包含碱性氨基酸肽和蛋白酶的组合物和方法.pdf

1、10申请公布号CN101938990A43申请公布日20110105CN101938990ACN101938990A21申请号200980104884222申请日2009020661/02743120080208US61/02743220080208US61/02742020080208US61/02743520080208US61/02744220080209US61/02758420080211USA61K8/64200601A61K8/66200601A61Q11/0020060171申请人高露洁棕榄公司地址美国纽约州72发明人R罗宾逊R萨利文74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72

2、001代理人梁谋艾尼瓦尔54发明名称包含碱性氨基酸肽和蛋白酶的组合物和方法57摘要本发明涉及包含肽和蛋白酶的组合物，所述肽包含碱性氨基酸，例如精氨酸。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2010080586PCT申请的申请数据PCT/US2009/0332852009020687PCT申请的公布数据WO2009/100260EN2009081351INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书12页CN101938993A1/4页21一种口腔护理组合物，所述组合物包含I有效量的富含碱性氨基酸的某种肽或几种肽的混合物，和II能在所述组合物在使用者口腔中使用时

3、切割所述肽并向口腔中释放碱性氨基酸的蛋白酶。2权利要求1的组合物，其中所述肽的长度为约5至约500个氨基酸。3权利要求1或2的组合物，其中所述组合物还包含以下物质中的一种或多种A钙离子源，B磷酸根离子源，C钾离子源，D氟化物源，E多元醇湿润剂，F蛋白酶甲制剂，以及它们的组合。4前述权利要求中任一项的组合物，其中所述碱性氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。5前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽中超过约50的氨基酸是碱性氨基酸。6前述权利要求中任一项的组合物，其包含通过部分水解或部分消化蛋白质并针对包含碱性氨基酸的肽富集所产

4、生的片段而得到的肽的混合物。7前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽给水溶液提供碱性PH。8前述权利要求中任一项的组合物，其中所述肽富含精氨酸。9前述权利要求中任一项的组合物，其中当所述组合物在口腔中使用时，所述碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约01至约20，其中所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。10权利要求7的组合物，其中当所述组合物在口腔中使用时，所述碱性氨基酸的存在量占约1重量至约10重量，其中所述碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。11前述权利要求中任一项的组合物，其中所述蛋白酶是非特异性蛋白酶。12权利要求18中任一项的组合物，其中所述蛋白酶是特异性蛋白酶。13前述权利要求

5、中任一项的组合物，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶或木瓜蛋白酶。14前述权利要求中任一项的组合物，其中所述蛋白酶抑制剂是丝氨酸蛋白酶抑制剂。15前述权利要求中任一项的组合物，其中所述氟化物盐是氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺例如N十八烷基三亚甲基二胺N，N，N三2乙醇二氢氟化物、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。16前述权利要求中任一项的组合物，其中所述氟化物盐的存在量占总组合物重量的约001重量至约2重量。17前述权利要求中任一项的组合物，其中所述PH为约6至约9。18前述权利要求中任一项的组合物，其中所述PH接近中性。19前述权利要求中任一项的组合物，所述组

6、合物还包含研磨剂或微粒。20前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含选自碳酸氢钠、磷酸钙、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒、聚乙烯以及它们的组合的粘权利要求书CN101938990ACN101938993A2/4页3合剂或微粒。21前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含数量占总组合物重量的约15重量至约70重量的研磨剂。22前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含选自月桂基硫酸钠、醚月桂基硫酸钠和它们的混合物的阴离子型表面活性剂。23权利要求22的组合物，其中所述阴离子型表面活性剂的存在量占总组合物重量的约03至约45重量。24前述权利要求中任

7、一项的组合物，其另外包含选自阳离子型表面活性剂、两性离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂以及它们的混合物的表面活性剂。25前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种选自甘油、山梨糖醇和它们的组合的湿润剂。26前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含至少一种聚合物。27前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含树胶条或树胶碎片。28前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含水。29前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含选自以下的抗菌剂三氯生，草本提取物，香精油、迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里香酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚

