结合铜绿假单胞菌PCRV的单可变结构域抗体.pdf

1、10申请公布号CN104144945A43申请公布日20141112CN104144945A21申请号201380012001122申请日2013030461/606,09420120302USC07K16/12200601A61P31/0420060171申请人埃博灵克斯股份有限公司地址比利时根特茨维纳德72发明人埃弗兰德塔韦尼耶安尤尼奥布鲁诺东布雷克特盖伊赫尔曼斯埃丽卡莫里齐奥74专利代理机构中科专利商标代理有限责任公司11021代理人吴小明54发明名称结合铜绿假单胞菌PCRV的单可变结构域抗体57摘要本发明提供能够显著抑制和/或中和铜绿假单胞菌PAERUGINOSA的多肽。所述多肽包含两

2、种以上针对铜绿假单胞菌的PCRV蛋白的免疫球蛋白单可变结构域，其中“第一”免疫球蛋白单可变结构域和“第二”免疫球蛋白单可变结构域具有不同的互补位。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090186PCT国际申请的申请数据PCT/EP2013/0542622013030487PCT国际申请的公布数据WO2013/128031EN2013090651INTCL权利要求书14页说明书95页序列表102页附图14页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书14页说明书95页序列表102页附图14页10申请公布号CN104144945ACN104144945A1/14页2

3、1多肽，其包含两种以上针对PCRV的免疫球蛋白单可变结构域或由两种以上针对PCRV的免疫球蛋白单可变结构域组成，其中至少一个“第一”免疫球蛋白单可变结构域针对PCRV上的第一表位，和至少一个“第二”免疫球蛋白单可变结构域针对不同于PCRV上的第一表位的PCRV上的第二表位。2根据权利要求1所述的多肽，其在使用MOI为12的P3X63细胞作为靶标的细胞毒性测定中，能够以100的功效和以50X1010M或更低的IC50中和PCRV。3根据权利要求1或2任一项所述的多肽，对于其，在存在铜绿假单胞菌PAERUGINOSA弹性蛋白酶3UG/UG多肽的条件下，24小时后效力减少最大5倍例如，5倍、3倍、2

4、倍或以下。4根据权利要求13中任一项所述的多肽，对于其，在存在人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶12UG/UG多肽条件下，24小时后的效力减少最大15倍例如，10倍、5倍、3倍、2倍或以下。5根据权利要求14中任一项所述的多肽，其中所述两种以上免疫球蛋白单可变结构域由轻链可变结构域序列例如，VL序列组成或由重链可变结构域序列例如，VH序列组成。6根据权利要求15中任一项所述的多肽，其中所述两种以上免疫球蛋白单可变结构域由来源于常规四链抗体的重链可变结构域序列组成或者由来源于重链抗体的重链可变结构域序列组成。7根据权利要求16中任一项所述的多肽，其中所述两种以上免疫球蛋白单可变结构域由结构域抗体或适合用作

5、结构域抗体的氨基酸组成，由单结构域抗体或适合用作单结构域抗体的氨基酸组成,由“DAB“或适合用作DAB的氨基酸组成或由纳米抗体包括但不限于VHH组成。8根据权利要求17中任一项所述的多肽，其中所述两种以上免疫球蛋白单可变结构域由部分或完全人源化的纳米抗体或部分或完全人源化的VHH组成。9根据权利要求18中任一项所述的多肽，其中所述免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种由4个构架区分别为FR1FR4和3个互补性决定区分别为CDR1CDR3组成，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2037的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序

6、列；C与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS3856的氨基酸序列；E与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨权利要求书CN104144945A2/14页3基酸序列；和/或CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5775的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5775的氨基酸序

7、列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。10根据权利要求19中任一项所述的多肽，其中所述免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种由4个构架区分别为FR1FR4和3个互补性决定区分别为CDR1CDR3组成，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2037的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS3856的氨基酸序列；E与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的

8、氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5775的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。11根据权利要求110中任一项所述的多肽，其中，在至少一种所述免疫球蛋白单可变结构域中，所述CDR序列与具有SEQIDNOS119的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种的CDR序列具有至少70的氨基酸同一性，优选至少80的氨基酸同一

