一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用.pdf

1、10申请公布号CN102321031A43申请公布日20120118CN102321031ACN102321031A21申请号201110197987722申请日20110715C07D239/36200601C07D239/38200601C07D401/12200601C07H17/02200601C07H1/00200601C07D239/42200601A61K31/505200601A61K31/506200601A61K31/7064200601A61P35/00200601A61P35/0220060171申请人中国海洋大学地址266003山东省青岛市市南区鱼山路5号72发明人江

2、涛王诗玺高磊74专利代理机构青岛联智专利商标事务所有限公司37101代理人崔滨生54发明名称一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用57摘要本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的类姜黄素化合物多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用，本发明中的类姜黄素多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的合成方法简便，不仅解决了姜黄素稳定性差易水解的缺点，并且具有显著的抗肿瘤活性，因此此类化合物在预防或治疗肿瘤的药物方面有着广泛的前景，多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物结构式为。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书13页附图3页CN102321036A

3、1/2页21一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物，它具有式所示结构其中R表示氧、硫或者氮；R1表示氢或羟基；R2表示氢、羟基或甲氧基；R3表示氢、羟基或甲氧基；R4表示氢或甲氧基；R5表示氢、C1C8烷基、C1C8醇烷基、烯丙基、乙氧羰甲基、甲氧羰乙基、苄基、58羟基喹啉甲基、4甲氧基苄基、3,4,5三甲氧基苄基、4,4,5,5,5五氟戊基、苯乙基、12,3,4,5四乙酰基半乳糖基或12硝基4甲氧酰基苯基；R6表示氢、乙氧羰基乙基、乙氧羰基丙基、乙氧羰基烯丙基、C1C8烷基、C2C8取代不饱和脂肪链、取代杂环、1,2反式D葡萄糖基丙基、1,2反式L鼠李糖基丙基，1,2反式D吡喃核糖基丙基、1,

4、2反式D呋喃核糖基丙基或1,2反式D阿拉伯糖苷丙基。2根据权利要求1所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物，其特征在于它为2甲硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2乙硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2烯丙硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2巯基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；24,4,5,5,5五氟戊硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2苯乙硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2甲氧羰基乙硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；28羟基5甲硫基喹啉基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙

5、烯基）嘧啶；21硫代2,3,4,6四O乙酰基1脱氧D半乳糖4，6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2（羟基乙基）氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2（羟基丙基）氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2乙氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶；或2丙氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶。3根据权利要求1所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于当所述化合物中R为氧或硫时，它包括以下步骤12,4戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以11215的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3位R6取代的2,4戊二酮中间体1；权利要求书CN102321031ACN102

6、321036A2/2页32以所述中间体1或直接以2,4戊二酮为反应物与硫脲、尿素或胍以11015的摩尔比在酸催化下，于80100条件下反应，得到5位R6取代或R6为氢的中间体2；3以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以12024的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6位由相应苯乙烯基取代且5位由R6取代的中间体3；4在有机胺存在下，所述中间体3与含有R5取代基的卤代化合物以11015的摩尔比反应，得到嘧啶环4,6位由不同苯乙烯基取代、5位由R6取代或R6为氢、2位巯基或羟基的氢被R5取代的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物。4根据权利要求1所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶

7、化合物的制备方法，其特征在于当所述化合物中R为氮时，它包括以下步骤12,4戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以11215的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3位R6取代的2,4戊二酮中间体1；2以所述中间体1或直接以2,4戊二酮为反应物与尿素以11015的摩尔比在酸催化下，于80100条件下反应，得到5位R6取代或R6为氢的中间体2；3以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以12024的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6位由相应苯乙烯基取代且5位由R6取代的中间体3；4以所述中间体3在三氯氧磷中100OC回流，加入DIPEA，得到嘧啶环2位被氯取代，4,6位由相应苯乙烯基取代

