一种稳定的盐酸左氧氟沙星化合物.pdf

1、10申请公布号CN102351881A43申请公布日20120215CN102351881ACN102351881A21申请号201110227345722申请日20110810C07D498/06200601A61K31/5383200601A61P31/04200601A61P11/00200601A61P13/00200601A61P15/00200601A61P17/00200601A61P1/0020060171申请人天津市汉康医药生物技术有限公司地址300203天津市河西区大沽南路敬重里4号3层72发明人严洁黄欣54发明名称一种稳定的盐酸左氧氟沙星化合物57摘要本发明属于医药技术领

2、域，具体涉及无定型盐酸左氧氟沙星及其制备方法，本发明得到的无定型盐酸左氧氟沙星，纯度高，稳定性好。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页附图1页CN102351888A1/1页21式所示的盐酸左氧氟沙星的无定型形态，（）其特征在于它的粉末X射线衍射图谱存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，为弥散型。2权利要求1所述盐酸左氧氟沙星的无定型形态的制备方法，通过将盐酸左氧氟沙星溶于水中，过滤，滤液搅拌下加入异丙醚二氯甲烷混合溶液中，再保温一段时间得到。3按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤盐酸左氧氟沙星加入34倍的水中，过滤，滤液搅拌

3、下加入1520倍010异丙醚二氯甲烷101的混合液中，再保温12小时，过滤，经干燥得到。4一种含有权利要求1所述盐酸左氧氟沙星的无定型形态与一种或多种药学上可接受的载体组成的无定型盐酸左氧氟沙星的组合物。5权利所要求45所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂、注射剂。权利要求书CN102351881ACN102351888A1/5页3一种稳定的盐酸左氧氟沙星化合物技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及盐酸左氧氟沙星的无定型形态及其制备方法，本发明还涉及使用这种无定型形态制备质量稳定的组合物。背景技术0002氟哇诺酮类抗菌素是20世纪70年代初发展起来的一类新型抗感染药物。目

4、前，氟哇诺酮类药物的全球市场规模已达到每年50亿美元左右，在抗菌药物市场中仅次于头孢菌素类和青霉素类药物，与大环内酯类药物相当。2003年全球畅销药400强中，73个抗感染品牌药总销量占了127，达32194亿美元其中，氟哇诺酮类品牌药有7个，销量总计4189亿美元，占抗感染药总销量的1301。0003抗菌药物是全球药品市场最大、同时也是最能盈利的类别之一。这一市场的规模将从2001年的270亿美元增加到2010年的320亿美元。预计到2010年，氟哇诺酮类药物将成为抗菌药物市场中增长最快的一类药物，其增长将超过目前销路最好的头孢菌素类药物。据估计，在此期间将进入市场的21个新型抗菌药物产品中

5、，有1/3为氟哇诺酮类。氟哇诺酮类药物中最畅销的产品是环丙沙星和左氧氟沙星，二者占据了该类药物全球市场的65约为33亿美元。左氧氟沙星具有高效、广谱、安全等特点，是目前最具有发展前景的氟哇诺酮类药物之一，1999年仅日本国内销售额就达到252亿日元，位居处方药物第四位，抗感染药物第一位，在全球得到了广泛的应用。0004左氧氟沙星最早由日本第一制药株式会社于1994年首先研制成功并在日本上市。1995年日本第一制药生产的左氧氟沙星原料药和片剂获准进入中国市场。此后，该公司投资5000万美元和北京医药经济技术开发区中心建立合资企业，由日木第一制药提供左氧氟沙星原料药，北京的合资企业优尔特药业有限公

6、司分装生产片剂，分装产品于1996年上市，商品名为可乐必妥，当时零售价格100片为699元人民币，由于可乐必妥疗效好，副作用小，每日仅需服用1一2次，使用方便，因此迅速在我国大城市医院中推广开来销售额也直线上升。0005氟哇诺酮类抗菌药是该类药物的第三代产品第一代于1962年研制成功。以萘啶酸为代表，1964年应用于临床泌尿系感染，但因抗菌谱窄易产生耐药性己被淘汰第二代于1973年合成以毗呱酸、奥索利酸为代表，1979年应用于临床，虽然比第一代抗菌活性有所提高，但血药浓度低，神经精神症状的不良反应较多，现在己很少应用1978年化学家们在哇诺酮的骨架6位上添加氟原子，7位上引入呱嗪环或其他衍生物