9、性，更优选至少90的氨基酸同一性，诸如95的氨基酸同一性或更多，或甚至基本上100的氨基酸同一性。12根据权利要求111中任一项所述的多肽，其中所述免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种交叉阻断具有SEQIDNOS119的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS119的免疫球蛋白单可变结构域中的权利要求书CN104144945A3/14页4至少一种交叉阻断。13根据权利要求112中任一项所述的多肽，其中所述免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种选自SEQIDNOS119。14根据权利要求113中任一项所述的多肽，其中两种免疫球蛋白单可变结构域都是

10、权利要求913任一项中限定的免疫球蛋白单可变结构域。15根据权利要求114中任一项所述的多肽，其中所述两种针对PCRV的免疫球蛋白单可变结构域中的每一种属于不同的表位库。16根据权利要求115中任一项所述的多肽，其中所述第一免疫球蛋白单可变结构域不交叉阻断所述第二免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合和/或其中所述第一免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合不被所述第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断。17根据权利要求16所述的多肽，其中第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDN

11、OS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种交叉阻断；并且第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种交叉阻断；第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种交叉阻断；并且第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变

12、结构域表位库3中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种交叉阻断；第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种交叉阻断；并且第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种交叉阻断

13、；第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种交叉阻断；并且第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种交叉阻断；第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的

14、结合被具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种交叉阻断；并且第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库权利要求书CN104144945A4/14页51中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种交叉阻断；或第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种交叉阻断；并且

15、第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种交叉阻断。18根据权利要求16所述的多肽，其中第一免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4753中任一项的多肽表位库1；并且第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4046中任一项的多肽表位库2；第一免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4753中任一项的多肽表位库1；并且第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求5460中任一项的多肽表位库3；第一免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4046中任一项

16、的多肽表位库2；并且第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4753中任一项的多肽表位库1；第一免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4046中任一项的多肽表位库2；并且第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求5460中任一项的多肽表位库3；第一免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求5460中任一项的多肽表位库3；并且第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4753中任一项的多肽表位库1；或第一免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求5460中任一项的多肽表位库3；并且第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4046中任一项的多肽表位库2。19根据权利要求118中任一项所述的多肽，其选自SEQIDNOS124141

17、中的任一种。20根据权利要求119中任一项所述的多肽，其中第一免疫球蛋白单可变结构域为SEQIDNO12。21根据权利要求20所述的多肽，其中第二免疫球蛋白单可变结构域选自SEQIDNOS1和10中的任一种。22根据权利要求21所述的多肽，其选自SEQIDNOS129和134中的任一种。23根据权利要求119中任一项所述的多肽，其中第二免疫球蛋白单可变结构域为SEQIDNO1。24根据权利要求23所述的多肽，其中第一免疫球蛋白单可变结构域选自SEQIDNOS3和12中的任一种。25根据权利要求24所述的多肽，其选自SEQIDNOS129和137中的任一种。26根据权利要求114中任一项所述的多

18、肽，其中所述两种以上针对PCRV的免疫球蛋白单可变结构域属于相同的表位库。27根据权利要求26所述的多肽，其中第一免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断第二免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合和/或其中第一免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合被第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断。28根据权利要求27所述的多肽，其中权利要求书CN104144945A5/14页6第一和第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中的至少一种与PCRV的结合和/或第一和第二免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合被具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域表位库1中

19、的至少一种交叉阻断；第一和第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种与PCRV的结合和/或第一和第二免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合被具有SEQIDNOS12的免疫球蛋白单可变结构域表位库2中的至少一种交叉阻断；或第一和第二免疫球蛋白单可变结构域交叉阻断具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种与PCRV的结合和/或第一和第二免疫球蛋白单可变结构域与PCRV的结合被具有SEQIDNOS1112的免疫球蛋白单可变结构域表位库3中的至少一种交叉阻断。29根据权利要求27所述的多肽，其中第一和第二免疫球蛋

