吡啶化合物.pdf

1、10申请公布号CN102026978A43申请公布日20110420CN102026978ACN102026978A21申请号200880118464522申请日2008112007122017220071130EPC07D213/75200601C07D401/12200601C07D405/12200601C07D409/12200601C07D409/14200601C07D413/14200601A61K31/64200601A61P3/0020060171申请人霍夫曼拉罗奇有限公司地址瑞士巴塞尔72发明人沃尔夫冈哈普保罗哈贝森埃里克A基塔斯伯德库茵彼得莫尔汉斯彼得韦塞尔74专利代理机

2、构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人柳春琦54发明名称吡啶化合物57摘要式I化合物及其药用盐和酯，其中残基具有权利要求1中给出的含义，并且所述的化合物及其药用盐和酯可以以药物组合物的形式使用。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010052886PCT申请的申请数据PCT/EP2008/0659112008112087PCT申请的公布数据WO2009/068468EN2009060451INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书13页说明书65页CN102026993A1/13页21式I的化合物，其中R1是I苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，

3、其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基，II苯基环，所述苯基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，和

4、饱和及不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基中的1至3个取代基取代，或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；其中所述稠环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，以及饱和或单或多不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂

5、原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基，条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，O甲基，CO甲基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R3为溴或氯，III噻吩基环，所述噻吩基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，和饱和和/或不饱和的单或多环烃

6、环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基，权利要求书CN102026978ACN102026993A2/13页3条件是存在至少1个不同于氢，C2C3卤代烷基和C2C3卤代烯基的取代基；IV呋喃基环，所述呋喃基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃

7、环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基；R2和R4独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，R8，OR8，SR8，NR82，SOR8，SO2R8，COR8，CO2R8，OCOR8，CONR82，NR8COR8，NR8COOR8，R9OR8，R9SR8，R9NR82，R9SOR8，R9SO2R8，R9COR8，R9CO2R8，R9OCOR8，R9CONR82，R9NR8COR8，NR6CONR82，NR6CONR6SO2R

8、8，NR6CSNR82，NR6CSSO2R8或CNR82NOH；R3和R5独立地为氢；R6和R7独立地选自氢，烷基，卤代烷基，羟烷基和R9OCOR8；R8在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，其含至多20个环原子，所述环原子可以包括至多5个选自N，S和/或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，烷氧基，卤代烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和R9选自亚烷基，亚芳基，亚芳烷基或亚烷芳基；以及它们的药用盐和酯。2根据权利要求1的化合物，其中R1为I苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述

9、取代基独立地选自R8，OR8和卤素；II苯基环，所述苯基环被1至4个独立地选自R8，OR8，卤素和R9氰基中的取代基取代，或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，O甲基，CO甲基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R3为溴或氯，III噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8和卤素；条件是存在至少1个不同于氢，卤代C2C3烷基和卤代C2C3烯基的

10、取代基；IV呋喃基环，所述呋喃基环被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自R8和R9OR8；R2选自卤素，氰基，羟基，R8，NR82，CO2R8，CONR82，NR8COOR8，权利要求书CN102026978ACN102026993A3/13页4NR6CONR82，NR6CONR6SO2R8，NR6CSNR82和CNR82NOH；R4选自卤素，氰基，R8，OR8，SR8，SOR8，SO2R8，CO2R8，CONR82和CNR82NOH；R3和R5独立地为氢；R6为氢；R7选自氢，烷基和R9OCOR8；R8在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，其含至多12个环

11、原子，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和R9为亚烷基或亚芳烷基；以及它们的药用盐和酯。3根据权利要求1或2的化合物，其中R1如权利要求1I中所定义。4根据在前权利要求中任一项的化合物，其中R1为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基，烷氧基，OR9羧酸酰胺，烷氧基烷氧基，氯和溴。5根据权利要求4的化合物，其中R1为苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，其中所述苯并稠合的环任选被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自甲基，甲氧

12、基，OCH2二甲基羧酸酰胺，甲氧基乙氧基，氯和溴。6根据权利要求1或2的化合物，其中R1为苯基环，所述苯基环被1或2个独立地选自烷基，卤代烷氧基，烷氧基烷氧基，氯和亚烷基氰基中的取代基取代；或与包含1或2个O杂原子的5或6元饱和环稠合；条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，O甲基，CO甲基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R3为溴或氯。7根据权利要求6的化合物，其中R1为苯基环，所述苯基环被1或2个独立地选自甲基，二氟甲氧基，甲氧基乙氧基，氯和CH2氰