8、、水杨酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、MISWAK提取物、沙棘提取物和蜂胶，双胍防腐剂、氯己定、阿来西定和奥替尼啶，季铵化合物、十六烷基氯化吡啶CPC、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶TPC和N十四烷基4乙基氯化吡啶TDEPC，酚类防腐剂，海克替啶，奥替尼啶，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇，SALIFLUOR，金属离子，亚锡盐，铜盐和铁盐，血根碱，加氧剂，缓冲过氧硼酸钠或过氧碳酸钠，邻苯二甲酸及其盐，单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯，抗坏血酸硬脂酸酯，权利要求书CN101938990ACN101938993A3/4页4油酰肌氨酸，烷基硫酸盐，二辛基磺基琥珀酸盐，水杨酰替苯胺，度米芬，

9、地莫匹醇，辛哌醇和其他哌啶子基衍生物，NICIN制品，亚氯酸盐；以及任何上述物质的混合物。30前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含数量占总组合物重量的约001至约5重量的抗菌剂。31前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含抗炎化合物，其中所述抗炎化合物是至少一种选自以下的宿主促炎因子的抑制剂基质金属蛋白酶MMP、环加氧酶COX、PGE2、白细胞介素1IL1、IL1转换酶ICE、转化生长因子1TGF1、诱导型氧化氮合酶INOS、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子BNFB和IL1受体相关激酶IRAK。32权利要求31的组合物，其中所述抗炎化合物选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘

10、普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二氢化愈创木酸以及它们的混合物。33前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含抗氧化剂，其中所述抗氧化剂选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑DITHIOTHIONE以及它们的混合物。34前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含选自增白活性物质的增白剂，所述增白活性物质选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及它们的组合。35前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含干扰或防止细菌附着的物质，其中所述干扰或防止细菌附着的物质选自对羟基苯甲酸乙酯、壳聚糖和它们的组合。36前述

11、权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙和它们的组合的可溶性钙盐。37前述权利要求中任一项的组合物，所述组合物还包含生理上可接受的、其量能有效减少牙本质敏感的钾盐。38前述权利要求中任一项的组合物，其中所述组合物是牙膏。39权利要求137中任一项的组合物，其中所述组合物是漱口剂。40权利要求137中任一项的组合物，其中所述组合物是香口胶。41一种方法，用以I减少或抑制牙龋的形成，II减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，III减少或抑制牙齿的去矿化和促进再矿化，IV减少牙齿的超敏，V减少或抑制齿龈炎，VI促进口中伤口或切口的康复，VII降低产酸细菌的水平

12、，VIII提高分解精氨酸的细菌的相对水平，IX抑制口腔中微生物膜的形成，X在糖攻击后提高和/或维权利要求书CN101938990ACN101938993A4/4页5持牙菌斑PH在至少PH55的水平，XI减少牙菌斑积累，XII治疗、减轻或减少干口症，XIII清洁牙齿和口腔，XIV减少侵蚀，XV增白牙齿，XVI使牙齿对龋齿细菌具有免疫力，和/或XVII促进全身健康，包括心血管健康，所述方法包括将权利要求140中任一项的组合物引入到需要口腔护理的患者的口腔中。42权利要求41的方法，其中所述蛋白酶在引入到口腔中时将所述肽水解。43权利要求41或权利要求42的方法，其中所述蛋白酶抑制剂在所述组合物引入

13、到口腔中时被灭活或稀释。44权利要求4043中任一项的方法，其中所述组合物是牙膏，用牙刷施用于口腔中。权利要求书CN101938990ACN101938993A1/12页6包含碱性氨基酸肽和蛋白酶的组合物和方法0001本申请要求2008年2月11日提交的美国专利申请序列号61/027,584的权利，还要求2008年2月9日提交的美国专利申请序列号61/027,442以及2008年2月8日提交的美国专利申请序列号61/027,432、61/027,431、61/027,420和61/027,435的权利，这些专利申请的内容都通过引用并入本文。0002发明背景0003精氨酸和其他碱性氨基酸已被提出

14、用于口腔护理，且据信在抵抗蛀洞形成和牙齿敏感上具有显著的好处。不想受限于具体的理论，但还是猜测精氨酸有利作用的一个显著因素是，精氨酸和其他碱性氨基酸能被某些类型的细菌如血链球菌SSANGUIS代谢，这些类型的细菌不会造成龋齿，且能与龋齿细菌如变形链球菌SMUTANS在牙齿上和口腔中竞争位置。分解精氨酸的细菌能利用精氨酸和其他碱性氨基酸来产氨，从而提高它们的环境PH，而龋齿细菌则会代谢糖而产乳酸，这趋向于降低牙菌斑PH和使牙齿去矿化，最终导致蛀洞。据信，日常使用包含精氨酸的口腔组合物，会随着时间的推移导致分解精氨酸的细菌相对增加而龋齿细菌相对减少，从而导致更高的牙菌斑PH。据信这个PH提高作用可

