一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片.pdf

1、10申请公布号CN102319279A43申请公布日20120118CN102319279ACN102319279A21申请号201110299072722申请日20110928A61K36/287200601A61K9/70200601A61P1/0220060171申请人河南中医学院地址450008河南省郑州市金水区金水路1号72发明人段晓颖王林王彦志闫艳仓张辉王丽萍孙广科周婕74专利代理机构郑州天阳专利事务所普通合伙41113代理人宋金鼎54发明名称一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片57摘要本发明涉及治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，可有效解决口腔溃疡的治疗用药问题

2、，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮515G、卡波姆934P515G、羟丙基纤维素1030G和乳糖13G制成，保护层由乙基纤维素412G制成，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，本发明延长了药物作用时间，大大提高疗效，缩短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性，该贴片对溃疡面的覆盖和黏附较膜剂时间长，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页CN102319282A1/2页21一种治疗

3、口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮515G、卡波姆934P515G、羟丙基纤维素1030G和乳糖13G制成，保护层由乙基纤维素412G制成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过60100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的1216倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次40分钟1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树

4、脂吸附46ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附2040MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用35倍柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱速度为1525倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥。2根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮10G、卡波姆934P10G、羟丙基纤维素20G和乳糖2G制成，保护层由乙基纤维素8G构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过80目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花

5、总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次1小时，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附5ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附30MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用4倍柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱速度为2倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥。3根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮5G、卡波姆934P5G、羟丙基纤维素10G和乳糖1G制成，保护层由乙基纤维素4G构成，制备时，

6、取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过60目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次40分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附4ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附20MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用3倍柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱速度为15倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥。4根据权利要求1所述的治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮

7、生物黏附双层贴片，其特征在于，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮15G、卡波姆934P15G、羟丙基纤维素30G和乳糖3G制成，保护层由乙基纤维素12G构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的16倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附6ML药液的上样量过AB8大孔吸附

8、树脂柱吸附40MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用5倍柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱权利要求书CN102319279ACN102319282A2/2页3速度为25倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥。权利要求书CN102319279ACN102319282A1/4页4一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片技术领域0001本发明涉及医学领域，特别是一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片。背景技术0002复发性口腔溃疡是常见病、多发病，属口腔科疑难杂症之一,患病率高达25。现代医学认为其病因与免疫功能低下、细菌与病毒感染、内分泌失调、自主神经功能和消化道功能紊乱有关。中

9、医认为该病与脾胃实热、心火上炎、阴虚内热、湿热内蕴、阴虚湿热夹杂导致灼伤营血、腐蚀肌膜有关，或与脾肾阳虚、脾胃气虚、寒热错杂所致温化湿调、津液停滞、寒湿困于口腔，肌膜溃烂有关。0003临床上治疗该疾病的常用中药外用剂型有散剂、膜剂，散剂的用法是即药物喷洒于患处，但由于口腔特殊的生理环境，药物很快被稀释，浓度迅速下降，不能长时间在局部保持有效治疗浓度，甚至药物被吞咽，使活性成分被过早排除，从而影响了疗效。目前上市的中药膜剂仅有冰硼膜和蜂胶口腔膜，前者虽为生物黏附膜，但不属单向释药膜，后者则为普通膜剂，具有黏附时间短的缺点。西药外用剂型有口腔生物黏附片剂如“意可贴”及口腔膜剂如复方氯己定地塞米松膜

10、上市，这些药品均为激素类药物，反复用于复发性口腔溃疡将对人体产生副作用，尤其不适用于儿童。因此开展生物黏附单向释药剂型的研究势在必行。0004近年来口腔生物黏附制剂在国内外研究有较快发展。如甲硝唑口腔粘附膜、复方氧氟沙星双层口腔贴膜和用壳聚糖制备了复方左氧氟沙星口腔溃疡膜，其中，甲硝唑口腔粘附膜，该膜剂有3层，第一层为水不溶性膜，第二层为连接水溶性膜层与水不溶性层的中介层，第三层为黏附释药层。复方氧氟沙星双层口腔贴膜，用于细菌、创伤等多种因素引起的口腔溃疡、舌溃疡等。用壳聚糖制备了复方左氧氟沙星口腔溃疡膜，能迅速改善口腔溃疡的临床症状，促进溃疡愈合。但上述制剂或多或少有一定局限性，如甲硝唑和氧