13、基中的取代基取代；或与5或6元饱和环稠合，其中所述5元环包含1个O杂原子并且所述6元环包含2个O杂原子；条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，权利要求书CN102026978ACN102026993A4/13页5进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，O甲基，CO甲基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则所述吡啶环的取代基R3为溴或氯。8根据权利要求1或2的化合物，其中R1为噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个独立地选自烷基，烷氧基烷氧基，烷氧基烷基，氯和亚芳烷基氰基中的取代基取代，条件是存在至少1个不同于氢，卤

14、代C2C3烷基和卤代C2C3烯基的取代基。9根据权利要求1或2的化合物，其中R1为噻吩基环，所述噻吩基环被1或2个独立地选自甲基，异丁基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙基，甲氧基甲基，氯和亚芳烷基氰基中的取代基取代，条件是存在至少1个不同于氢，卤代C2C3烷基和卤代C2C3烯基的取代基。10根据权利要求1或2的化合物，其中R1为被2个独立地选自烷基和烷氧基烷基中的取代基取代的呋喃基环。11根据权利要求10的化合物，其中R1为被2个独立地选自甲基和甲氧基甲基中的取代基取代的呋喃基环。12根据在前权利要求中任一项的化合物，其中R1为苯并稠合的噻吩基，呋喃基或吡咯基环。13根据权利要求1或2的化合物，其中R

15、2选自溴；氯；氰基；羟基；氢；饱和或不饱和的6元单环或10元双环，所述6元单环或10元双环包含碳环原子并且任选地包含1或2个选自O和N中的杂原子；不饱和5元单环，所述不饱和5元单环包含2个碳环原子和3个选自O和N中的杂原子；NR82，其中R8为氢或直链或支链C1C4烷基，所述直链或支链C1C4烷基可以被氨基，卤素，烷氧基，羟基或羧酸酯取代，其中至少一个R8为氢；CO2烷基；CONR82，NR8COOR8，NHCONR82，NHCSNR82，CNR82NOH；其中R8在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和NHCONHSO2R8，其中R8为被卤代烷氧基取代的苯基。14根据权利要求13的化合物，其中R

16、2选自溴；氯；氰基；羟基；氢；吗啉基；被三氟甲基取代的苯基；四氢萘；二氢异喹啉；甲基1，2，4噁二唑；NR82，其中R8在每一种情况下均独立地为氢，甲基，2甲基丙2烯，3羟基2甲基丙基氨基，被二甲氧基苯基取代的甲基，被一氟、二氟或羟基取代的乙基，被羧酸甲酯、三氟、羟基取代的丙基或被羟基取代的3羟基丁基；CO2甲基；CONR82，NR8COOR8，NHCONR82，NHCSNR82，CNR82NOH，其中R8在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和权利要求书CN102026978ACN102026993A5/13页6NHCONHSO2R8，其中R8为被二氟甲氧基取代的苯基。15根据权利要求1或2的化

17、合物，其中R4选自卤素；氰基；氢；烷基；卤代烷基；不饱和环状有机残基，其含有5或6个环原子，所述环原子包括至多3个选自O和N中的杂原子；烷氧基；烷硫基；SO烷基；SO2烷基；CO2烷基；CONR82，其中R8在每一种情况下均独立地为氢或烷基；和CNH2NOH。16根据权利要求15的化合物，其中R4选自溴；氰基；氢；甲基；三氟甲基；5甲基1，2，4噁二唑，甲氧基，乙氧基，甲硫基；乙硫基，SO甲基；SO2甲基；CO2乙基；CONR82，其中R8在每一种情况下均独立地为氢或甲基；和CNH2NOH。17根据权利要求1或2的化合物，其中R7选自氢，甲基和CH2OCO叔丁基。18根据权利要求1或2的化合物