8、且5位由R6取代的中间体4；5以所述中间体4与具有R5取代基的胺以12050的摩尔比在乙醇中回流可得到嘧啶环4,6位由不同苯乙烯基取代、5位由R6取代或R6为氢、2位氨基的氢被R5取代的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物。5根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤1中所述碱性溶液为含甲醇钠的甲醇溶液或者碳酸钾丙酮溶液。6根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤2和3中的所述酸指对甲苯磺酸或浓盐酸。7根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤2中所述中间体2为4,

9、6二甲基2羟基嘧啶化合物、4,6二甲基2巯基嘧啶化合物或4,6二甲基2氨基基嘧啶化合物。8根据权利要求3或4所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，其特征在于步骤3中所述苯环上不同取代的苯甲醛为藜芦醛、茴香醛、香草醛或3,4,5三甲氧基苯甲醛。9根据权利要求1所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用。10根据权利要求9所述的一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于所述化合物在制备用于预防和治疗肺癌和白血病药物中的应用。权利要求书CN102321031ACN102321036A1/13页4一种多取

10、代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用技术领域0001本发明属于药物化学领域，具体涉及一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用。背景技术0002取代嘧啶化合物在药物研发和应用中占有重要作用，许多抗肿瘤、抗炎药物以及农药和兽药等含有嘧啶环作为药效团，因此嘧啶化合物的设计、制备方法和应用一直是新药研究和开发的热点。0003姜黄作为中国传统中药具有抗炎、抗病毒等作用，姜黄中的姜黄素是其发挥生物活性的重要活性成份之一。姜黄素作为天然产物来源的活性分子，其结构具有1,5二苯乙烯基2,4，戊二酮的特点，对治疗肺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、白血病、黑色素瘤、前列腺癌等均有效，在肿瘤治疗方

11、面具有毒性低、疗效确切、多靶点作用的特点，由于其广谱抗癌作用，近年来倍受药物化学和药理学研究的关注。0004但是具有1,5二苯乙烯基2,4，戊二酮结构特点的姜黄素在水中溶解度低，稳定性差，并且姜黄素在体内的吸收少、生物利用度低，极大地限制了它的应用。目前国际国内虽然对姜黄素都有结构优化和改造方面的文献,其中主要集中在二酮类似物、,不饱和酮类似物的合成和共轭苯环的取代修饰等领域,但在增加疗效方面均未取得明显的进展，这已成为限制此类化合物开发应用的瓶颈问题，所以通过各种途径，包括生物转化和改变化学结构等方法，获取低毒、高效的类姜黄素化合物是有机化学和药物化学的一个重大课题。0005由姜黄素的分子模

12、板设计的取代嘧啶类化合物虽已有专利报道，如姜黄素取代嘧啶类衍生物及其制备方法和应用，但是其溶解度仍较低，活性较弱，本领域仍然需开发更加有效地抑制肿瘤生长、理化性质更适合药物体内吸收、代谢的化合物，制备方法仍然需要优化。发明内容0006针对现有技术中制得的姜黄素类抗肿瘤药物的溶解度较低、活性较弱等不足，本发明提供了一种多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物及其制备方法和应用，本发明制得的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物在嘧啶环的2,5位均含有或部分含有取代基，它的稳定性和水溶性比较好，应用于制备预防或治疗肿瘤的药物。0007为实现上述发明目的，本发明采用下述技术方案予以实现一种多取代4,6二苯乙烯基嘧

13、啶化合物，它具有式所示结构说明书CN102321031ACN102321036A2/13页5其中R表示氧、硫或者氮；R1表示氢或羟基；R2表示氢、羟基或甲氧基；R3表示氢、羟基或甲氧基；R4表示氢或甲氧基；R5表示氢、C1C8烷基、C1C8醇烷基、烯丙基、乙氧羰甲基、甲氧羰乙基、苄基、58羟基喹啉甲基、4甲氧基苄基、3,4,5三甲氧基苄基、4,4,5,5,5五氟戊基、苯乙基、12,3,4,5四乙酰基半乳糖基或12硝基4甲氧酰基苯基；R6表示氢、乙氧羰基乙基、乙氧羰基丙基、乙氧羰基烯丙基、C1C8烷基、C2C8取代不饱和脂肪链、取代杂环、1,2反式D葡萄糖基丙基、1,2反式L鼠李糖基丙基，1,2

