高血压WAEBERB等人，“THERENINANGIOTENSINSYSTEMROLEINEXPERIMENTALANDHUMANHYPERTENSION”，在BIRKENHAGERWH，REIDJL编辑中HYPERTENSION，AMSTERDAM，ELSEVIERSCIENCEPUBLISHINGCO，1986，48951

32、9；WEBERMA，AMJHYPERTENS，1992，5，247S。另外，ACE抑制剂用于肾保护ROSENBERGME等人，KIDNEYINTERNATIONAL，1994，45，403；BREYERJA等人，KIDNEYINTERNATIONAL，1994，45，S156，用于预防充血性心力衰竭VAUGHANDE等人，CARDIOVASCRES，1994，28，159；FOUADTARAZIF等人，AMJMED，1988，84SUPPL3A，83和心肌梗死PFEFFERMA等人，NENGLJMED，1992，327，669。0009开发肾素抑制剂的理论基础是肾素的特异性KLEINERTHD

33、，CARDIOVASCDRUGS，1995，9，645。已知肾素的唯一底物是血管紧张素原，其只能通过肾素处理在生理条件下。相比之下，除ANGI外，ACE还可以分裂血管舒缓激肽且可以被胃促胰酶一种丝氨酸蛋白酶旁路BYPASSHUSAINA，JHYPERTENS，1993，11，1155。在患者中，ACE的抑制由此引起血管舒缓激肽累积，引起咳嗽520和潜在地危急生命的急性自发水肿0102ISRAILIZH等人，ANNALSOFINTERNALMEDICINE，1992，117，234。胃促胰酶不被ACE抑制剂抑制。因此，ANGII的形成在用ACE抑制剂处理的患者中仍然是可能的。阻断AT1受体例如通

34、过氯沙坦另一方面使其它在受体亚型例如AT2说明书CN102015682ACN102015692A2/148页31过度暴露于ANGII，其浓度通过阻断AT1受体显著地增加。总之，预计肾素抑制剂在阻断RAS和在安全性的功效方面论证了与ACE抑制剂和AT1阻断剂不同的药学特性。0010本发明涉及识别非肽性质和低分子量的肾素抑制剂。具体地，描述了口服活性的肾素抑制剂，其作用持续时间长且在血压调节外的指征方面具有活性，其中组织肾素胃促胰酶体系可以被活化引起病理生理学方面改变的局部功能如肾，心脏和血管重塑，动脉粥样硬化，和可能地再狭窄。0011描述于本发明中的化合物代表肾素抑制剂的新型结构种类。发明内容0

35、012本发明涉及某些化合物和其在肾素酶的抑制中的用途，包括已知与肾素体系有关的病况的治疗。0013本发明特别是涉及式I的化合物00140015和其光学纯的对映体，对映体的混合物如消旋体，非对映体，非对映体的混合物，非对映体的消旋体，非对映体的消旋体的混合物，内消旋型，盐，溶剂合物，和形态学形式，其中组分成员在本文提供。附图说明0016图1AB举例说明在DTG大鼠中在平均动脉血压的测试化合物的TD递送相比于PO递送的比较。0017图2举例说明结晶形式I的固态C13CPMASNMR光谱。0018图3举例说明结晶形式I的热解重量分析曲线。0019图4举例说明结晶形式I的差示扫描量热法“DSC”曲线。

36、0020图5举例说明结晶形式I的X射线衍射图。0021公开内容的详细说明0022本发明提供具有式I的化合物0023说明书CN102015682ACN102015692A3/148页320024或其药学上可接受的盐，其中0025R1选自C1C6烷基，C3C6环烷基，C2C6链烯基，C3C6环烯基和C2C6炔基，其中前述各自任选地被13个卤素和/或C1C5烷氧基取代；0026R2和R3独立选自氢，卤素，C1C5烷基，C3C8环烷基，C2C5链烯基，C3C8环烯基，C2C5炔基，氰基，C1C5烷氧基，芳基和杂芳基，0027其中所述杂芳基包含1至3个杂原子，独立地选自N，O和S，其中各N任选地为氧化物

