作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚衍生物.pdf

1、10申请公布号CN102333771A43申请公布日20120125CN102333771ACN102333771A21申请号201080010563922申请日2010021961/15496820090224USC07D403/04200601C07D471/04200601A61K31/405200601A61K31/4192200601A61K31/435200601A61P11/0620060171申请人默沙东公司地址美国新泽西州申请人默克加拿大有限公司72发明人C伯泰勒特M博伊J科卢奇K维尔纳夫J梅瑟74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人万雪松刘健54发明名称作为

2、CRTH2受体拮抗剂的吲哚衍生物57摘要式（I）的化合物是PGD2受体CRTH2的拮抗剂，因此可用于治疗和/或预防CRTH2介导的疾病如哮喘。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011082486PCT申请的申请数据PCT/US2010/0247132010021987PCT申请的公布数据WO2010/099039EN2010090251INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书42页附图4页CN102333785A1/5页21式I的化合物及其药用盐，其中表示或Y1选自任选被取代的芳基和CR2R3R4；Y2选自H和C16烷基；Z选自H和C16烷基；R

3、1A和R1B独立地选自H、卤素、OC16烷基、O卤代C16烷基、C16烷基、卤代C16烷基、任选被取代的芳基和C13亚烷基任选取代的芳基；R2选自H，任选被卤素、OH或NHSO2CH3取代的C16烷基，OH，OC16烷基，SONC16烷基，CN，任选被取代的芳基，任选被取代的O芳基和任选被取代的杂芳基，其中N是0、1或2；R3选自H、C16烷基、C16卤代烷基，任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；以及R4选自H、C16烷基、C16卤代烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或R3、R4和它们所连接的碳原子一起形成C36环烷基、芴基或具有选自NRA、O和S中的环杂原子的C36杂环基；或者R

4、3、R4一起表示C16烷叉基；RA是H、C16烷基或COC16烷基；以及芳基和杂芳基的任选取代基是独立地选自卤素、C13烷氧基、C13卤代烷基、羟基C13烷基、SONC13烷基、氨基和单和二C13烷基氨基中的14个基团。2根据权利要求1所述的化合物，其中R1B、Y2和Z各自是H。3具有式IA的权利要求1的化合物及其药用盐权利要求书CN102333771ACN102333785A2/5页3其中Y1和R1A如权利要求1所定义。4具有式IB的权利要求1的化合物及其药用盐其中Y1和R1A如权利要求1所定义。5根据权利要求3所述的化合物，其中Y1是CR3R4任选取代的苯基或CH2O任选取代的苯基，且IR

5、3和R4的一个是H或OH，且另一个是H、C13烷基或任选被取代的苯基；或IIR3、R4和它们所连接的碳原子一起形成C36环烷基；或IIIR3和R4一起形成C13烷叉基。6根据权利要求5所述的化合物，其中Y1是任选被1或2个卤素原子取代的CR3R4苯基。7根据权利要求6所述的化合物，其中R3和R4的一个是H或OH，且另一个是H、C13烷基或任选被1或2个卤素原子取代的苯基。8根据权利要求6所述的化合物，其中R3、R4和它们所连接的碳原子一起形成C36环烷基。9根据权利要求6所述的化合物，其中R3和R4一起表示C13烷叉基。10选自下列的化合物74苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,

6、2吲哚10基乙酸；744甲氧基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；752,6二氯苯氧基甲基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并权利要求书CN102333771ACN102333785A3/5页41,2吲哚10基乙酸；7514氟苯基1羟基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；751苯基环戊基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苄基1,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；4氟754氟苄基1H1,2

7、,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7R4氟754氟苄基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；35苄基1,2,3三唑1基1,2,3,4四氢咔唑9基乙酸；744氟苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；744甲烷磺酰基氨基丁基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；741羟基2甲基丙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；741羟基2苯基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；74苯氧基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲

8、哚10基乙酸；744甲磺酰基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7441羟基1甲基乙基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；744三氟甲基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；74萘1基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2A吲哚10基乙酸；744二甲基氨基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；754氟苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苯氧基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；754溴苯基羟基甲