14、反式D吡喃核糖基丙基、1,2反式D呋喃核糖基丙基或1,2反式D阿拉伯糖苷丙基。0008本发明所述的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物，可以为以下化合物2甲硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2乙硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2烯丙硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2巯基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；24,4,5,5,5五氟戊硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2苯乙硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2甲氧羰基乙硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；28羟基5甲硫基喹啉基4,6二（

15、3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶；21硫代2,3,4,6四O乙酰基1脱氧D半乳糖4，6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶；2（羟基乙基）氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2（羟基丙基）氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶；2乙氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶；或2丙氨基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶。0009本发明所述的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的制备方法，当所述化合物中R为氧或硫时，它包括以下步骤12,4戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以11215的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3位R6取代的2,4戊二酮中间体1；2以所述中间体1或直接以2,4戊二酮为

16、反应物与硫脲、尿素或胍以11015的说明书CN102321031ACN102321036A3/13页6摩尔比在酸催化下，于80100条件下反应，得到5位R6取代或R6为氢的中间体2；3以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以12024的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6位由相应苯乙烯基取代且5位由R6取代的中间体3；4在有机胺存在下，所述中间体3与含有R5取代基的卤代化合物以11015的摩尔比反应，得到嘧啶环4,6位由不同苯乙烯基取代、5位由R6取代或R6为氢、2位巯基或羟基的氢被R5取代的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物。0010本发明所述的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化

17、合物的制备方法，当所述化合物中R为氮时，它包括以下步骤12,4戊二酮与含有R6取代基的卤代化合物以11215的摩尔比在碱性溶液条件下反应得到3位R6取代的2,4戊二酮中间体1；2以所述中间体1或直接以2,4戊二酮为反应物与尿素以11015的摩尔比在酸催化下，于80100条件下反应，得到5位R6取代或R6为氢的中间体2；3以所述中间体2与苯环上具有R1、R2、R3和R4取代基的苯甲醛以12024的摩尔比在酸催化下得到嘧啶环4,6位由相应苯乙烯基取代且5位由R6取代的中间体3；4以所述中间体3在三氯氧磷中100OC回流，加入DIPEA，得到嘧啶环2位被氯取代，4,6位由相应苯乙烯基取代且5位由R6

18、取代的中间体4；5以所述中间体4与具有R5取代基的胺以12050的摩尔比在乙醇中回流可得到嘧啶环4,6位由不同苯乙烯基取代、5位由R6取代或R6为氢、2位氨基的氢被R5取代的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物。0011对上述技术方案的进一步改进步骤1中所述碱性溶液为含甲醇钠的甲醇溶液或者碳酸钾丙酮溶液。0012对上述技术方案的进一步改进步骤2和3中的所述酸指对甲苯磺酸或浓盐酸。0013对上述技术方案的进一步改进步骤2中所述中间体2为4,6二甲基2羟基嘧啶化合物、4,6二甲基2巯基嘧啶化合物或4,6二甲基2氨基基嘧啶化合物。0014对上述技术方案的进一步改进步骤3中所述苯环上不同取代的苯甲醛为藜芦

19、醛、茴香醛、香草醛或3,4,5三甲氧基苯甲醛。0015本发明还提供了所述的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物在制备用于预防和治疗肿瘤的药物中的应用。具体是所述化合物在制备用于预防和治疗肺癌和白血病药物中的应用。0016与现有技术相比，本发明的优点和积极效果是本发明的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物结构简单，合成方便，不仅解决了现有技术中姜黄素稳定性差、易水解的缺点，并且利用了姜黄素具有的显著抗肿瘤功效。将本发明所述化合物应用于制备预防或治疗肿瘤的药物中有着广泛的应用前景。0017附图说明0018图1是本发明中多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物中R为氧或硫，且R6为除氢以外的取代基时的反应流程图。说