11、氟沙星属于抗菌药物，对于复发性口腔溃疡患者，长期反复用药易引起口腔菌群失调。还有，利用PVA1750CMCNACP（361）将复方溃宁方研制成黏膜黏附缓释膜。以聚乙烯醇和甘油为成膜材料制得的雷公藤多苷膜剂，这些制剂是单层膜剂，不具双层膜剂的诸多优点。发明内容0005针对上述情况，为克服现有技术缺陷，本发明之目的就是提供一种治疗口腔溃疡的野菊花总黄酮生物黏附双层贴片，可有效解决口腔溃疡的治疗用药问题。0006本发明解决的技术方案是，由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层（又称含药层，以下同）由野菊花总黄酮515G、卡波姆934P515G、羟丙基纤维素1030G和乳糖13G制成，保护层由乙基纤维素

12、412G制成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过60100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附说明书CN102319279ACN102319282A2/4页5层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，所述的野菊花总黄酮是取野菊花粉碎，用野菊花重量的1216倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次40分钟1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附46ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附2040MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用35倍柱体积的质量浓度为50的乙

13、醇洗脱，洗脱速度为1525倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。0007本发明延长了药物作用时间，从而大大提高疗效，缩短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性。该贴片对溃疡面的覆盖和黏附较膜剂时间长，具有阻断外界因素对溃疡面的刺激，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。具体实施方式0008以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。0009实施例1本发明由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮10G、卡波姆934P10G、羟丙基纤维素20G和乳糖2G制成，保护层由乙基纤维素8G构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，

14、过80目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，直径为6MM，厚12MM，重50MG；所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的14倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次1小时，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附5ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附30MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用4倍柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱速度为2倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。0010实施例2本发明由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮

15、5G、卡波姆934P5G、羟丙基纤维素10G和乳糖1G制成，保护层由乙基纤维素4G构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过60目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，直径为6MM，厚12MM，重50MG；所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊花重量的12倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次40分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附4ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附20MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用3倍

16、柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱速度为15倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。0011实施例3本发明还可由黏附层和保护层复合而成，其中，黏附层由野菊花总黄酮15G、卡波姆934P15G、羟丙基纤维素30G和乳糖3G制成，保护层由乙基纤维素12G构成，制备时，取野菊花总黄酮加入乳糖，混合均匀后，加入卡波姆934P和羟丙基纤维素，混匀后，过100目筛，压制成片状的黏附层，然后在黏附层上再压制乙基纤维素，构成复合的双层贴片，直径说明书CN102319279ACN102319282A3/4页6为6MM，厚12MM，重50MG；所述的野菊花总黄酮的制备方法是取野菊花粉碎，用野菊

17、花重量的16倍量的质量浓度为50的乙醇回流提取两次，每次1小时30分钟，合并两次提取液，过滤，取滤液离心，得上清液，上清液用01M陶瓷膜过滤后，得药液，再以每G树脂吸附6ML药液的上样量过AB8大孔吸附树脂柱吸附40MIN，然后用纯水洗脱至流出液无色，再用5倍柱体积的质量浓度为50的乙醇洗脱，洗脱速度为25倍柱体积/H，收集洗脱液，浓缩、干燥，即得野菊花总黄酮。0012本发明野菊花总黄酮生物黏附双层贴片的特色和创新之处在于传统的口腔黏膜给药制剂（如口含片、散剂等）在口腔中滞留时间短，药物常由不自主的吞咽作用随唾液进入胃肠道，导致药物损失。目前上市的口腔膜剂黏附时间较短，不能单向释放。本发明野菊

18、花总黄酮生物黏附双层贴片是由具生物黏附性的载药层（又称黏附层）和不具生物黏附性的背衬层（又称保护层）复合而成，属于生物黏附单向释药膜剂，具有散剂无可比拟的优势更符合口腔的生理特点，克服了散剂的缺点，无论是口腔中任何部位发生溃疡都能较好的黏附于作用部位，不易移动。由于背衬层在口腔中不溶解，使药物仅向内侧释放，增大药物浓度梯度，维持局部较高药物浓度，同时减轻了药物不适口味。含药层采用生物黏附材料，对黏膜的黏合作用较紧密，增加了制剂在口腔内的停留时间。实验结果表明，该膜剂在口腔患处的黏附时间可达35小时，体外释放实验结果显示其释放符合RP方程，属于缓释片剂。其延长了药物作用时间，从而大大提高疗效，缩