20、白单可变结构域选自权利要求4753中任一项的多肽表位库1；第一和第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求4046中任一项的多肽表位库2；或第一和第二免疫球蛋白单可变结构域选自权利要求5460中任一项的多肽表位库3。30根据权利要求2629中任一项所述的多肽，其选自SEQIDNOS118123中的任一种。31根据权利要求2630中任一项所述的多肽，其中至少一种免疫球蛋白单可变结构域是SEQIDNO3。32根据权利要求31所述的多肽，其选自SEQIDNOS118,120和121中的任一种。33根据权利要求2630中任一项所述的多肽，其中至少一种免疫球蛋白单可变结构域是SEQIDNO1。34根据权利要

21、求33所述的多肽，其选自SEQIDNOS122和123中的任一种。35基本上由4个构架区分别为FR1FR4和3个互补性决定区分别为CDR1CDR3组成的多肽，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2037的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS3856的氨基酸序列；E与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的权利要求书CN104144945A6

22、/14页7氨基酸序列；F与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5775的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。36根据权利要求35所述的多肽，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2037的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2037的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2037的氨基酸

23、序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS3856的氨基酸序列；E与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS3856的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5775的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5775的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。37根据权利要求35或36任一项所述的多

24、肽，其中所述多肽的CDR序列与具有SEQIDNOS119的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种的CDR序列具有至少70的氨基酸同一性，优选至少80的氨基酸同一性，更优选至少90的氨基酸同一性，诸如95的氨基酸同一性或更多，或甚至基本上100的氨基酸同一性。38针对PCRV的多肽，其交叉阻断具有SEQIDNOS119的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS119的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种交叉阻断。39根据权利要求3538中任一项所述的多肽，其选自SEQIDNOS119中的任一种。权利要求书CN104144945A7/14页840根

25、据权利要求3539中任一项所述的多肽，其属于表位库2。41根据权利要求40所述的多肽，其与全长PCRVSEQIDNO159结合并且表现出与嵌合体7SEQIDNO205减少的结合3090或不结合。42根据权利要求40或41任一项所述的多肽，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2021的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2021的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2021的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS3839的氨基酸序列；E与SEQIDNOS3839的氨基酸

26、序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS3839的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5758的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5758的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5758的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。43根据权利要求42所述的多肽，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2021的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2021的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C

27、与SEQIDNOS2021的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS3839的氨基酸序列；E与SEQIDNOS3839的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS3839的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和权利要求书CN104144945A8/14页9CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5758的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5758的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5758的氨基酸序列中的至少一种

28、具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。44根据权利要求4043中任一项所述的多肽，其中所述多肽的CDR序列与具有SEQIDNOS1和2的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种的CDR序列具有至少70的氨基酸同一性，优选至少80的氨基酸同一性，更优选至少90的氨基酸同一性，诸如95的氨基酸同一性或更多，或甚至基本上100的氨基酸同一性。45针对PCRV的多肽，其交叉阻断具有SEQIDNOS1和2的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS1和2的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种交叉阻断。46根据权利要求4045中任一项所述的多肽，其选自SEQ

29、IDNOS1和2。47根据权利要求3539中任一项所述的多肽，其属于表位库1。48根据权利要求47所述的多肽，其与全长PCRVSEQIDNO159结合并且表现出与嵌合体4SEQIDNO202和嵌合体6SEQIDNO204减少的结合3090或不结合。49根据权利要求47或48任一项所述的多肽，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2228的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2228的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2228的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS40

30、47的氨基酸序列；E与SEQIDNOS4047的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS4047的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5966的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5966的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS5966的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。50根据权利要求49所述的多肽，其中权利要求书CN104144945A9/14页10CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2228的氨基

31、酸序列；B与SEQIDNOS2228的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2228的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS4047的氨基酸序列；E与SEQIDNOS4047的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS4047的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS5966的氨基酸序列；H与SEQIDNOS5966的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序