18、，其中R8在每一种情况下均独立地选自氢，无环直链或支链C1C4烷基，饱和或不饱和的含5或6个环原子的单环有机残基、或含9或10个环原子的双环有机残基，所述环原子可以包括至多3个选自N或O中的杂原子，所述有机残基可以被卤素，羟基，氨基，烷氧基，羧酸酰胺或羧酸酯取代。19根据权利要求1或2的化合物，其中R9选自亚甲基，亚乙基和甲基苯基。20根据权利要求1至19中任一项的化合物，所述化合物选自5氯N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1苯并噻吩2磺酰胺；N4溴6氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基5甲基噻吩3磺酰胺；N4溴6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基5甲基噻吩3磺酰胺；N4溴6氨基甲

19、酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；5甲氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1苯并噻吩3磺酰胺；5异丁基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基5甲基1苯并噻吩2磺酰胺；N4溴6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N4甲氧基6甲基氨基羰基氨基2吡啶基氨基羰基5甲基3噻吩磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺权利要求书CN102026978ACN102026993A6/13页7酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基4氯52

20、甲氧基乙基噻吩2磺酰胺；6甲氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1苯并噻吩2磺酰胺；5甲氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1苯并噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N6甲基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N4溴62，2二氟乙基氨基吡啶2基氨基甲酰基4氯52甲氧基乙基噻吩2磺酰胺；5甲基N6甲基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩3磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基N4甲氧基6甲基氨基硫羰基氨基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴62，2二氟乙基氨基吡啶2基氨基

21、甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基5甲氧基甲基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4甲氧基吡啶2基氨基甲酰基5甲基噻吩3磺酰胺；N4氰基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4甲氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6溴4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；7甲氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1甲基1H吲哚3磺酰胺；N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基

22、3甲基苯磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基3氯苯磺酰胺；5甲氧基甲基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基噻吩3磺酰胺；N6氨基4甲氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻权利要求书CN102026978ACN102026993A7/13页8吩2磺酰胺；N4溴6吗啉4基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基2，3二氢1苯并呋喃5磺酰胺；N4乙氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基

23、噻吩2磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基3甲基苯磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基2，3二氢1，4苯并二噁烯6磺酰胺；52甲氧基乙氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴62，2二氟乙基氨基吡啶2基氨基甲酰基3甲基苯磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4乙氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴62，2二氟乙基氨基吡啶2基氨基甲酰基3氯苯磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N4三氟甲基64三氟甲基苯基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N6氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基5甲基噻吩3磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基5甲氧基甲基4甲基呋喃2磺酰胺

24、；N62氟乙基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N4甲基61，2，3，4四氢化萘2基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N4溴62，2二氟乙基氨基吡啶2基氨基甲酰基2，3二氢1苯并呋喃5磺酰胺；N62羟基乙基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；72甲氧基乙氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1甲基1H吲哚2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N6甲基氨基甲酰基氨基4甲基磺酰基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N4溴62，2二氟乙基氨基吡啶2基氨基甲酰基42甲氧基乙氧基3甲基苯磺酰胺；权利要求书CN102026978

25、ACN102026993A8/13页9N，N4溴吡啶2，6二基双亚氨基羰基双3二氟甲氧基苯磺酰胺；N6氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基7甲氧基1甲基1H吲哚3磺酰胺；N4溴6二甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴吡啶2基氨基甲酰基3氯苯磺酰胺；N63，4二氢异喹啉21H基4甲基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基42甲氧基乙氧基3甲基苯磺酰胺；N6氰基4甲氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6二甲基氨基甲酰基氨基4甲氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴吡啶2基氨基

26、甲酰基3甲基苯磺酰胺；4甲氧基652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酸甲酯；N6氨基4氰基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基3二氟甲氧基苯磺酰胺；N6氨基4乙氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴吡啶2基氨基甲酰基54氰基甲基苯基噻吩2磺酰胺；N4溴62，4二甲氧基苄基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N，N4溴吡啶2，6二基双亚氨基羰基双3氯苯磺酰胺；N6二甲基氨基甲酰基氨基4乙氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N4溴吡啶2基氨基甲酰基4氯苯磺酰胺；2

27、34甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基1甲基1H吲哚7基氧基N，N二甲基乙酰胺；N6羟基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氯吡啶2基氨基甲酰基3甲基苯磺酰胺；4652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基丁酸甲酯；N63羟基丙基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；权利要求书CN102026978ACN102026993A9/13页1052甲氧基乙基4甲基N4甲硫基63，3，3三氟丙基氨基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N4乙硫基62羟基乙基氨基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰

28、胺；23甲基54三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基2噻吩基乙基乙酸酯；52羟基乙基4甲基N4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N6氨基5氟4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N62甲基丙2烯1基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；256氨基5氟4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基3甲基2噻吩基乙基乙酸酯；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基1苯并呋喃3磺酰胺；N6氨基4溴吡啶2基氨基甲酰基5溴1苯并呋喃3磺酰胺；N6氨基5氟4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基52羟基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲

29、基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N6甲基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N6氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基5溴1苯并呋喃3磺酰胺；652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2甲酸钠；N6甲基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基1苯并呋喃3磺酰胺；N6氯4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4三氟甲基吡啶2甲酸甲酯；652乙酰氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4三氟甲基吡啶2甲酸甲酯；256氯4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基3甲基2噻吩基乙基乙酸酯；52甲氧基乙基4甲基N6

30、甲基氨基甲酰基氨基4甲基亚磺酰基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4甲基亚磺酰基吡啶2基氨基甲酰基52甲权利要求书CN102026978ACN102026993A10/13页11氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；甲基652羟基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4三氟甲基吡啶2甲酰胺；65甲基3噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4三氟甲基吡啶2甲酸甲酯；252甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基6甲基氨基甲酰基氨基异烟酸乙酯；2氨基652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基异烟酸乙酯；252甲氧基乙基4甲

31、基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基6甲基氨基甲酰基氨基异烟酰胺；2氨基652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基异烟酰胺；252甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基N甲基6甲基氨基甲酰基氨基异烟酰胺；2氨基652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基N甲基异烟酰胺；652羟基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4三氟甲基吡啶2甲酸甲酯；52羟基乙基N6羟基甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N羟基252甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶4甲脒；2氨基N羟基652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基吡啶4甲脒；52甲氧

32、基乙基4甲基N6甲基氨基甲酰基氨基45甲基1，2，4噁二唑3基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；N6氨基45甲基1，2，4噁二唑3基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；23甲基56甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基2噻吩基乙基乙酸酯；652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2甲酰胺；652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基N甲基4甲硫基吡啶2甲酰胺；52羟基乙基4甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；权利要求书CN102026978ACN102026993A11/13页12N羟基652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基

33、氨基4甲硫基吡啶2甲脒；52甲氧基乙基4甲基N65甲基1，2，4噁二唑3基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N65甲基1，2，4噁二唑3基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4甲氧基吡啶2甲酸甲酯；652甲氧基乙基4甲基2噻吩基磺酰基氨基甲酰基氨基4甲氧基吡啶2甲酰胺；5甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩3磺酰胺；5甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺和4甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺。21根据权利要求1至20中任一项的化合物，所述化合物选自5异丁基N4甲氧基6甲基氨

34、基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N4甲氧基6甲基氨基羰基氨基2吡啶基氨基羰基5甲基3噻吩磺酰胺；5甲基N6甲基氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩3磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基N4甲氧基6甲基氨基硫羰基氨基吡啶2基氨基甲酰基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基甲酰基氨基4甲氧基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；7甲氧基N4甲氧基6甲基氨基甲酰基氨基吡啶2基氨基甲酰基1甲基1H吲哚3磺酰胺；N62氟乙基氨基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；N6氨基5氟4三氟甲基吡

35、啶2基氨基甲酰基52甲氧基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；256氨基5氟4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基3甲基2噻吩基乙基乙酸酯；N6氨基5氟4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基52羟基乙基4甲基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N6甲基4甲硫基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；52甲氧基乙基4甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基权利要求书CN102026978ACN102026993A12/13页13噻吩2磺酰胺；23甲基56甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基氨基磺酰基2噻吩基乙基乙酸酯；52羟基乙基4甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻吩2磺酰胺；和5甲基N6甲基4三氟甲基吡啶2基氨基甲酰基噻

36、吩3磺酰胺。22一种用于制备根据权利要求1至21中任一项的式I的化合物的方法，所述方法包括下列反应中的一个A根据式II的化合物，R1SO2CL在碱的存在下反应以获得式III化合物；B根据式III的化合物，在碱的存在下与式IVPHOCOCL的化合物反应，以获得式V的化合物，C使式V的化合物与式VI的化合物反应，以获得式I的化合物权利要求书CN102026978ACN102026993A13/13页14其中R1至R9是根据权利要求1至21中任一项定义的。23根据权利要求1至21中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。24根据权利要求1至21中任一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于预防和/或