9、基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；4310羧甲基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚7基3H1,2,3三权利要求书CN102333771ACN102333785A4/5页5唑4基哌啶1羧酸叔丁基酯；75环己基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；759羟基9H芴9基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7514氟苯基乙烯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7R5双4氟苯基羟基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R754氟苄基1,2,3三唑1基6,7,8

10、,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R751苯基乙基1,2,3三唑L基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R75双4氟苯基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R7514氟苯基1羟乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；4氟751苯基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；753,4二氟苄基1H1,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；754氯苄基1H1,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；和752,2,2三氟1羟基1苯基乙基1H1,2,3三唑1

11、基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；及其药用盐。11选自下列的化合物75苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7514氟苯基1羟基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；751苯基环戊基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苄基1,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；4氟754氟苄基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7R4氟754氟苄基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；权利要求书CN102333771

12、ACN102333785A5/5页67514氟苯基乙烯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7R5双4氟苯基羟基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R754氟苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R751苯基乙基1,2,3三唑L基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R75双4氟苯基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R7514氟苯基1羟乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；和4氟751苯基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并

13、1,2吲哚10基乙酸；及其药用盐。12一种药物组合物，其包括治疗有效量的权利要求1所述的化合物和药用载体。13根据权利要求12所述的药物组合物，其进一步包括第二活性成分。14根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述第二成分是白三烯调节剂。15根据权利要求13所述的药物组合物，其中所述第二成分是选自孟鲁司特、普仑司特和扎鲁司特及各自的药用盐中的白三烯受体拮抗剂。16权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防CRTH2介导的疾病的药物中的用途。权利要求书CN102333771ACN102333785A1/42页7作为CRTH2受体拮抗剂的吲哚衍生物背景技术0001前列腺素D2PGD2是花生四烯酸的环

14、加氧酶代谢物。其响应于免疫学攻击而从肥大细胞和TH2细胞中释放，并且在不同生理事件例如睡眠和变态反应中起着作用。0002PGD2的受体包括“DP”受体、在TH2细胞“CRTH2”上表达的趋化物受体同源分子和“FP”受体。这些受体是被PGD2活化的G蛋白偶联受体。CRTH2受体及其在包括T辅助细胞、嗜碱性细胞和嗜酸性细胞的不同细胞上的表达在下列文献中有描述ABE等人,GENE2277177,1999,NAGATA等人,FEBSLETTERS459195199,1999以及NAGATA等人,THEJOURNALOFIMMUNOLOGY16212781286,1999（描述了CRTH2受体）。HIR

15、AI等人,JEXP,MED193255261,2001指出CRTH2是PGD2的受体。0003WO2007019675公开了下式的CRTH2拮抗剂。发明内容0004本发明提供了属于CRTH2受体拮抗剂的新型化合物。本发明的化合物可用于治疗各种前列腺素介导的疾病和病症；相应地，本发明提供了使用本文所述的新型化合物治疗前列腺素介导的疾病的方法以及含有它们的药物组合物。附图说明0005图1描述了实施例8A的化合物的晶型B的X射线粉末衍射图。0006图2描述了实施例8A的化合物的晶型C的X射线粉末衍射图。0007图3描述了实施例8A的化合物的晶型B的差示扫描量热法DSC曲线。0008图4描述了实施例8

16、A的化合物的晶型C的差示扫描量热法DSC曲线。具体实施方式0009本发明涉及式I的化合物说明书CN102333771ACN102333785A2/42页8及其药用盐，其中表示或Y1选自任选被取代的芳基和CR2R3R4；Y2选自H和C16烷基；Z选自H和C16烷基；R1A和R1B独立地选自H、卤素、OC16烷基、O卤代C16烷基、C16烷基、卤代C16烷基、任选被取代的芳基和C13亚烷基任选取代的芳基；R2选自H，任选被卤素、OH或NHSO2CH3取代的C16烷基，OH，OC16烷基，SONC16烷基，CN，任选被取代的芳基，任选被取代的O芳基和任选被取代的杂芳基，其中N是0、1或2；R3选自H