32、列；I与SEQIDNOS5966的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。51根据权利要求4750中任一项所述的多肽，其中所述多肽的CDR序列与具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种的CDR序列具有至少70的氨基酸同一性，优选至少80的氨基酸同一性，更优选至少90的氨基酸同一性，诸如95的氨基酸同一性或更多，或甚至基本上100的氨基酸同一性。52针对PCRV的多肽，其交叉阻断具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种与PCRV的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS310的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种交叉阻断。

33、53根据权利要求4752中任一项所述的多肽，其选自SEQIDNOS310中的任一种。54根据权利要求3539中任一项所述的多肽，其属于表位库3。55根据权利要求54所述的多肽，其与全长PCRVSEQIDNO159结合并且表现出与嵌合体2SEQIDNO200的减少的结合3090或不结合。56根据权利要求54或55任一项所述的多肽，其中CDR1选自由以下组成的组ASEQIDNOS2930的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2930的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2930的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或权利要求书

34、CN104144945A1010/14页11CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS4849的氨基酸序列；E与SEQIDNOS4849的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS4849的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和/或CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS6768的氨基酸序列；H与SEQIDNOS6768的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS6768的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。57根据权利要求56所述的多肽，其中CDR1选自由

35、以下组成的组ASEQIDNOS2930的氨基酸序列；B与SEQIDNOS2930的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；C与SEQIDNOS2930的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR2选自由以下组成的组DSEQIDNOS4849的氨基酸序列；E与SEQIDNOS4849的氨基酸序列中的至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；F与SEQIDNOS4849的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列；和CDR3选自由以下组成的组GSEQIDNOS6768的氨基酸序列；H与SEQIDNOS6768的氨基酸序列中的

36、至少一种具有至少80的氨基酸同一性的氨基酸序列；I与SEQIDNOS6768的氨基酸序列中的至少一种具有3、2或1个氨基酸差异的氨基酸序列。58根据权利要求5457中任一项所述的多肽，其中所述多肽的CDR序列与具有SEQIDNOS11和12的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种的CDR序列具有至少70的氨基酸同一性，优选至少80的氨基酸同一性，更优选至少90的氨基酸同一性，诸如95的氨基酸同一性或更多，或甚至基本上100的氨基酸同一性。59针对PCRV的多肽，其交叉阻断具有SEQIDNOS11和12的免疫球蛋白单可变结构权利要求书CN104144945A1111/14页12域中的至少一种与PCR

37、V的结合和/或其与PCRV的结合被具有SEQIDNOS11和12的免疫球蛋白单可变结构域中的至少一种交叉阻断。60根据权利要求5459中任一项所述的多肽，其选自SEQIDNOS11和12中的任一种。61根据权利要求3560中任一项所述的多肽，其基本上由选自轻链可变结构域序列例如，VL序列和重链可变结构域序列例如，VH序列的免疫球蛋白单可变结构域组成。62根据权利要求3561中任一项所述的多肽，其基本上由选自来源于常规四链抗体的重链可变结构域序列和来源于重链抗体的重链可变结构域序列的免疫球蛋白单可变结构域组成。63根据权利要求3562中任一项所述的多肽，其基本上由选自以下的免疫球蛋白单可变结构域

38、组成结构域抗体或适合用作结构域抗体的氨基酸，单结构域抗体或适合用作单结构域抗体的氨基酸，“DAB“或适合用作DAB的氨基酸或纳米抗体包括但不限于VHH或人源化的VHH。64根据权利要求3563中任一项所述的多肽，其基本上由部分或完全人源化的纳米抗体组成，如由部分或完全人源化的VHH组成。65根据权利要求3564中任一项所述的多肽在制备权利要求134中任一项所述的多肽中的应用。66根据权利要求3564中任一项所述的多肽作为结合结构域或结合单元在制备权利要求134中任一项所述的多肽中的应用。67根据权利要求164中任一项所述的多肽，其还包含任选地通过一个或多个肽接头连接的一种或多种其他基团、残基、