15、与氟促进再矿化和加强牙釉质的作用从理论上区别开来且与氟的所述作用互补。0004但是，要将这些碱性氨基酸与具有口腔护理好处的矿物质如氟和钙组合形成具有可接受的长期稳定性的口腔护理产品，已证明是极具挑战性的。具体地讲，碱性氨基酸可提高PH和促进钙离子的解离，而钙离子可与氟离子反应形成不溶性沉淀物。此外，较高的PH具有造成刺激的潜在可能。但是，在中性PH或酸性PH下，利用精氨酸碳酸氢盐本领域教导说其是优选的的系统可释放二氧化碳，导致容器膨胀和暴裂。此外，可预期的是，将PH降低到中性或酸性条件会降低配方的功效，因为精氨酸可形成对牙齿表面亲和力较差的精氨酸不溶性钙复合物，而且降低PH会减少配方可能具有的

16、任何缓冲口腔中龋齿乳酸的作用。0005因此继续需要开发用以递送碱性氨基酸到口腔中的组合物和方法。0006发明概述0007本发明因此包括组合物10，这是一种包含有效量的肽和蛋白酶的口腔护理组合物，所述肽包含碱性氨基酸如精氨酸并以游离形式或盐形式存在，所述蛋白酶在所述组合物用于使用者的口腔中时对所述肽进行切割。0008本发明的组合物可促进或改善口腔健康，和/或例如通过降低经由口腔组织发生的全身性感染的潜在可能来促进或改善全身健康，包括心血管健康。0009所述配方任选还包含0010A钙离子源，例如碳酸钙或者可溶性钙盐，例如氯化钙，0011B磷酸根离子源，例如可溶性磷酸盐，例如磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，

17、0012C钾离子源，例如氯化钾或磷酸二氢钾或磷酸氢二钾，0013D氟化物源，例如可溶性氟化物盐，例如氟化钠，0014E多元醇湿润剂，例如选自甘油、糖醇例如山梨糖醇、木糖醇以及它们的组合，和/或说明书CN101938990ACN101938993A2/12页70015F蛋白酶抑制剂。0016例如任何以下组合物0017101组合物10，其中碱性氨基酸是精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、它们的盐和/或它们的组合。0018102组合物10或101，其中肽的碱性氨基酸具有L构型。0019103任何前述组合物，其中肽的长度为约5至约500个氨基酸，例如约20至约100个

18、氨基酸。0020104任何前述组合物，其中肽富含碱性氨基酸，例如平均氮含量为每氨基酸残基至少约125个、例如至少约15个、例如至少约2个氮原子。0021105任何前述组合物，其中肽包含L精氨酸。0022106任何前述组合物，其中肽部分或全部为盐形式。0023107任何前述组合物，其中当组合物在口腔中使用时，碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约01至约20、例如约1重量至约10重量，其中碱性氨基酸的重量是以游离碱形式计算。0024108组合物107，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约75重量。0025109组合物107，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约5重量。00261010组合物

19、107，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约375重量。00271011组合物107，其中碱性氨基酸的存在量占总组合物重量的约15重量。00281012任何前述组合物，其中蛋白酶为非特异性蛋白酶。00291013任何组合物101011，其中蛋白酶是特异性蛋白酶。00301014组合物1013，其中蛋白酶为胰蛋白酶。00311015任何前述组合物，其中蛋白酶为木瓜蛋白酶。00321016任何前述组合物，其中蛋白酶抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制剂。00331017任何前述组合物，其中氟化物盐为氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺例如N十八烷基三亚甲基二胺N，N，N三2乙醇

20、二氢氟化物、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐以及它们的组合。00341018任何前述组合物，其中氟化物盐为氟磷酸盐。00351019任何前述组合物，其中氟化物盐为单氟磷酸钠。00361020任何前述组合物，其中氟化物盐为氟化钠。00371021任何前述组合物，其中氟化物盐的存在量占总组合物重量的约001重量至约2重量。00381022任何前述组合物，其中氟化物盐提供的氟离子量占总组合物重量的约01至约02重量。00391023任何前述组合物，其中可溶性氟化物盐提供的氟离子量为约50至约25,000PPM。00401024任何前述组合物，其为具有约100至约250PPM可利用氟离子的漱口剂。00411