37、治疗由与酶果糖1，6二磷酸酶相关的病症引起的疾病。25一种药物组合物，其包含根据权利要求1至21中任何一项的化合物和治疗惰性载体。26根据权利要求1至21中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损IFG，葡萄糖耐量减低IGT，糖尿病并发症和/或局部缺血。27权利要求26的应用，其用于制备用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或I型糖尿病的药物。28根据权利要求22的方法制备的根据权利要求1至21中任何一项的化合物。29一种用于治疗和/或预防II型糖尿病，I型糖尿病，III型糖尿病，空腹血糖受损IFG，葡萄糖耐量减低IGT

38、，糖尿病并发症和/或局部缺血的方法，该方法包括给药有效量的如权利要求1至21中任何一项所定义的化合物。30权利要求29的方法，该方法用于治疗和/或预防II型糖尿病和/或I型糖尿病。31如上所述的本发明。权利要求书CN102026978ACN102026993A1/65页15吡啶化合物0001本发明涉及可用作FBPASE抑制剂的新型化合物。0002本发明具体涉及式I的化合物，00030004其中R1是0005I苯并稠合的苯基，噻吩基，呋喃基或吡咯基环，0006其中所述苯并稠合的环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR

39、8，氰基，R9氰基，硝基以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基，0007II苯基环，所述苯基环任选被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述

40、单或多环烃环任选被独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基中的1至3个取代基取代，0008或与可以包含至多3个选自N，S和O中的杂原子的5或6元饱和环稠合；0009其中所述稠环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，以及饱和或单或多不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和/或O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，

41、SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基，0010条件是在所述苯基环的3和/或4位，存在至少1个不同于氢的取代基，其中所述苯基环的连接原子被定义为1位，0011进一步的条件是当在所述苯基环的4位的取代基为甲基，O甲基，CO甲基，氯或氟，并且在所述苯基环的3位的取代基为氢时，则吡啶环的取代基R3为溴或氯，0012III噻吩基环，所述噻吩基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，说明书CN102026978ACN102026993A2/65页16硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所

42、述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基，条件是存在至少1个不同于氢，C2C3卤代烷基和C2C3卤代烯基的取代基；0013IV呋喃基环，所述呋喃基环被1至4个取代基取代，所述取代基独立地选自R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，卤素，COR8，R9COR8，氰基，R9氰基，硝基，以及饱和和/或不饱和的单或多环烃环，所述单或多环烃环含至多10个环原子，所述环原子可以包括至多4个选自N，S和O中的杂

43、原子，所述单或多环烃环任选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，R8，OR8，R9OR8，SR8，R9SR8，COR8，R9COR8，氰基或硝基；0014R2和R4独立地选自卤素，氰基，硝基，羟基，R8，OR8，SR8，NR82，SOR8，SO2R8，COR8，CO2R8，OCOR8，CONR82，NR8COR8，NR8COOR8，R9OR8，R9SR8，R9NR82，R9SOR8，R9SO2R8，R9COR8，R9CO2R8，R9OCOR8，R9CONR82，R9NR8COR8，NR6CONR82NR6CONR6SO2R8，NR6CSNR82，NR6CSSO2R8或CNR82NOH

44、；0015R3和R5独立地为氢；0016R6和R7独立地选自氢，烷基，卤代烷基，羟烷基和R9OCOR8；0017R8在每一种情况下均独立地选自氢或饱和或单或多不饱和的无环或环状有机残基，所述无环或环状有机残基含至多20个碳原子，所述碳原子可以包括至多5个选自N，S和/或O中的杂原子，所述无环或环状有机残基可以被卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，烷氧基，卤代烷氧基，羧酸酰胺和羧酸酯取代；和0018R9选自亚烷基，亚芳基，亚芳烷基或亚烷芳基；0019以及它们的药用盐和酯。0020本发明涉及作为果糖1，6二磷酸酶FBPASE抑制剂的新型化合物，所述的果糖1，6二磷酸酶FBPASE是一种糖异生的限速酶，其