17、、C16烷基、C16卤代烷基，任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；以及R4选自H、C16烷基、C16卤代烷基、任选被取代的芳基和任选被取代的杂芳基；或R3、R4和它们所连接的碳原子一起形成C36环烷基、芴基或具有选自NRA、O和S中的环杂原子的C36杂环基；或者R3、R4一起表示C16烷叉基ALKYLIDENE；RA是H、C16烷基或COC16烷基；以及芳基和杂芳基的任选取代基是独立地选自卤素、C13烷氧基、C13卤代烷基、羟基C13烷基、SONC13烷基、氨基和单和二C13烷基氨基中的14个基团。0010式I的一个子集是其中R1B、Y2和Z各自是H的化合物。0011式I的一个子集是式IA的

18、化合物及其药用盐说明书CN102333771ACN102333785A3/42页9。0012式I的另一个子集是式IB的化合物及其药用盐。0013式I的另一个子集是式IC的化合物及其药用盐。0014式I、IA、IB和IC内的一个组是其中R1A是H或卤素的化合物。在一个实施方案中，R1A是H。在另一个实施方案中，R1A是F。0015式I、IA、IB和IC内的另一个组是其中Y1是任选被取代的芳基的化合物。在一个实施方案中，Y1是任选被13个独立地选自下列之中的基团取代的苯基卤素、C13烷氧基、C13卤代烷基、羟基C13烷基、SONC13烷基、氨基、以及单和二C13烷基氨基。0016式I、IA、IB和

19、IC内的另一个组是其中Y1是CR3R4任选取代的苯基或CH2O任选取代的苯基的化合物。在一个实施方案中，R3和R4各自是H。在第二个实施说明书CN102333771ACN102333785A4/42页10方式中，R3和R4的一个是OH，且另一个是H、C13烷基或任选被取代的苯基。在第三个实施方案中，R3、R4和它们所连接的碳原子一起形成C36环烷基。在第四个实施方案中，R3和R4的一个是H，且另一个是C13烷基或任选被取代的苯基。在第五个实施方案中，R3和R4一起表示C13烷叉基。在该组中，苯基的任选取代基是13个独立地选自下列之中的基团卤素、C13烷氧基、C13卤代烷基、羟基C13烷基、SO

20、NC13烷基、氨基、以及单和二C13烷基氨基；更尤其，该任选的取代基是1或2个卤素原子。0017式IA和IB内的另一组是其中R1A是H或F，且Y1选自任选被取代的苯基、R3R4任选取代的苯基和CH2O任选取代的苯基。属于该组内的是式IB的化合物，其中Y1是R3R4任选取代的苯基，且IR3和R4的一个是H或OH，且另一个是H、C13烷基或任选被取代的苯基；或IIR3、R4和它们所连接的碳原子一起形成C36环烷基；或IIIR3和R4一起形成C13烷叉基。0018属于式IB内的另一组是其中R1A是H或F且Y1是任选被1或2个独立地选自卤素、C13烷氧基、C13卤代烷基、羟基C13烷基、SONC13烷

21、基、氨基、以及单和二C13烷基氨基中的基团取代的CH2苯基；更尤其，该任选的取代基是1或2个卤素原子。0019本发明的代表性化合物（包括它们的药用盐）是74苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；744甲氧基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；752,6二氯苯氧基甲基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7514氟苯基1羟基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；751苯基环戊基1,2,3三唑1基6,7,8

22、,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苄基1,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；4氟754氟苄基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7R4氟754氟苄基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；35苄基1,2,3三唑1基1,2,3,4四氢咔唑9基乙酸；744氟苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；744甲烷磺酰基氨基丁基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；741羟基2甲基丙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并说明书CN102333771AC

23、N102333785A5/42页111,2吲哚10基乙酸；741羟基2苯基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；74苯氧基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；744甲磺酰基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7441羟基1甲基乙基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；744三氟甲基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；74萘1基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2A吲哚10基乙酸；744二甲基氨基苯基1,2,3三唑1基6,7,8,

24、9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；754氟苯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；75苯氧基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；754溴苯基羟基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；4310羧甲基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚7基3H1,2,3三唑4基哌啶1羧酸叔丁基酯；75环己基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；759羟基9H芴9基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；7514氟苯基乙烯基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10