21、025任何前述组合物，其为具有约750至约2000PPM可利用氟离子的洁齿剂。说明书CN101938990ACN101938993A3/12页800421026任何前述组合物，其中所述组合物还包含约750至约2000PPM氟离子。00431027任何前述组合物，其中所述组合物还包含约1000至约1500PPM氟离子。00441028任何前述组合物，其中所述组合物还包含约1450PPM氟离子。00451029任何前述组合物，其中PH为约6至约9，例如约65至约74或约75至约9。00461030任何前述组合物，其中PH为约65至约74。00471031任何前述组合物，其中PH为约68至约72。0

22、0481032任何前述组合物，其中PH大约为中性。00491033任何前述组合物，其还包含研磨剂或微粒。00501034刚刚所述的组合物，其中粘合剂或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙例如二水磷酸二钙、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅例如水合二氧化硅、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒例如聚乙烯以及它们的组合。00511035刚刚所述的组合物，其中研磨剂或微粒选自磷酸钙例如二水磷酸二钙、硫酸钙、沉淀碳酸钙、二氧化硅例如水合二氧化硅以及它们的组合。00521036任何前述组合物，其还包含数量占总组合物重量的约15重量至约70重量的研磨剂。00531037任何前述组合物，其还包含数量占至少约5、具有小于5微米的D

23、50的小颗粒研磨剂部分。00541038任何前述组合物，其RDA小于约150，例如约40至约140。00551039任何前述组合物，其中阴离子型表面活性剂选自0056A水溶性的高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，如N甲基N椰油基牛磺酸钠、椰油单甘油酯硫酸钠，0057B高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠，0058C高级烷基醚硫酸盐，例如式CH3CH2MCH2OCH2CH2NOSO3X的高级烷基醚硫酸盐，其中M为616，例如10，N为16，例如2、3或4，X为NA或K例如月桂基聚氧乙烯醚2硫酸钠CH3CH210CH2OCH2CH22OSO3NA，0059D高级烷基

24、芳基磺酸盐如十二烷基苯磺酸钠月桂基苯磺酸钠，0060E高级烷基磺基乙酸盐如月桂基磺基乙酸钠十二烷基磺基乙酸钠、1，2二羟基丙磺酸的高级脂肪酸酯、SULFOCOLAURATEN2乙基月桂酸钾磺基乙酰胺和月桂基肌氨酸钠，0061F它们的混合物。0062所谓“高级烷基”是指例如C630烷基。在具体的实施方案中，阴离子型表面活性剂选自月桂基硫酸钠和醚月桂基硫酸钠。00631040任何前述组合物，其中阴离子型表面活性剂选自月桂基硫酸钠、醚月桂基硫酸钠和它们的混合物。00641041任何前述组合物，其中阴离子型表面活性剂的存在量为约03至约45重量。00651042任何前述组合物，其另外包含选自阴离子型表

25、面活性剂、两性离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂以及它们的混合物的表面活性剂。说明书CN101938990ACN101938993A4/12页900661043任何前述组合物，其还包含至少一种湿润剂。00671044任何前述组合物，其还包含至少一种选自甘油、山梨糖醇、木糖醇和它们的组合的湿润剂。00681045任何前述组合物，其还包含木糖醇。00691046任何前述组合物，其还包含至少一种聚合物。00701047任何前述组合物，其还包含至少一种选自聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素，或多糖树胶如黄原胶或卡拉胶以及它们的组合的聚合物。00711048任何前

26、述组合物，其还包含树胶条或树胶碎片。00721049任何前述组合物，其还包含矫味剂、香料和/或着色剂。00731050任何前述组合物，其还包含水。00741051任何前述组合物，其还包含选自以下的抗菌剂卤化二苯醚例如三氯生、草本提取物和香精油例如迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里香酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日柏酚、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、MISWAK提取物、沙棘提取物、双胍防腐剂例如氯己定、阿来西定或奥替尼啶、季铵化合物例如十六烷基氯化吡啶CPC、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶TPC、N十四烷基4乙基氯化吡啶TDEPC、酚类