39、结构部分或结合单元。68根据权利要求67所述的多肽，其中所述一种或多种其他基团、残基、结构部分或结合单元选自由以下组成的组结构域抗体，适合用作结构域抗体的氨基酸，单结构域抗体，适合用作单结构域抗体的氨基酸，“DABS”，适合用作DAB的氨基酸，或纳米抗体。69根据权利要求67或68任一项所述的多肽，其与权利要求164中任一项所述的相应的多肽本身相比具有增加的半衰期。70根据权利要求69所述的多肽，其中，与权利要求164中任一项所述的相应的多肽本身相比，所述一种或多种其他基团、残基、结构部分或结合单元为所述多肽提供增加的半衰期。71根据权利要求70所述的多肽，其中为所述多肽提供增加的半衰期的所述

40、一种或多种其他基团、残基、结构部分或结合单元选自由以下组成的组血清蛋白或其片段，能够结合血清蛋白的结合单元，FC部分，以及能够结合血清蛋白的小蛋白或肽。72根据权利要求70或71任一项所述的多肽，其中为所述多肽提供增加的半衰期的所述一种或多种其他基团、残基、结构部分或结合单元选自由人血清白蛋白或其片段组成的组。73根据权利要求70或71任一项所述的多肽，其中为所述多肽提供增加的半衰期的所述一种或多种其他结合单元选自由能够结合血清白蛋白如人血清白蛋白或血清免疫球蛋白如IGG的结合单元组成的组。权利要求书CN104144945A1212/14页1374根据权利要求73所述的多肽，其中为所述多肽提供

41、增加的半衰期的所述一种或多种其他结合单元选自由以下组成的组结构域抗体，适合用作结构域抗体的氨基酸，单结构域抗体，适合用作单结构域抗体的氨基酸，”DAB”S，适合用作DAB的氨基酸，或能够结合血清白蛋白如人血清白蛋白或血清免疫球蛋白如IGG的纳米抗体。75根据权利要求7074中任一项所述的多肽，其具有的血清半衰期是权利要求164中任一项所述的相应的多肽本身的半衰期的至少15倍、优选至少2倍、如至少5倍、例如至少10倍或多于20倍。76根据权利要求7075中任一项所述的多肽，与权利要求164中任一项所述的相应的多肽本身相比，其血清半衰期增加超过1小时、优选超过2小时、更优选超过6小时、如超过12小

42、时、或甚至超过24、48或72小时。77根据权利要求7076中任一项所述的多肽，其在人中具有至少约12小时、优选至少24小时、更优选至少48小时、甚至更优选至少72小时或更多的血清半衰期；例如，具有至少5天诸如约510天、优选至少9天诸如约914天、更优选至少约10天诸如约1015天、或至少约11天诸如约1116天、更优选至少约12天诸如约1218天或更多、或超过14天诸如约1419天的血清半衰期。78编码权利要求164和6777中任一项所述的多肽的核酸或核苷酸序列。79根据权利要求78所述的核酸或核苷酸序列，其为遗传构建体的形式。80根据权利要求78所述的核酸或核苷酸序列在制备编码权利要求1

43、34中任一项所述的多肽的遗传构建体中的应用，所述核酸或核苷酸序列编码权利要求3564中任一项所述的多肽。81宿主或宿主细胞，其表达或者其在适当的情况下能够表达权利要求164和6777中任一项所述的多肽；和/或其包含权利要求78所述的核酸或核苷酸序列或权利要求79所述的遗传构建体。82包含至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽或权利要求78和79中任一项所述的核酸或核苷酸序列的组合物。83根据权利要求82所述的组合物，其是药物组合物。84根据权利要求83所述的组合物，其是药物组合物，其还包含至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂和/或辅药，并且其任选地包含一种或多种其他药物活性多肽和/或化

44、合物。85根据权利要求84所述的组合物，其包含至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽或权利要求78和79中任一项所述的核酸或核苷酸序列，以及适于肺部递送的载体。86适于肺部递送至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽或权利要求78和79中任一项所述的核酸或核苷酸序列的药物装置，其包含至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽，或权利要求78和79中任一项所述的核酸或核苷酸序列。87根据权利要求86所述的药物装置，其选自用于液体例如，精细固体颗粒或液滴的混悬液的吸入器，喷雾器，定量吸入器，气雾剂和干粉剂吸入器。88用于制备权利要求164和6777中任一项所述的多肽的