25、基乙酸；7R5双4氟苯基羟基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R754氟苄基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R751苯基乙基1,2,3三唑L基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R75双4氟苯基甲基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；R7514氟苯基1羟乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；说明书CN102333771ACN102333785A6/42页124氟751苯基乙基1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；753,4二氟苄基1H1

26、,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；754氯苄基1H1,2,3三唑1基4氟6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸；和752,2,2三氟1羟基1苯基乙基1H1,2,3三唑1基6,7,8,9四氢吡啶并1,2吲哚10基乙酸。0020本发明还包括含有式I化合物的药物组合物，以及使用式I的化合物治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法。0021除非另有说明，本发明使用下列定义来叙述。0022术语“卤素”或“卤代”包括F、CI、BR和I。0023术语“烷基”是指具有指定碳原子数目的线性或支链烷基链。烷基的非限制性例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基、叔丁基，戊基，己

27、基等。0024“卤代烷基”是指如上所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子置换，且至多全部氢原子被卤素基团完全取代。C16卤代烷基例如包括CF3、CF2CF3、CHFCH3等。0025“烷氧基”表示具有指定碳原子数的线性或支链烷基链的烷氧基。C16烷氧基例如包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基等。0026“芳基”是指包括13个苯环的614员碳环芳族环体系。如果存在两个或多个芳族环，那么所述环稠合在一起，使得相邻的环共有一个共同键。实例包括苯基和萘基。“任选被取代的芳基”是指未被取代的或如规定的那样被取代的芳基。0027在本文使用的术语“杂芳基”HET表示含有1个环或2个稠环、14个选自O、S

28、和N中的杂原子的510员芳族环体系。HET包括，但不限于，呋喃基，咪唑基，异唑基，异噻唑基，二唑基，唑基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，四唑基，噻唑基，噻二唑基，噻吩基，三嗪基，三唑基，7H吡咯2,5二酮基，2吡喃酮，4吡喃酮，吡咯并吡啶，呋喃并吡啶和噻吩并吡啶。“任选被取代的杂芳基”是指未被取代或如规定的那样被取代的杂芳基。0028“治疗有效量”是指将引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的组织、系统、动物或人体的生物学或医学反应的药物或药剂的量。0029术语“治疗”包括缓解、改善、减轻或以其他方式减少与疾病或病症有关的体征和症状。0030如药物组合物中的术语“组合物”意图包括含有一种或多种

29、活性成分以及构成载体的一种或多种惰性成分（药用赋型剂），以及直接或间接由任何两种或多种成分的组合、络合或聚集，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用获得的任何产物。因此，本发明的药物组合物包括通过将式I的化合物和药用赋型剂混合而制备的任何组合物。0031术语“任选被取代的”是指“未被取代的或取代的”，因此，本文所述的通用结构式包括含有规定的任选取代基的化合物以及不含任选的取代基的化合物。0032各变量每当其在通用结构式定义内出现时被独立地定义。例如，当具有多于一个的取代基用于芳基/杂芳基时，各取代基在各种情况下被独立地选择，且各取代基可以彼说明书CN102333

30、771ACN102333785A7/42页13此相同或不同。0033旋光异构体非对映异构体几何异构体互变异构体式I的化合物含有一个或多个不对称中心，且因此能够作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单个非对映异构体存在。本发明意图包含所有此类式I的化合物的异构体形式，作为单一物质或它们的混合物。0034本文所述的一些化合物含有烯属双键，除非另有规定，意图包括E和Z几何异构体。0035本文所述的一些化合物可以存在不同的氢连接点，称为互变异构体。这种实例可以是酮及其烯醇式，称为酮烯醇互变异构体。单个互变异构体及其混合物包括在式I的化合物内。0036式I的化合物例如可以通过从适合