27、防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、SALIFLUOR、金属离子例如锌盐如柠檬酸锌、亚锡、铜盐、铁盐、血根碱、蜂胶和加氧剂例如过氧化氢、缓冲过氧硼酸钠或过氧碳酸钠、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、烷基硫酸盐、二辛基磺基琥珀酸盐、水杨酰替苯胺、度米芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶子基衍生物、NICIN制品、亚氯酸盐；以及任何上述物质的混合物。00751052任何前述组合物，其还包含抗炎化合物，例如至少一种选自以下的宿主促炎因子的抑制剂基质金属蛋白酶MMP、环加氧酶COX、PGE2、白细胞介素1IL1、IL1转换酶ICE、转化生长因子1

28、TGF1、诱导型氧化氮合酶INOS、透明质酸酶、组织蛋白酶、核因子BNFB和IL1受体相关激酶IRAK，所述抑制剂例如选自阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、去甲二氢化愈创木酸以及它们的混合物。00761053任何前述组合物，其还包含抗氧化剂，例如选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑DITHIOTHIONE以及它们的混合物。00771054任何前述组合物，其中抗菌剂的可溶性差。00781055任何前述组合物，其还包含三氯生。00791056任何前述组合物，其还包含三氯生和木糖醇。00801057任何前述组合物，其

29、还包含三氯生、木糖醇和沉淀碳酸钙。00811058任何前述组合物，其还包含数量占总组合物重量的约001至约5重量的抗菌剂。00821059任何前述组合物，其还包含数量占总组合物重量的约001至约1重量的三氯生。00831060任何前述组合物，其还包含数量占总组合物重量的约03的三氯生。说明书CN101938990ACN101938993A5/12页1000841061任何前述组合物，其还包含增白剂。00851062任何前述组合物，其还包含选自增白活性物质的增白剂，所述增白活性物质选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐以及它们的组合。00861063任何前述组合物，其还

30、包含过氧化氢或过氧化氢源，例如过氧化脲或过氧化物盐或复合物例如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、碳酸钠过氧化物、过氧磷酸钠和过硫酸钾。00871064任何前述组合物，其还包含干扰或防止细菌附着的物质，例如对羟基苯甲酸乙酯或壳聚糖。00881065任何前述组合物，其还包含选自以下的钙和磷酸盐来源I钙玻璃复合物，例如磷硅酸钠钙，和II钙蛋白质复合物，例如酪蛋白磷酸肽无定形磷酸钙。00891066任何前述组合物，其还包含可溶性钙盐，例如选自硫酸钙、氯化钙、硝酸钙、乙酸钙、乳酸钙以及它们的组合。00901067任何前述组合物，其还包含生理上可接受的钾盐，

31、例如硝酸钾或氯化钾，其数量能有效降低牙本质敏感。00911068任何前述组合物，其还包含约01至约75的生理上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。00921069任何前述组合物，其为牙膏，其中包含精氨酸盐如精氨酸盐酸盐、精氨酸磷酸盐或精氨酸碳酸氢盐；三氯生；阴离子型表面活性剂如月桂基硫酸钠；和可溶性氟化物盐如单氟磷酸钠或氟化钠。00931070任何前述组合物，其在例如通过擦刷施用于口腔时能有效地I减少或抑制牙龋的形成，II减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，所述损伤例如通过定量光导荧光QLF或电龋测量ECM检测到，III减少或抑制牙齿的去矿化和促进再矿化，IV减少牙齿的超敏，V减少或抑制齿龈炎

32、，VI促进口中伤口或切口的康复，VII降低产酸细菌的水平，VIII提高分解精氨酸的细菌的相对水平，IX抑制口腔中微生物膜的形成，X在糖攻击SUGARCHALLENGE后提高和/或维持牙菌斑PH在至少PH55的水平，XI减少牙菌斑积累，XII治疗、减轻或减少干口症，XIII清洁牙齿和口腔，XIV减少侵蚀，XV增白牙齿，XVI使牙齿对龋齿细菌具有免疫力，和/或XVII例如通过降低经由口腔组织发生的全身性感染的潜在可能来促进全身健康，包括心血管健康。00941071通过将任何前述组合物中所提到的成分组合在一起获得的或者可获得的组合物。00951072任何前述组合物，其为选自漱口剂、牙膏、牙凝胶、牙粉