7、，构成新一代含氟哇诺酮类药由于结构的改进，其性状优于前两代，疗效与新一代头饱菌素相当。据报道，其对革兰氏阴性杆菌作用较第一、第二代强464倍，抗革兰氏阳性菌的作用强864倍。0006通用名盐酸左氧氟沙星英文名LEVOFLOXACINHYDROCHLORIDE汉语拼音YANSUANZUOYANGFUSHAXING化学名称为S9氟2，3二氢3甲基104甲基1哌嗪基7氟说明书CN102351881ACN102351888A2/5页4代7H吡啶苯骈1，2，3DE1，4苯骈噁嗪6羧酸盐酸盐化学结构式分子式C18H20FN3O4HCLH2O分子量41585盐酸左氧氟沙星的发展前景盐酸左氧氟沙星已经上市多年

8、，在药物安全性和药代动力学方面已获得了较多的资料。盐酸左氧氟沙星易溶于水，其注射剂完全以水为溶媒，避免了有机溶媒的不适反应。此药口服吸收有效，半衰期很短，在体内很快转化。尽管其作用机制及深入机制仍有待进一步研究，但盐酸左氧氟沙星前景看好，其临床应用可能还将不断扩展。0007盐酸左氧氟沙星有多种制备方法，因制备方法尤其是精制方法不同，得到无水物和水合物。在研究过程中，重复上述无水物制备的专利文献的方法，得到的盐酸左氧氟沙星具有多晶型现象。0008本发明得到的无定型盐酸左氧氟沙星，纯度高，最大杂质小于1，总杂质小于2；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显；具有良好的成型性等；制得的注射剂可

9、见异物好。发明内容0009本发明的一个目的，公开了一种无定型盐酸左氧氟沙星。0010本发明的另一个目的，公开了无定型盐酸左氧氟沙星的制备方法。0011本发明的又一个目的，公开了包含无定型盐酸左氧氟沙星的药物组合物。0012本发明还公开了无定型盐酸左氧氟沙星在制造治疗呼吸系统、泌尿系统、生殖、皮肤软组织、肠道等中重度感染等药物中的应用。0013现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。0014该无定型盐酸左氧氟沙星，采用D/MAX25009161型X射线衍射仪测定，测定条件CUKA靶，管电压40KV，管电流100MA。它的粉末X射线衍射图谱存在明显的无定型特征峰，即没有尖锐的吸收峰存在，为弥散

10、型，见图1。0015本发明的另外一个目的，公开了无定型盐酸左氧氟沙星的制备方法，通过将盐酸左氧氟沙星溶于水中，过滤，滤液搅拌下加入异丙醚二氯甲烷混合溶液中，再保温一段时间得到。0016其特征在于包括下列步骤盐酸左氧氟沙星加入34倍的水中，过滤，滤液搅拌下加入1520倍010异丙醚二氯甲烷101的混合液中，再保温12小时，过滤，经干燥得到。说明书CN102351881ACN102351888A3/5页50017经多个批次的研究发现，滤液加入1520倍010异丙醚二氯甲烷101的混合液中时，搅拌速度在240300转/分即达到要求。0018所用盐酸左氧氟沙星，根据文献提供的方法合成，合成的盐酸左氧氟

11、沙星的化学结构经核磁共振氢谱，元素分析，证明化学结构是正确的。0019本发明的又一个目的，提供了包含无定型盐酸左氧氟沙星与一种或多种药学上可接受的载体组成的盐酸左氧氟沙星的组合物。0020本发明的药物组合物制备如下使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂、注射剂。0021药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的130（重量）。00