19、短疗程，减少用药次数，提高患者顺应性。该贴片对溃疡面的覆盖和黏附较膜剂时间长，具有阻断外界因素对溃疡面的刺激，起到保护创面作用，以减轻患者痛苦。0013综上所述，本发明具有三个突出的实质性特点和显著的进步第一、采用野菊花有效部位总黄酮，克服了野菊花浸膏对溃疡面强烈刺痛感，且临床观察未见任何副作用；第二、具有生物黏附性，在口腔黏附时间较长，属于缓释制剂；第三，保证药物单向释放。0014本发明经临床试验，取得了非常好的效果，有关临床资料如下1一般资料11病例来源观察自20111201106口腔溃疡患者共30例，其中复发性口腔溃疡17例，单纯性口腔溃疡13例，男性12例，女性18例。年龄770岁，病

20、程1天至间断性3年。001512病例选择13诊断标准参照卫生部中药新药临床研究指导原则（2002年出版）及中华人民共和国中医药行业标准中医耳鼻喉科病例诊断疗效标准（1995年1月1日实施）。00162诊断标准21以局部出现小溃疡、灼热疼痛为特征的口腔黏膜病，包括复发性口腔溃疡（又称复发性口疮）和单纯性口腔溃疡（又称单纯性口疮）。001722诊断依据221以口腔黏膜出现单个或数个直径25MM的溃疡，灼热疼痛为主要症状。0018222起痛较快，一般7天左右痊愈，若此起彼伏，则病程延长。愈合常易复发。0019223口腔检查口腔黏膜溃疡较表浅，圆形或椭圆形。数量少则12个，多则5余个，表面淡黄色分泌物

21、附着，溃疡周围大多充血。0020224应与白塞氏综合症（狐惑病）、复发性坏死性黏膜周围炎及疱疹性口腔炎相说明书CN102319279ACN102319282A4/4页7鉴别。00213中医辨病标准31心脾积热证口内疼痛、口渴、口臭、尿短黄、便秘。口疮数量多、周围充血明显、舌红、苔黄、脉数。002232阴虚火旺证口内疼痛、口干、手足心热、乏力。口疮12个或23个，周围轻微充血。舌红、苔少、脉细数。002333气血亏虚口不渴，或伴畏寒、便溏。口疮数量不多，周围模糊不充血。舌淡、苔薄白，脉细弱。00244病例纳入标准符合本病诊断标准及中医辩证者可纳入试验病例。排除病例标准41妊娠或哺乳期妇女、过敏体

22、质或对本药过敏者。002542已使用其他药物治疗者。002643合并有心血管、肺、肝、肾和造血系统等严重原发性病症者、精神病患者。002744凡不符合纳入标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效和安全性判断者。00285治疗方法取出贴片，将含药层贴于患处。每日34次，每次1片。0029观察指标61疗效判定标准611痊愈用药3天以内口腔溃疡愈合，局部无不适感。0030612好转用药3天以内口腔溃疡愈面缩小或未扩大,疼痛减轻。0031613未愈用药3天以内口腔溃疡愈面扩大,疼痛加重。003262疗效性观测指标621症状口内疼痛。0033622局部体征的观察。0034结果71临床疗效观察结果见下表临床观察结果病种例数痊愈好转未愈有效率复发性口疮171061941单纯性口疮13841923合计5030173临床观察结果表明,本品对复发性口腔溃疡有效率944,对单纯性口腔溃疡有效率923。003572不良反应未见任何不良反应。003673在观察期间发现对于初期溃疡面直径12MM者，用药对溃疡愈合及疼痛症状控制效果较明显，一般在13日内症状消失。溃疡面直径24MM者，用药后可控制溃疡面积，防止其扩大并可缓解疼痛。溃疡面直径4MM以上者，疗程在4天以上者，则效果欠佳。本发明早期使用很重要，特别是病程3天以内者，有效率高，是治疗口腔溃疡上的一大创新。说明书CN102319279A