45、由AMP变构调节的，并且负责果糖1，6二磷酸酯至果糖6磷酸酯的水解。本发明的化合物代表新型FBPASEAMP位抑制剂并且具有适宜于人和兽医学的有价值药理性质。0021作为FBPASE的抑制剂和可逆地转化为葡萄糖6磷酸酯的果糖6磷酸酯的产生的抑制剂，所述的葡萄糖6磷酸酯是一种代表用于多种基本代谢途径的共同前体的代谢物，所述多种基本代谢途径产生葡萄糖，糖原，ATP，氨基酸，核苷，NADPH等，本发明的化合物具有与体内稳态的管理和代谢功能失调的防止相关的大量不同适应症。0022作为FBPASE的抑制剂和在肝脏或在能够产生葡萄糖的其它器官如肾脏或肠中的糖异生的抑制剂，本发明的化合物是降血糖药并且被指出

46、用于治疗和/或预防葡萄糖体内稳态的病症，如糖尿病，特别是II型和I型糖尿病NIDDM和IDDM，空腹血糖受损IFG，葡萄糖耐量减低IGT，并且用于防止以下病症的发展最重要成分是胰岛素抗性有或没有IGT的代谢综合征METS，也称作综合征X或胰岛素抗性综合征，肥胖，异常脂肪血症，高血压，凝血的和炎症前期状态。如此，本发明的化合物还被指示用于防止和/或治疗糖尿病并发症或糖尿病相关疾病，如心肌病，大脉管动脉粥样硬化说明书CN102026978ACN102026993A3/65页17病症，包括冠状，脑血管和周围动脉疾病，微脉管疾病，包括视网膜病，白内障，失明和肾病，神经病周围神经病和交感神经病症，糖尿病

47、性坏死，传染或抑郁，等。0023此外，作为导致能够增加ATP糖酵解生产的果糖1，6二磷酸酯的累积的FBPASE的抑制剂，本发明的化合物具有作为抗局部缺血剂的细胞保护作用，并且可以用于防止局部缺血诱导的组织损坏。因此，本发明的化合物可以被用于组织损害的急性管理可能有益的各种局部缺血和炎性症状，如外伤，心肌梗死，充血性心力衰竭，中风，镰状细胞病等，并且进一步在心脏保护方面，在改善心脏功能和对运动的耐受性方面，在改善红血球和肺部内皮功能方面、在移植中的器官保护方面等具有功效。这样，本发明的化合物还可以被用来治疗哮喘发作，高血压，动脉粥样硬化ATHERIOSCLEROSIS等，并且被用于管理某些过量糖

48、原贮积症如麦卡德尔病GSDV型及其它疾病。0024同样作为FBPASE抑制剂，并因此是由果糖6磷酸酯和葡萄糖6磷酸酯的糖原异生途径生产的抑制剂，其中所述的果糖6磷酸酯和葡萄糖6磷酸酯用作用于己醣代谢的其它途径例如，用于生物合成糖蛋白、鞘糖脂或糖胺聚糖的氨基糖/己糖胺的合成，和得到葡糖醛酸的糖醛酸途径，所述的葡糖醛酸是蛋白多糖及共轭的葡糖苷酸的一种前体，等的前体，或用于戊糖磷酸酯途径PPP，也称作磷酸葡萄糖酸盐途径的前体，所述的戊糖磷酸酯途径提供用于普通芳族生物合成途径核苷和氨基酸合成的碳源，并且产生用于还原生物合成脂肪生成，甾体生成的NADPH，本发明的化合物还可以在预防和/或管理一大组疾病方

49、面具有功效，所述的疾病包括肥胖，动脉粥样硬化，炎症，阿尔茨海默病，癌症或呼吸病症，如过量粘液产生和变应性哮喘，过量表面活性物质合成，囊性纤维化等。0025此外，本发明的化合物可以被用于发现与一种或另一种FBPASE异型的表达和/或活性提高有关的任何疾病、综合征、症状或器官机能失调，明显不包括FBPASE上调对于确保正常的身体功能可能有益的某些缺乏，如某些糖原贮积病，如GSD0型糖原合成酶缺乏。0026式I化合物及它们的药用盐和酯是新的，并且具有有价值的药理学性质。特别是，它们是FBPASE抑制剂，并且可以被用于预防和/或治疗糖尿病如I型，II型和III型糖尿病，空腹血糖受损IFG，葡萄糖耐量减低IGT，代谢综合征，胰岛素抗性，异常脂肪血症，肥胖，高血压，动脉粥样硬化，糖尿病并发症，