37、形式和各S任选地为选自SO和SO2的氧化物的形式，0028其中所述芳基和杂芳基任选地被14个卤素取代，0029其中所述烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基和烷氧基任选地被13个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，C1C5烷基，C2C5链烯基，氰基和C1C5烷氧基，其中前述各烷基，链烯基和烷氧基取代基任选地被13个卤素取代；0030W是环丙基，其未被取代或被氟单、二、三、四或五取代；0031X选自OR4，R4，C1C5亚烷基O01芳基和C1C5亚烷基O01杂芳基，0032其中R4选自氢，C1C5烷基，C3C8环烷基，C2C5链烯基，C3C8环烯基，C2C5炔基，C1C5氰基，C1C5亚烷基O

38、R5，C1C5亚烷基NR5COC1C5烷基，C1C5亚烷基CONR5C1C5烷基，C1C5亚烷基NR5COOC1C5烷基，C1C5亚烷基OCONR5C1C5烷基；C1C5亚烷基NR5C1C5烷基，C1C5亚烷基SC1C5烷基，C1C5亚烷基SOC1C5烷基和C1C5亚烷基SO2C1C5烷基，0033其中R4，除氢外，任选地被13个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，COOH，C1C5烷基，C2C5链烯基，和C1C5烷氧基，其中该烷基，链烯基，和烷氧基取代基各自任选地被13个卤素取代，0034其中C1C5亚烷基O01杂芳基的杂芳基包含13个杂原子，所述杂原子独立地选自N，O和S，其中各N任选地

39、为氧化物形式和各S任选地为选自SO和SO2的氧化物的形式，0035其中C1C5亚烷基O01芳基和C1C5亚烷基O01杂芳基的芳基和杂芳基分别地任选地被14个卤素取代，和说明书CN102015682ACN102015692A4/148页330036其中R5选自氢，C1C6烷基，C3C6环烷基，C2C6链烯基，C3C6环烯基，和C2C6炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被13个卤素取代；0037Z是任选地被12个取代基取代的C1C2亚烷基，所述取代基独立地选自卤素，C1C3烷基和C3环烷基，其中上述烷基和环烷基取代基任选地被13个卤素取代；0038N1是0或1；0039

40、Y是I五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环单环“单环”或II稠合至五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环的五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环“稠合环”，0040其中I或II的杂环包含13个独立地选自N，O和S的杂原子，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自SO和SO2的氧化物的形式，0041其中I或II的杂环或碳环任选地被单，二，三，四，五或六取代，其中各取代基独立选自00421卤素，00432OH，00443NHR6，00454氧代，00465COR6，00476OCOR6，00487任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，00498任选地被13个卤素取代的C3C8环烷基，00509任选地被13个卤

41、素取代的C2C5链烯基，005110任选地被13个卤素取代的C3C8环烯基，005211任选地被13个卤素取代的C2C5炔基，005312任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，005413氰基，005514任选地被13个卤素取代的C1C5氰基，005615OCF3，005716CR73，005817任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OR8，005918任选地被13个卤素取代的NR6C1C5亚烷基OR8，006019任选地被13个卤素取代的OC1C5亚烷基OR8，006120任选地被13个卤素取代的SC1C5亚烷基OR8，006221任选地被13个卤素取代的SOC1C5亚烷基OR8，006

42、322任选地被13个卤素取代的SO2C1C5亚烷基OR8，006423任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基NR6COC1C5亚烷基R8，006524任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基NR6COOR8，006625任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基NR6R8，006726任选地被13个卤素取代的OC1C5亚烷基CR62COOR8，说明书CN102015682ACN102015692A5/148页34006827任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基CR62COOR8，006928任选地被13个卤素取代的OC1C5亚烷基吗啉，007029OCO吗啉，007130SR8，007231SOR