31、的溶剂例如甲醇或乙酸乙酯或它们的混合物中分级结晶而分离为对映异构体的非对映异构体对。这样获得的一对对映异构体可通过传统方法，例如通过利用旋光活性酸作为拆解试剂而分离为单个立体异构体。0037或者，通式I的化合物的任何对映异构体可以通过使用旋光纯的起始原料、中间体或已知构型的试剂的立体有择合成来获得。0038盐术语“药用盐”是指由包括无机碱和有机碱的药用无毒碱制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠，锌等的盐。特别优选的是铵盐，钙盐，镁盐，钾盐和钠盐。由药用有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺类的取代胺类，环胺和碱离子交换树脂的盐，

32、例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，胆碱，N,N二苄基亚乙基二胺，二乙胺，2二乙氨基乙醇，2二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N乙基吗啉，N乙基哌啶，葡萄糖胺，葡糖胺，组氨酸，海巴明胺，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，三羟甲基氨基甲烷等的盐。0039当本发明的化合物为碱性时，盐可以由包括无机酸和有机酸的药用无毒的酸制备。这种酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙磺酸，富马酸，葡糖酸，谷氨酸，氢溴酸，盐酸，羟基乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，硝酸，双羟萘酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，对甲苯磺酸等。特

33、别优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。0040很清楚，除非另作说明，所提到的式I、IA、IB、IC和ID的化合物、其子集、其实施方案以及具体的化合物意图还包括药用盐。0041此外，本发明的化合物的一些晶型可以作为多形晶存在，照此，所有形式意图被包括在本发明中。另外，本发明的一些化合物可以用水水合物或普通的有机溶剂形成溶剂化物。此类溶剂化物被包括在本发明范围内。0042标记化合物在通式I的化合物中，原子可显示它们的天然同位素丰度，或者一个或多个原子可以在具有相同原子序数的特定同位素中人工富集，但原子量或质量数不同于在自然中发现的占优势的原子量或质量数。本发明意图包括通式I的

34、化合物的所有适合的同位素变型。例如，氢（H）的不同同位素形式包括氕1H和氘2H。氕是自然界中存在的占优势的氢同位说明书CN102333771ACN102333785A8/42页14素。氘的富集可以获得某些治疗优点，例如增加体内半衰期或减少剂量需求，或者可以提供用作表征生物样品的标准的化合物。通式I内的同位素富集的化合物可以不用过度实验而通过本领域技术人员公知的传统方法或者通过使用合适的同位素富集的试剂和/或中间体的类似于本文的反应路线和实施例中描述的方法来制备。0043应用式I的化合物与前列腺素受体相互作用的能力使得它们可用于预防或逆转由前列腺素在哺乳动物，尤其人体患者中引起的不希望有的症状。

35、这种前列腺素作用的模拟或拮抗作用表明，这些化合物及其药物组合物可用于治疗、预防或改善哺乳动物，尤其人体中的下述疾病呼吸性疾病，变态反应疾病，疼痛，炎症性疾病，粘液分泌病症，骨病症，睡眠障碍，生育力病症，血液凝固病症，视觉障碍以及免疫疾病和自身免疫病。另外，这种化合物可以抑制细胞的赘生转化和转移性肿瘤生长，由此可被用于癌症的治疗。式I的化合物还可用于治疗和/或预防前列腺素介导的增殖病症例如可在糖尿病性视网膜病和肿瘤血管生成中发生的增殖病症。式I的化合物还可通过拮抗收缩性前列腺素类或模拟松驰性前列腺素类而抑制前列腺素类诱导的平滑肌收缩，由此可用于治疗痛经、早产和嗜酸性粒细胞相关的病症。更尤其，式I

36、的化合物是前列腺素D2受体CRTH2的拮抗剂。0044因此，本发明的另一个方面提供了治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法，该方法包括将式I的化合物以有效治疗或预防所述前列腺素介导的疾病的量给药于需要这种治疗的哺乳动物患者。所述前列腺素介导的疾病包括，但不限于，过敏性鼻炎，鼻塞，鼻漏，常年性鼻炎，鼻炎，包括变应性哮喘在内的哮喘，慢性阻塞性肺病和其它形式的肺炎症；睡眠障碍和睡眠觉醒周期障碍；与痛经和早产有关的前列腺素类诱导的平滑肌收缩；嗜酸性粒细胞相关病症；血栓形成；青光眼和视觉障碍；闭塞性血管病；充血性心力衰竭；需要抗凝血治疗的疾病或病症例如创伤后治疗或手术后治疗；炎症；坏疽；肢端动脉痉挛症；包括