33、、非磨擦性凝胶、摩丝、泡沫、喷口剂、锭剂、口腔片剂、牙科工具和宠物护理产品的形式。00961073任何前述组合物，其中所述组合物是牙膏。00971074任何前述组合物，其中所述组合物是任选还包含水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和/或它们的组合中的一种或多种的牙膏。00981075任何前述组合物101073，其中所述组合物是漱口剂。00991076任何前述组合物101073，其中所述组合物是香口胶。01001077任何前述组合物，其还包含口气清新剂、香料或矫味剂。说明书CN101938990ACN101938993A6/12页

34、1101011078任何前述组合物，其中蛋白质是大豆蛋白质或大豆蛋白质衍生物。01021079任何前述组合物，其中蛋白质是花生蛋白质或花生蛋白质衍生物。01031080任何前述组合物，其中肽是通过部分水解或部分消化蛋白质并针对碱性氨基酸精氨酸富集肽混合物而得到。01041081任何前述组合物，其中肽给水溶液提供碱性PH，例如至少约75、例如至少约8、例如约8至约10的PH。0105本发明还包括方法20，其包括例如通过擦刷将任何前述组合物施用于口腔，以I减少或抑制牙龋的形成，II减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，所述损伤例如通过定量光导荧光QLF或电龋测量ECM检测到，III减少或抑制牙齿的去矿

35、化和促进再矿化，IV减少牙齿的超敏，V减少或抑制齿龈炎，VI促进口中伤口或切口的康复，VII降低产酸细菌的水平，VIII提高分解精氨酸的细菌的相对水平，IX抑制口腔中微生物膜的形成，X在糖攻击SUGARCHALLENGE后提高和/或维持牙菌斑PH在至少PH55的水平，XI减少牙菌斑积累，XII减少干口症，XIII清洁牙齿和口腔，XIV减少侵蚀，XV增白牙齿，和/或XVI使牙齿对龋齿细菌具有免疫力，包括将根据组合物101078中任一项的口腔护理剂引入到有需要的患者的口腔中。0106本发明的另外的实施方案还包括以下方法010721根据方法20的方法，其中蛋白酶在引入到口腔中时将肽水解。010822

36、根据方法20或21的方法，其中当组合物引入到口腔中时蛋白酶抑制剂被灭活或稀释。010923根据方法20或22的方法，其中组合物包含至少约75精氨酸。011024根据方法2023的方法，其中组合物是洁齿剂。011125根据方法2024的方法，其中组合物是牙膏。011226根据方法2025的方法，其中组合物是凝胶。011327根据方法2026的方法，其中组合物用牙刷施用于口腔中。011428根据方法2023的方法，其中组合物是漱口剂。0115各活性成分的水平将根据递送系统和具体活性成分的性质而变。例如，包含碱性氨基酸的蛋白质的存在水平可例如为约01至约20WT以游离碱的重量表示，例如对于漱口剂约0

37、1至约3WT，对于消费者用牙膏为约1至约10WT，或者对于专业或处方用治疗产品为约7至约20WT。氟化物的存在水平可例如为约25至约25,000PPM，例如对于漱口剂为约25至约250PPM，对于消费者用牙膏为约750至约2,000PPM，或者对于专业或处方用治疗产品为约2,000至约25,000PPM。抗菌剂的含量同样可变，用于牙膏的水平例如比用于漱口剂的水平高约5至约15倍。例如，三氯生漱口剂可含有例如约003WT三氯生，而三氯生牙膏可含有约03WT三氯生。0116本发明的其他实施方案对本领域技术人员将是显而易见的。0117发明详述0118肽及其形成是本领域公知的，肽是氨基酸的短聚合物。本

38、发明的肽长度可以是例如约5至约500个氨基酸，优选其中大部分的氨基酸是碱性氨基酸，更优选所有的氨基酸都是碱性氨基酸，例如其中氮原子与氨基酸残基之比超过约025、例如约15、例如约2；例如其中氨基酸具有净正电荷，例如给溶液提供碱性PH，例如大于约75的PH，例如大于约8。说明书CN101938990ACN101938993A7/12页120119可将大的蛋白质例如大豆或花生蛋白质水解或消化成较小的蛋白质，并可将富含碱性氨基酸特别是精氨酸的片段分离出来。例如，包含碱性氨基酸的肽与碱性较低的肽相比，趋向于在更高的PH下溶解度更高些。获得富含精氨酸的级分的方法在例如美国专利第7091001号中有描述，