43、8，007332SO2R8007433NR6R8，007534任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基CR62R8，007635R901R10，007736任选地被13个卤素取代的C2C5链烯基OR8，007837任选地被13个卤素取代的C2C5炔基OR8，007938任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基COC1C5亚烷基R8，008039任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OCOC1C5亚烷基R8，008140任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基CONR6R8，008241任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基OCONR6R8，008342任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基SR8，0

44、08443任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基SOR8，和008544任选地被13个卤素取代的C1C5亚烷基SO2R8，0086其中R6选自氢，C1C6烷基，C3C8环烷基，C2C6链烯基，C3C8环烯基和C2C6炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被13个卤素取代，0087其中R7是卤素，0088其中R8选自氢，C1C6烷基，C3C8环烷基，C2C6链烯基，C3C8环烯基和C2C6炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被13个卤素取代，0089其中R9选自CHOH，CO，OCO，COO，O，OCOO，C1C5亚烷基，C2C5亚烯基，NR6，

45、S，SO，SO2，NR6CO，CONR6，OCONR6，NR6COO，NR6SO2，SO2NR6，其中前述各亚烷基和亚烯基取代基任选地被13个卤素取代，和其中R6如上所定义，和0090其中R10是五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环，其任选地被单，二，三，四或五取代，其中各取代基独立选自卤素，OH，SR6，0091NR6R8，C1C5烷基，C3C8环烷基，C2C5链烯基，C3C6环烯基，C2C5炔基，C1C5烷氧基，氰基和C1C5氰基，其中所述杂环包含1至3个独立地选自N，O和S的杂原子，其中各N任选地为氧化物形式和各S任选地为选自SO或SO2的氧化物的形式，和其中R6和R8如上所定义。0092在

46、一个实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光说明书CN102015682ACN102015692A6/148页35学异构体，其中YI或II的单环或稠合环分别地选自以下009300940095任选地如式I中所述被单，二，三，四或五取代。0096在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中R1是CH3或CH2CH3。0097在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中R2和R3独立选自H，OCH2OCH3和CH3。0098在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异

47、构体，其中X是H，OH或OCH3。0099在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中W是环丙基。0100在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中ZN1是CH2或键。0101在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中0102R1是任选地被13个卤素取代的C1C2烷基，0103R2和R3独立选自氢，卤素，C1C5烷基，C1C5烷氧基和OC1C5亚烷说明书CN102015682ACN102015692A7/148页36基OCH203CH3，其中该烷基，烷氧基和OC1C5亚烷

48、基OCH203CH3任选地被13个独立选自如下的取代基所取代卤素，任选地被13个卤素取代的C1C5烷基和任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，0104X选自氢，OH和C1C5烷氧基，和0105Z是C1C2亚烷基。0106在另一实施方案中，本发明提供式I的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中Y是01070108任选地如式I中所述被单，二，三，四或五取代。0109在另一实施方案中，本发明提供式II的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，01100111其中0112A选自01131氢，01142卤素，01153C1C5烷基，01164C1C5烷氧基，和01175SCH203C

49、H3，0118其中3和4任选地被13个卤素取代，0119B选自01201氢，01212卤素，01223C1C5烷基，01234C1C5烷氧基，01245OH，01256CF3，01267COCH3，说明书CN102015682ACN102015692A8/148页3701278OC1C5亚烷基O环丙基，01289OC1C5亚烷基OCH202CH3，012910C1C5亚烷基OCH202CH3，013011OCO吗啉，013112OC1C5亚烷基吗啉，013213OC1C5亚烷基CCH32COOH，013314OC1C5亚烷基CCH32COOCH3，01340135其中3，4，8，9，10，12，13，14，15和16任选地被13个卤素取代，0136C选自01371氢，01382任选地被13个卤素取代的C1C5烷基，和01393任选地被13个卤素取代的C1C5烷氧基，和0140D选自01411氢，01422卤素，01433C1C5烷基，01444C1C5烷氧基，01455C1C5氰基，01466C2C5亚烯基OCH202CH3，01477C1C5亚烷基NHCOOCH