20、明书CN102321031ACN102321036A4/13页70019图2是本发明中多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物中R为氧或硫，且R6为氢时的反应流程图。0020图3是本发明中多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物中R为氮，且R6为氢时的反应流程图。具体实施方式0021下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细的说明。0022实施例1制备本发明所述多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物，当R为氧或硫，且R6为除氢以外的取代基时的反应流程图如图1所示。00231、化合物2的制备在500ML茄形瓶中加入2,4戊二酮（图中化合物1）120ML（1MOL），含10的甲醇钠的甲醇溶液20ML，搅拌下加入

21、3溴丙酸乙酯128ML1MOL，100OC搅拌两小时。反应结束后，旋转蒸发除去溶剂，剩余粘稠状液体置于蒸馏烧瓶中减压蒸馏，得4乙酰基5氧代己酸乙酯，即为化合物2，其产率为90。BP108112/25MMHG185G。0024上述方法中3溴丙酸乙酯被其他含有R6取代基的卤代化合物替换，即可得到具有不同R6取代基团的中间体。00252、化合物3、4、5的制备在250ML茄形瓶中加入尿素60G（01MOL），对甲苯磺酸21G011MOL，4乙酰基5氧代己酸乙酯186G01MOL和无水乙醇120ML，加热回流12H。在停止加热前改回流装置为蒸馏装置，馏出乙醇6070ML，然后停止加热搅拌，将反应物室温

22、放置24小时，生产大量粉红色结晶，抽滤，依次用少量冷乙醇洗，乙醚洗涤，真空干燥，得产物34,6二甲基2羟基嘧啶5基丙酸乙酯对甲苯磺酸盐26G，即为化合物3，其产率为65。0026当反应物尿素（也称为脲）被硫脲或胍取代，即可制得化合物4、5。00273、化合物6、7、8的制备取藜芦醛500G（3MMOL），34,6二甲基2羟基嘧啶5基丙酸乙酯对甲苯磺酸盐410MG1MMOL）和对甲苯磺酸54MG3MMOL，加入无水乙醇40ML将反应物溶解，加热回流48H。反应完毕减压蒸除溶剂，固体用氯仿溶解，饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得粗产品300MG，其产率为58。粗产品经硅胶柱分离纯化得到2羟基5乙氧羰乙基4

23、,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶，即为化合物6，MP206208。0028化合物6的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为IRKBR3205,2933,1728,1647,1558,1514,1438,1260CM1UVCH2CL2233,274,412NM1HNMRDMSOD611371H,S,OH,7752H,D,J154HZ,C2H,7352H,S,C6H,7252H,D,J83HZ,C4H,7212H,D,J154HZ,C3H,7022H,D,J83HZ,C5H,3962H,Q,J71HZ,C3H,3846H,S,OME,3816H,S,OME,3132H,T,J72HZ,C1H

24、,1093H,T,J71HZ,C4H13CNMRDMSOD61722,1504,1489,1386,1285,1222,1117,1105,600,556,555,350,204,139MSESIM/ZESI5212MHHRMSESIM/ZCALCDFORC29H33N2O75212288,FOUND5212266说明书CN102321031ACN102321036A5/13页8上述化合物2羟基5乙氧羰乙基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶为本发明以嘧啶为母核的姜黄素类化合物的一种，它是以2羟基嘧啶为母核的反应产物之一，可以通过改变3,4二甲氧基苯甲醛2，3，4，5，6位上的取代基而获得其

25、他化合物。0029化合物7可以通过将反应物34,6二甲基2羟基嘧啶5基丙酸乙酯改变为34,6二甲基2巯基嘧啶5基丙酸乙酯和将藜芦醛改变为茴香醛获得。0030化合物8由34,6二甲基2羟基嘧啶5基丙酸乙酯和茴香醛反应的。化合物8的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为MP178179IRKBR3201,2961,2925,1732,1640,1601,1558,1511,1434,1256,1173,828CM1UVCH2CL2249,285,400NM1HNMRDMSOD611391H,S,OH,7762H,D,J159HZ,C2H,7684H,D,J87HZ,C4H,7192H,D,J15