37、细胞保护在内的粘液分泌病症；疼痛和偏头痛；需要控制骨形成和再吸收的疾病例如骨质疏松症；休克；包括发烧的热控制；以及需要免疫调节的免疫疾病或病症。更具体而言，所要治疗的疾病是由前列腺素D2介导的疾病，例如鼻塞、肺充血以及包括变应性哮喘在内的哮喘。0045本发明的一个实施方案是治疗或预防前列腺素介导的疾病的方法，包括将式I的化合物以有效治疗或预防前列腺素介导的疾病的量给药于需要这种治疗的哺乳动物患者，其中该前列腺素介导的疾病是鼻塞、包括变态反应性鼻炎和常年性鼻炎在内的鼻炎以及包括变应性哮喘在内的哮喘。0046本发明的另一个实施方案是治疗或预防前列腺素D2介导的疾病的方法，包括将式I的化合物以有效治

38、疗或预防前列腺素D2介导的疾病的量给药于需要这种治疗的哺乳动物患者，其中所述前列腺素D2介导的疾病是鼻塞或哮喘。0047本发明的另一个实施方案是治疗需要这种治疗的患者的鼻塞的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物给药于所述患者。0048本发明的又一个实施方案是治疗需要这种治疗的患者的包括变应性哮喘在内的哮喘的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物给药于所述患者。0049剂量范围该式I的化合物的预防或治疗剂量的大小当然随所要治疗的疾病的性质和严重度以说明书CN102333771ACN102333785A9/42页15及特定的式I化合物及其给药途径而改变。其也根据包括年龄、体重、一般健康、性别

39、、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合和个体患者的反应在内的各种因素而改变。通常，日剂量为约0001MG到约100MG/KG体重的哺乳动物，优选为001MG到约10MG/KG。另一方面，在某些情况下可能需要使用在这些界限之外的剂量。0050可与载体材料组合而产生单个剂型的活性成分的量将根据所要治疗的主体以及特定的给药方式而改变。例如，用于人的口服给药的制剂可以含有与适当量的载体材料复合的005MG到5G的活性剂，该适当量可以为总组合物的约5到约9995。剂量单位形式一般含有约01MG到约04G的活性成分，典型地为05MG，1MG，2MG，5MG，10MG，25MG，50MG，100MG，200M

40、G，或400MG。0051药物组合物本发明的另一个方面提供了包括式I的化合物与药用载体的药物组合物。为了治疗任何前列腺素类介导的疾病，式I的化合物可以按照含有普通无毒药用载体、助剂和媒介物的剂量单位制剂通过口服、吸入喷雾、局部、胃肠外或直肠给药。在本文使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。除治疗温血动物如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫等以外，本发明的化合物可有效治疗人。0052含有活性成分的药物组合物可以为适合于口服使用的形式，例如作为片剂，锭剂，糖锭，水性悬浮液或油性悬浮液，可分散性粉剂或颗粒，乳液，硬胶囊或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。用于口服用途的组合物可以根据本领

41、域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂中的试剂，以便提供药学上精致而美味的制剂。片剂含有活性成分与适合于制造片剂的无毒的药用赋型剂的混合物。这些赋型剂例如可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘结剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。这些片剂可以是未涂布的，或者它们可以通过已知技术来涂布，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的期间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过在美国专利4,2

42、56,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术来涂布，以形成用于控释的渗透治疗片剂。0053用于口服用途的制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊提供，其中该活性成分与水混溶性溶剂如丙二醇、PEG和乙醇或油介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。0054水性悬浮液含有活性材料与适合于制造水性悬浮液的赋型剂的混合物。此类赋型剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，海藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是自然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧

43、化乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物例如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂以及一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿斯巴特。说明书CN102333771ACN102333785A10/42页160055油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油或矿物油例如液体石蜡中来配制。该油性悬浮液