39、而利用不同PH下的相对溶解度将精氨酸与其他氨基酸分开，这早在1900年就有描述。参见例如KOSSEL，A和KUTSCHER，F，ZPHYSIOLCHEM，1900，XXXI，165。因此，富含精氨酸的蛋白质级分是本领域技术人员可得到的。0120蛋白酶是本领域公知的，包括一类通过水解肽键来降解肽的酶。蛋白酶可以是特异性蛋白酶或非特异性蛋白酶，视具体的肽而定，任一种都可用于本发明。0121非特异性蛋白酶是本领域公知的，可水解大部分或所有肽键，不管是什么氨基酸。特异性蛋白酶只水解特定氨基酸的肽键，这取决于氨基酸序列。因此，用于本发明组合物的特异性蛋白酶要取决于具体的肽序列。例如，胰蛋白酶在赖氨酸和精

40、氨酸的羧基一侧切割蛋白质，因此将适用于赖氨酸的多肽、精氨酸的多肽以及赖氨酸和精氨酸的多肽。0122优选的蛋白酶包括内肽酶，其在多肽链内部而不是在末端氨基酸处切割多肽。0123本发明的组合物还可包含有效量的一种或多种本领域公知的蛋白酶抑制剂。具体的蛋白酶抑制剂的选择将取决于掺入到组合物中的具体蛋白酶。例如，当胰蛋白酶作为蛋白酶掺入时，可用丝氨酸蛋白酶抑制剂作为蛋白酶抑制剂。优选地，在本发明的组合物不在口腔中使用时，例如在制造、加工、保藏或运输过程中，蛋白酶抑制剂处于能抑制剂蛋白酶活性的浓度下，而当组合物在口腔中使用时，蛋白酶抑制剂变得失活，例如被稀释，使得蛋白酶抑制剂不再防止蛋白酶活性。0124

41、组合物可包含有用的酶，这些酶包括任何可利用的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶MUTANASE、脂肪酶和黏蛋白酶或者它们的相容混合物。在某些实施方案中，酶是蛋白酶、葡聚糖、右旋糖酐、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶是木瓜蛋白酶、内切糖苷酶或者是葡聚糖酶和变聚糖酶的混合物。另外的适用于本发明的酶在美国专利第5,000,939号DRING等人、美国专利第4,992,420号、美国专利第4,355,022号、美国专利第4,154,815号、美国专利第4,058,595号、美国专利第3,991,177号和美国专利第3,696,191号中公开，所有这些专利都通过引用并入本文。

42、在本发明中，某种酶或者几种相容性酶的混合物在一个实施方案中占约0002至约20，或者在另一个实施方案中占约005至约15，或者在又另一个实施方案中占约01至约05。0125本发明的肽包含碱性氨基酸，碱性氨基酸不仅包括天然的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且包括任何在分子中具有羧基和氨基、能溶于水和能提供PH约7或以上的水溶液的碱性氨基酸。因此，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸或者它们的组合。在一个具体的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。在某些实施方案中，碱性氨基酸是精氨酸，例如L精氨酸，或其盐。0126本发明的组合

43、物旨在局部用于口中，因此用于本发明的肽盐在所提供的数量和浓度下应该对这种用途是安全的。合适的盐包括本领域已知为药物可接受盐的盐，在所提供的数量和浓度下通常认为是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括那些衍自药物可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由可形成生理上可接受的阴离子的酸所形成的酸加成盐例如盐酸盐和溴化物盐，和由可形成生理上可接受的阳离子的碱所形成的碱加成盐，例说明书CN101938990ACN101938993A8/12页13如那些衍自碱金属如钾和钠或碱土金属如钙和镁的盐。生理上可接受的盐可用本领域公知的标准方法获得，例如通过使足够碱性的化合物如胺与合适的能提供生理上可接受的阴离子的酸反应

44、来获得。0127对于抗龋作用，精氨酸在口腔护理组合物中的浓度可为约15。对于减轻牙齿敏感，可采用更高浓度的精氨酸，例如约375至约750精氨酸，因为配方能物理上封闭住开放的牙本质小管造成疼痛的通道，从而提供有效的疼痛减轻作用。不想受理论的局限，但还是猜测更高水平的精氨酸，例如高于约750，即约750至约25、约80至约20、约9至约15或约10，能包被牙齿、齿龈和/或口腔，从而给人留下口中湿润或含水的感觉。0128本发明的组合物包含有效量的包含碱性氨基酸的肽。有效量是指能在肽被蛋白酶水解后在口腔中实现碱性氨基酸例如精氨酸的好处的量。因此将认识到，肽的有效量将取决于组合物中存在的蛋白酶的量。01