26、4HZ,C3H,7004H,D,J83HZ,C5H,3982H,Q,J71HZ,C3H,3826H,S,OME,3092H,T,J77HZ,C1H,2482H,T,J77HZ,C2H,1103H,T,J71HZ,C4HPPM13CNMRDMSOD61720,1605,1381,1296,1282,1144,600,553,348,204,139PPMMSESIM/ZESI4612MHHRMSESIM/ZCALCDFORC27H29N2O54612076,FOUND4612076。00314、化合物9、10、11的制备在100ML茄形瓶中加入2巯基5乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧

27、啶051G1MMOL，然后加入DMF20ML将固体溶解，向反应液中滴加碘甲烷014G（1MMOL，一次性加入1MLDIPEA，室温下搅拌反应至少6小时。反应完毕减压蒸干溶剂，残余物以适量四氢呋喃溶解，加入2G硅胶，旋转蒸干，上硅胶柱，以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂梯度洗脱，得到目标化合物2甲硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶016G，即为化合物9，产率为300。0032化合物9的熔点及核磁共振氢谱碳谱数据为MP191193；1HNMRDMSOD69501H,S,OH,7882H,D,J151HZ,C1H,7352H,D,J18HZ,C3H7322H,D,J151HZ,C2H723

28、2H,DD,J82HZ,C5H6842H,D,J78HZ,C4H,4002H,Q,J73HZ,C3H,3876H,S,OME,3252H,T,J73HZ,C1H,2613H,S,C7H2552H,T,J73HZ,C1H,1123H,T,J68HZ,C4H13CNMRDMSOD61726,1676,1613,1490,1386,1484,1386,1280,1229,1225,11946,1163,1123,607,563,348,213,144HRMSESIM/ZCALCDFORC28H31N2O6S5231903,FOUND5231893。0033上述化合物9为本发明以嘧啶为母核的姜黄素类化

29、合物的一种，可以用上述同样方法通过改变碘甲烷为其他卤代化合物而获得其他化合物，如将碘甲烷改为碘乙烷获得2乙硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶即化合物10，化合物10的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为MP162163；1HNMRDMSOD69502H,S,OH,7882H,D,J151HZ,C1H,7342H,D,J19HZ,C3H7312H,D,J151HZ,C2H7202H,DD,J83HZ,C5H6832H,D,J78HZ,C4H,4002H,Q,J73HZ,CH2S,3876H,S,OME,3242H,T,J87HZ,C1H,3192H,Q,J73HZ,C3H

30、,2552H,T,J73HZ,说明书CN102321031ACN102321036A6/13页9C2H1393H,T,J68HZ,CH31113H,T,J73HZ,C4HPPM13CNMRDMSOD61727,1673,1614,1490,1485,1385,1280,1229,1226,1196,1163,1122,607,563,351,252,153,145PPMHRMSESIM/ZCALCDFORC29H33N2O6S5372059,FOUND5372047。0034将碘甲烷改为烯丙基氯获得2烯丙硫基3乙氧羰乙基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶即化合物11，化合物11的熔点、红外

31、、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为MP184185；1HNMRDMSOD69502H,S,OH,7882H,D,J154HZ,C1H,7352H,D,J22HZ,C3H7312H,D,J154HZ,C2H7212H,DD,J77HZ,C5H6832H,D,J88HZ,C4H,6021H,M,C2H,5371H,D,J176HZ,C3H5131H,D,J99HZ,C3H4002H,Q,J66HZ,CH2S,3912H,Q,J66HZ,C3H3876H,S,OME,3252H,T,J78HZ,C1H,2542H,T,J79HZ,C2H1113H,T,J77HZ,C4HPPM13CNMRDMSOD617