12、22本发明还提供了无定型盐酸左氧氟沙星在制造治疗呼吸系统、泌尿系统、生殖、皮肤软组织、肠道等中重度感染等药物中的应用。0023经动物（雄性大鼠，WISTAR）试验，本发明的无定型盐酸左氧氟沙星的急性毒性试验，静脉内和口服给药的半数致死量（LD50）分别为683MG/KG和4001MG/KG。经动物（狗）试验，给予无定型盐酸左氧氟沙星03MG/KG,股动脉中的血流量增加64，且椎动脉中增加了230，具有较晶态盐酸左氧氟沙星良好的药理活性，给药方式也可与晶态盐酸左氧氟沙星相同。0024稳定性试验发明人对本发明的无定型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（602）、强光照射（4500LX500LX

13、），高湿（925,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。0025结果在强光、高温、高湿条件下从010天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。0026在40，不同相对湿度（RH）条件（75，925）下,无定型盐酸左氧氟沙星中水分的测定说明书CN102351881ACN102351888A4/5页6结果在40，不同相对湿度（RH）条件（75，925）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。0027在40，不同相对湿度（RH）条件（75，925）下,盐酸左氧氟沙星无水物晶体中水分的测定结果在40，不同相对湿度（RH）条件（75，92

14、5）下，盐酸左氧氟沙星无水物晶体有吸湿增重，对湿不稳定性。0028片剂硬度试验600KG和800KG压制压力下，分别得到的3批无定型盐酸左氧氟沙星的片的硬度KG结果具有良好的成型性。0029药品的临床疗效与血药浓度密切相关，而药物体内血药浓度与药物体外质量特别是溶出度关系密切。0030研究结果表明，无定型盐酸左氧氟沙星片剂较晶态盐酸左氧氟沙星片剂具有良好的溶出度。0031说明书附图图1，无定型盐酸左氧氟沙星的X射线衍射图；具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。0032本发明中所用的盐酸

15、左氧氟沙星化学名称为S9氟2，3二氢3甲基104甲基1哌嗪基7氟代7H吡啶苯骈1，2，3DE1，4苯骈噁嗪6羧酸盐酸盐，根据文献提供的方法合成，纯度996HPLC归一化法，按已有公开专利的方法精制13次，纯度约987HPLC归一化法。它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析确说明书CN102351881ACN102351888A5/5页7证，元素分析结果，证明化学结构是正确的。用卡尔费休法测得的水分为031。0033实施例1在装有搅拌、温度计、冷凝器的5000ML反应瓶中，加入100克盐酸左氧氟沙星及300ML蒸馏水，搅拌10分钟，过滤，滤液搅拌下，转速260转/分，加入预先冷至46的2800ML

16、异丙醚二氯甲烷101混合液中，再保温1小时，过滤，经室内干燥即得高纯度的上述无定型盐酸左氧氟沙星的白色粉末924克。用卡尔费休法测得的水分为018。0034该粉末的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件日本理学D/MAX2500型衍射仪；CUKA40KV100MA2扫描范围050。0035该结晶的红外光谱图，测定时用KBR压片。0036实施例2含有无定型盐酸左氧氟沙星的颗粒剂处方无定型盐酸左氧氟沙星100克，乳糖610克，交联聚维酮75克，78克PEG4000，羟丙基甲基纤维素130克，蒸馏水适量，制成1000袋。0037工艺PEG4000与盐酸左氧氟沙星共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后

17、用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。0038实施例3含有无定型盐酸左氧氟沙星的胶囊处方无定型盐酸左氧氟沙星200克，丙二醇18ML，淀粉145克，制成1000粒。0039工艺将无定型盐酸左氧氟沙星、淀粉，用15丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，60干燥，整粒，填充胶囊。0040实施例4含有无定型盐酸左氧氟沙星的片剂处方无定型盐酸左氧氟沙星300克，乳糖175克，22克PEG4000，硬脂酸镁5克，26克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠40克，蒸馏水适量，制成1000片。0041工艺PEG4000与无定型盐酸左氧氟沙星共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于4045干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片（压制压力800KG，硬度84）。说明书CN102351881ACN102351888A1/1页8图1无定型盐酸左氧氟沙星的X射线衍射图说明书附图CN102351881A