45、29本发明的组合物包含有效量的能水解肽的蛋白酶。因此将认识到，蛋白酶的有效量将取决于组合物中存在的肽的量和所选择的具体蛋白酶。在包含肽、蛋白酶和蛋白酶抑制剂的组合物中，蛋白酶的有效量可取决于肽和蛋白酶抑制剂的水平。0130本发明的组合物可包含有效量的能在组合物在口腔中释放之前抑制蛋白酶对肽的水解的蛋白酶抑制剂。有效量的蛋白酶抑制剂将不仅取决于蛋白酶的量，而且取决于蛋白酶的类型和蛋白酶抑制剂的类型。0131本领域技术人员可确定肽、蛋白酶和蛋白酶抑制剂的有效量。可产生出包含不同含量的肽、蛋白酶和蛋白酶抑制剂的组合物，并测定出这种组合物在使用前和在口腔中释放时的碱性氨基酸含量。0132本发明的组合物

46、可以为洁齿剂的形式，该洁齿剂包含一种或多种选自水、研磨剂、表面活性剂、发泡剂、维生素、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、抗微生物剂、防腐剂、矫味剂、着色剂和/或它们的组合中的另外成分。0133口腔护理组合物还可包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。有很多种能产生氟离子的材料可在本发明组合物中用作可溶性氟化物的来源，这些材料是本领域技术人员公知的。合适的能产生氟离子的材料的实例见于BRINER等人的美国专利第3,535,421号、PARRAN，JR等人的美国专利第4,885,155号和WIDDER等人的美国专利第3,678,154号，这些专利通过引用并入本文。0134代表性的氟离子源包括但不限于

47、氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和它们的组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及它们的混合物。0135在某些实施方案中，本发明的口腔护理组合物还可含有其量足以提供约25PPM至25,000PPM、通常至少约500PPM、例如约500至约2000PPM、例如约1000至约1600PPM、例如约1450PPM的氟离子的氟离子源或供氟成分。氟化物的适当水平将取决于具体的应用。例如，漱口剂通常将具有约100至约250PPM氟化物。一般消费者用的牙膏通常将具有约1000至约1500PPM，而儿科用牙膏含量稍低。专业用的洁齿剂或涂料可具有

48、高达5,000PPM或甚至25,000PPM氟化物。0136氟离子源在本发明组合物中的添加水平，以组合物的重量计，在一个实施方案中说明书CN101938990ACN101938993A9/12页14可为约001重量至约10重量，或者在另一个实施方案中可为约003重量至约5重量，或者在又另一个实施方案中可为约01重量至约1重量。据以提供适当水平的氟离子的氟化物盐的重量，显然将根据盐中的反荷离子的重量而变。0137本发明的组合物可包含磷酸钙研磨剂，例如磷酸三钙CA3PO42、羟基磷灰石CA10PO46OH2或二水合磷酸二钙CAHPO42H2O，在本文中有时也称DICAL或焦磷酸钙。0138组合物可

49、包括一种或多种另外的微粒材料，例如二氧化硅研磨剂，如平均粒度最多为约20微米的沉淀二氧化硅，如JMHUBER所出售的其他有用的研磨剂还包括偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他含硅材料或者它们的组合。0139可用于本发明的二氧化硅研磨抛光材料，以及其他的研磨剂，通常具有约01至约30微米、约5至约15微米的平均粒度。二氧化硅研磨剂可来自沉淀二氧化硅或硅胶，如PADER等人的美国专利第3,538,230号和DIGIULIO的美国专利第3,862,307号中描述的二氧化硅干凝胶，该两个专利通过引用并入本文。具体的二氧化硅干凝胶由WRGRACECO，DAVISONCHEMICALDIVISION以商品名出售。沉淀二氧化硅材料包括由JMHUBERCORP以商品名出售的那些沉淀二氧化硅材料，其中包括标识为ZEODENT115和119的二氧化硅。这些二氧化硅研磨剂在WASON的美国专利第4,340,583号中有描述，该专利通过引用并入本文。0140在某些实施方案中，可用于根据本发明的口腔护理组合物的实施的研磨材料包括吸油值为约小于100CC/100G二氧化硅、在约45CC/100G至约70CC/100G二氧化硅范围内的硅胶和沉淀无定