32、25,1666,1615,1490,1485,1386,13511280,1232,1227,1195,11801163,1122,607,563,351,336,213,145PPMHRMSESIM/ZCALCDFORC30H33N2O6S5492059,FOUND5492077。0035实施例2制备本发明所述的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物，当R为氧或硫，且R6为氢时，反应流程图如图2所示。00361、化合物12、13、14的制备在250ML茄形瓶中加入尿素120G（02MOL）和无水乙醇100ML，搅拌下加热至沸腾，然后一次性加入2,4戊二酮24ML02MOL。向上述反应物中加入浓盐酸

33、27ML，继续回流搅拌24H至TLC检测反应完成。将反应液冷却至室温，放置12H，使结晶完全。将固体结晶过滤，依次用冷无水乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得产物4,6二甲基2羟基嘧啶24G，即为化合物13，产率为75。0037化合物12，14的合成方法同上，将尿素换做硫脲即可得4,6二甲基2巯基嘧啶，为化合物12，将尿素换做胍即可得4,6二甲基2氨基嘧啶，即为化合物14。00382、化合物15、16、17的制备在100ML茄形瓶中加入4,6二甲基2羟基嘧啶160MG（1MMOL）,3甲氧基4羟基苯甲醛450MG（3MMOL）和对甲苯磺酸18MG1MMOL，加入无水乙醇40ML将反应物溶解，加热回流2

34、4H。反应完毕，减压蒸除溶剂，将固体用氯仿溶解，饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得粗产品026G，产率为66。粗产品经硅胶柱分离纯化，得2羟基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶，即为化合物15。0039化合物15的红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为IRKBR3207,1621,1581,1513,1280,1190CM1UVCH2CL2412NM1HNMRDMSOD61151H,说明书CN102321031ACN102321036A7/13页10S,OH,9612H,S,OH,7742H,D,J158HZ,C2H,7262H,S,C6H,7082H,DD,J11,82HZ,C4H,6876825H

35、,M,C1H,C3H,C5H,3856H,S,OME13CNMRDMSOD61576,1488,1479,1385,1268,1223,1157,1107,992,556PPMMSESIM/ZESI3931MHHRMSESIM/ZCALCDFORC22H21N2O53931450,FOUND3931436。0040上述化合物2羟基4,6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶为本发明以嘧啶为母核的姜黄素类化合物的一种，是以2羟基嘧啶为母核的反应产物之一，可以通过改变3甲氧基4羟基苯甲醛2，3，4，5，6位上的取代基而获得其他化合物。0041将上述反应中的4,6二甲基2羟基嘧啶替换为4,6二甲基2巯基嘧

36、啶，3甲氧基4羟基苯甲醛替换为茴香醛即可得化合物16；同样的方法用4,6二甲基2羟基嘧啶与3,4,5三甲氧基苯甲醛反应可制得化合物17。00423、化合物18、19、20、21、22、23的制备在250ML茄形瓶中加入上述步骤制备的中间体4,6二甲基2巯基嘧啶312G10MOL）和3,4,5三甲氧基苯甲醛588G（30MMOL）及和对甲苯磺酸180MG10MMOL，加入无水乙醇120ML将反应物溶解，加入苯30ML，回流分水12H。反应完毕减压蒸除全部溶剂，将固体用氯仿溶解，饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得产品2巯基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶312G，即为化合物18，产率为63。00

37、43在100ML茄形瓶中加入上述步骤制备的2巯基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶（05G,1MMOL），加入20MLDMF溶解，然后滴加4,4,5,5,5五氟戊醇对甲苯磺酸酯（033G，1MMOL），加入1MLDIPEA，室温下搅拌反应12小时以上。反应结束后减压蒸干溶剂，残余物用适量四氢呋喃溶解，加入2G硅胶，蒸干上硅胶柱，以乙酸乙酯石油醚为洗脱剂梯度洗脱，收集有荧光的谱带，得到24,4,5,5,5五氟戊硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶014G，即为化合物19，产率为267。0044化合物19的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为BECAMEDARKENAT80I