44、还可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以添加甜味剂如上述那些以及增香剂，以提供美味的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。0056适合于通过添加水来制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒提供活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂可列举出上述那些。还可以存在其他赋型剂例如甜味剂、增香剂和着色剂。0057本发明的药物组合物还可以为水包油型乳液的形式。该油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或它们的混合物。适合的乳化剂可以是自然存在的磷脂，例如黄豆，卵磷脂以及由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生的酯类或偏酯类，例如去水

45、山梨糖醇单油酸酯，以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧化乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和增香剂。0058糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、增香剂和着色剂。该药物组合物可以为无菌的可注射的水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可以按照已知技术使用上述适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液或悬浮液，例如在1,3丁二醇中的溶液。属于可以使用的可接受的载体和溶剂的是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。还可以使用助溶剂例如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌

46、的固定油类通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成甘油一酯或甘油二酯在内。另外，脂肪酸如油酸可用于注射剂的制备。0059用于吸入给药的剂型可以便利地作为气溶胶或干燥粉末配制。对于适合于和/或适宜于吸入给药的组合物，优选的是，活性物质为粒度减小形式，更优选为粒度减小形式通过或可通过微粉化来获得。优选的粒度减小（例如微粉化）化合物或盐或溶剂化物的优选粒度通过约05约10微米的D50值来定义例如使用激光器衍射测定。0060在一个实施方案中，该药物制剂适合于与加压定量吸入器一起使用，其在每一次起动时释放定量的药物。PMDIS的制剂可以为在卤代烃推进剂中的溶液或悬浮液的形式。在

47、PMDIS中使用的推进剂的类型转变为氢氟烷烃类（HFAS），也称为氢氟碳（HFCS），因为氯氟烃类（还称为FREONS或CFCS）的使用正在逐步停止。尤其，1,1,1,2四氟乙烷HFA134A和1,1,1,2,3,3,3七氟丙烷HFA227在几种目前市售的药物吸入产品中使用。该组合物可以包括用于吸入使用的其他的药用赋型剂，例如乙醇，油酸，聚乙烯吡咯烷酮等。0061加压MDIS典型地具有双组件。首先，具有其中药物颗粒在压力下以悬浮液或溶液形式储存的筒组件。第二，具有用于保持和操纵筒的贮器组件。典型地，筒将含有多剂量的该制剂，但也有可能具有单一剂量的筒。筒组件典型地包括阀门出口，由该阀门出口可以排

48、出筒的内容物。通过对筒组件施加力，推动它进入贮器组件，从而打开阀门出口，并使药物颗粒通过贮器组件从阀门出口输送，从贮器出口排出，从而从PMDI分配气溶胶药物。从筒中释放时，药物颗粒被“雾化”，形成气溶胶。意图使患者用他或她的吸入配合雾化药物的排出，使得药物颗粒在患者的吸气流中夹带，并输送到肺中。典型地，PMDIS使用推进剂来对筒的内容物加压，并推进药物颗粒从贮器组件的出口出来。在PMDIS中，制剂以液体或悬浮液形式提供，并与推进剂一起存留在容器的内部。该推进剂可以采取各种形式。例如，该推说明书CN102333771ACN102333785A11/42页17进剂可以包括压缩气体或液化气。0062

49、在另一个实施方案中，药物制剂适合于用干燥粉末吸入器使用。适合于在DPIS中使用的吸入组合物典型地包括活性成分的颗粒和药用载体的颗粒。活性材料的粒度可以是约01M到约10M；然而，为了有效输送到远端的肺，至少95的活性剂颗粒为5M或更小。每一种活性剂能够以00199的浓度存在。然而，典型地，每一种活性剂以约00550的浓度存在，更典型地以组合物总重量的约0220的量存在。0063如上所述，除该活性成分之外，该可吸入的粉末优选地包括药用载体，其可以由可为吸入所接受的任何药学惰性材料或材料的组合组成。有利地，载体颗粒由一种或多种结晶糖组成；该载体颗粒可由一种或多种糖醇或多元醇组成。优选地，该载体颗粒是右旋糖或乳糖的颗粒，尤其乳糖的颗粒。在利用普通干燥粉末吸入器如HANDIHALER、ROTOHALER、DISKHALER、TWISTHALER和TURBOHALER的