38、RKBR3209,2940,2837,1630,1581,1503,1458,1128,814CM1UVCH2CL2254,381NM1HNMRDMSOD67832H,D,J159HZ,C2H,7341H,S,C1H,7212H,D,J154HZ,C3H,7064H,S,C4H,38612H,S,OME,3726H,S,OME,3302H,T,J77HZ,C5H,2432H,M,C6H,2042H,M,C7HPPM13CNMRDMSOD61703,1629,1531,1388,1369,1310,1251,1124,1052,601,559,291,288,207PPMMSESIM/ZESI6

39、571MHHRMSESIM/ZCALCDFORC31H34N2O6SF56572058,说明书CN102321031ACN102321036A8/13页11FOUND6572058。0045上述化合物24,4,5,5,5五氟戊硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶为本发明的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物的一种，可以用同样的方法，通过改变4,4,5,5,5五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料获得其他化合物。0046当4,4,5,5,5五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料用溴乙苯替代时，可以得到2苯乙硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶，为化合物20。0047化合物20的熔点、红外、核磁共

40、振氢谱碳谱及质谱数据为BECAMEDARKENAT60IRKBR3210,2939,1630,1581,1501,1457,1128,815CM1UVCH2CL2234,258,383NM1HNMRDMSOD67842H,D,J159HZ,C2H,7387315H,M,C1H,C7H,C8H,7267223H,M,C3H,C9H,7044H,S,C4H,38612H,S,OME,3726H,S,OME,3452H,M,C5H,3062H,M,C6HPPM13CNMRDMSOD61703,1628,1531,1404,1388,1368,1310,1285,1283,1262,1252,1248

41、,1122,1052,601,559,354,304PPMMSESIM/ZESI6012MHHRMSESIM/ZCALCDFORC34H37N2O6S6012372,FOUND6012361。0048同样地，当4,4,5,5,5五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料用碘代丙酸甲酯替代时，可以得到2甲氧羰基乙硫基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶，为化合物21。0049化合物21的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为蜡状物，IRKBR3211,2925,1734,1628,1580,1502,1420,1127CM1UVCH2CL2255,381NM1HNMRDMSOD67832H,D,J1

42、59HZ,C2H,7361H,S,C1H,7212H,D,J160HZ,C3H,7064H,S,C4H,38612H,S,OME,3716H,S,OME,3653H,S,C7H,3422H,T,J68HZ,C5H,2872H,T,J68HZ,C6HPPM13CNMRDMSOD61721,1699,1629,1531,1388,1371,1310,1251,1122,1053,601,559,515,338,233PPMMSESIM/ZESI5832MHHRMSESIM/ZCALCDFORC30H35N2O8S5832114,FOUND说明书CN102321031ACN102321036A9/1

43、3页125832118。0050当4,4,5,5,5五氟戊醇对甲苯磺酸酯的反应原料用5氯甲基8羟基喹啉替代时，可以得到28羟基5甲硫基喹啉基4，6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶，即为化合物22。0051化合物22的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为MP192194IRKBR3210,1630,1580,1563,1502,1237,1193,818,787CM1UVCH2CL2246,346,384NM1HNMRDMSOD69861H,S,OH,8881H,DD,J17,44HZ,C8H,8651H,DD,J16,88HZ,C10H,7862H,D,J159HZ,C2H,7671H

44、,D,J77HZ,C6H,7621H,DD,J44,88HZ,C9H,7411H,S,C1H,7242H,D,J159HZ,C3H,7064H,S,C4H,7021H,D,J77HZ,C7H,4962H,S,C5H,38512H,S,OME,3716H,S,OMEPPM13CNMRDMSOD61702,1629,1531,1479,1388,1371,1329,1311,1289,1271,1252,1231,1217,1122,1105,1053,601,559,312PPMMSESIM/ZESI6542MHHRMSESIM/ZCALCDFORC36H36N3O7S6542274,FOUND

45、6542270。0052当反应原料3,4,5三甲氧基苯甲醛由香草醛替代，反应原料4,4,5,5,5五氟戊醇对甲苯磺酸酯用2,3,4,6四O乙酰基1脱氧1溴D半乳糖替代时，可以得到21硫代2,3,4,6四O乙酰基1脱氧D半乳糖4，6二（3甲氧基4羟基苯乙烯基）嘧啶，即为化合物23。0053化合物23的熔点、红外、核磁共振氢谱碳谱及质谱数据为MP137140IRKBR3225,1752,1668,1628,1600,1561,1513,1430,1242,812CM1UVCH2CL2245,291,387NM1HNMRDMSOD69532H,S,OH,7882H,D,说明书CN102321031A

46、CN102321036A10/13页13J160HZ,C2H,7352H,D,J18HZ,C6H,7231H,S,C1H,7182H,DD,J18,82HZ,C4H,7062H,D,J159HZ,C3H,6832H,D,J82HZ,C5H,6041H,D,J106HZ,C7H,5611H,DD,J41,101HZ,C9H,5421H,D,J41HZ,C10H,5171H,DD,J101,106HZ,C8H,4611H,M,C11H,4111H,DD,J41,119HZ,C12H1,3961H,DD,J18,119HZ,C12H23866H,S,OME,21617012H,4S,OACPPM13

47、CNMRDMSOD61701,1698,1696,1694,1673,1633,1623,1486,1479,1377,1270,1225,1219,1156,1130,1109,813,744,709,681,664,621,557,205,204,203,201PPMMSESIM/ZESI7391MHHRMSESIM/ZCALCDFORC36H39N2O13S7392173,FOUND7392197。0054实施例3制备本发明所述的多取代4,6二苯乙烯基嘧啶化合物，其中R为氮，且R6为氢时，反应流程图如图3所示。00551、化合物24、25的合成在100ML茄形瓶中加入4,6二甲基2羟基嘧

48、啶160MG（1MMOL）,3,4二甲氧基苯甲醛499MG（3MMOL）和对甲苯磺酸18MG1MMOL，加入无水乙醇40ML将反应物溶解，加热回流24H。反应完毕，减压蒸除溶剂，将固体用氯仿溶解，饱和碳酸氢钠水溶液脱酸。得粗产品031G，产率为70。粗产品经硅胶柱分离纯化，得2羟基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶，即为化合物24。0056上述合成方法中将3,4二甲氧基苯甲醛换成4甲氧基苯甲醛可得2羟基4,6二（4甲氧基苯乙烯基）嘧啶，化合物25。00572、化合物26、27、28的合成在100ML茄形瓶中加入2羟基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶20G（456MMOL），加入35M

49、L三氯氧磷，2MLDIPEA，1000C反应4个小时。反应完毕，减压蒸除大部分三氯氧磷，剩余粘稠状液体倾入冰的饱和碳酸氢钠溶液中，有大量沉淀生成，抽滤，滤饼用水洗涤三次，干燥后柱层析纯化，得化合物25即2氯4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶796MG产率40化合物26的核磁共振氢谱炭谱数据为1HNMRCDCL37841H,S,7821H,S,7167152H,DD,J822,144,7127112H,D,J222,7052H,S,6891H,S,6871H,S,6851H,S,6821H,S,3926H,S,3916H,SPPM13CNMRCDCL31658,1615,1508,1493,1386,1284,1225,1222,1138,1112,1096,560PPM。0058将上述方法中的2羟基4,6二（3,4二甲氧基苯乙烯基）嘧啶换成2羟基4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶和2羟基4,6二（4甲氧基苯乙烯基）嘧啶即分别可得化合物2氯4,6二（3,4,5三甲氧基苯乙烯基）嘧啶和2氯4,6二（4甲氧基苯乙烯基）嘧啶即化合物27和28。00593、化合物2932的合成在100ML