45、方法，所述方法至少包括下述步骤A在适宜的宿主细胞或宿主生物体中或在另一种适宜的表达系统中，表达权利要求权利要求书CN104144945A1313/14页1478所述的核酸或核苷酸序列或权利要求79所述的遗传构建体；任选地接着B分离和/或纯化这样获得的权利要求164和6777中任一项所述的多肽。89用于制备权利要求164和6777中任一项所述的多肽的方法，所述方法至少包括下述步骤A在下述条件下培养和/或维持权利要求80所述的宿主或宿主细胞，所述条件是这样的，以使所述宿主或宿主细胞表达和/或生产至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽；任选地接着B分离和/或纯化这样获得的权利要求164和

46、6777中任一项所述的多肽。90用于制备权利要求134中任一项所述的多肽的方法，所述方法至少包括将两种以上权利要求3564中任一项所述的多肽以及任选地一种或多种接头连接的步骤。91用于预防和/或治疗铜绿假单胞菌PAERUGINOSA感染的方法，所述方法包括向有此需要的受试者施用药物活性量的至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽，和/或权利要求83和84中任一项所述的组合物。92根据权利要求90所述的方法，其用于预防和/或治疗在以下的至少一种中的铜绿假单胞菌感染通风器相关性肺炎VAP，烧伤受害者，机械通气的患者，囊性纤维化CF患者，造血细胞移植患者，骨髓移植患者，外科手术，慢性阻塞性

47、肺疾病COPD，支气管扩张，败血症，癌症相关的中性粒细胞减少症，所述方法包括向有此需要的受试者施用药物活性量的至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽，和/或权利要求83和84中任一项所述的组合物。93根据权利要求91所述的方法，其用于预防和/或治疗铜绿假单胞菌感染，所述方法包括向有此需要的受试者的肺部组织施用药物活性量的至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽，和/或权利要求8385中任一项所述的组合物。94用于预防和/或治疗在以下的至少一种中的铜绿假单胞菌感染的方法通风器相关性肺炎VAP，烧伤受害者，机械通气的患者，囊性纤维化CF患者，造血细胞移植患者，骨髓移植患者，外

48、科手术，慢性阻塞性肺疾病COPD，支气管扩张，败血症，癌症相关的中性粒细胞减少症，所述方法包括向有此需要的受试者的肺部组织施用药物活性量的至少一种权利要求164和6777中任一项所述的多肽，和/或权利要求8385中任一项所述的组合物。95权利要求164和6777中任一项所述的多肽和/或权利要求8385中任一项所述的组合物在制备药物组合物中的应用，所述药物组合物用于预防和/或治疗铜绿假单胞菌感染；和/或用于权利要求9194所述的方法中的一种或多种。96权利要求164和6777中任一项所述的多肽和/或权利要求83和85中任一项所述的组合物在制备用于预防和/或治疗在以下的至少一种中的铜绿假单胞菌感染

49、的药物组合物中的应用通风器相关性肺炎VAP，烧伤受害者，机械通气的患者，囊性纤维化CF，造血细胞移植患者，骨髓移植患者，外科手术，慢性阻塞性肺疾病COPD，支气管扩张，败血症，癌症相关的中性粒细胞减少症。97根据权利要求164和6777中任一项所述的多肽和/或根据权利要求8385中任权利要求书CN104144945A1414/14页15一项所述的组合物，其用于预防和/或治疗铜绿假单胞菌感染。98根据权利要求167和6777中任一项所述的多肽和/或根据权利要求8385中任一项所述的组合物，其用于预防和/或治疗以下的至少一种中的铜绿假单胞菌感染通风器相关性肺炎VAP，烧伤受害者，机械通气的患者，囊性纤维化CF，造血细胞移植患者，骨髓移植患者，外科手术，慢性阻塞性肺疾病COPD，支气管扩张，败血症，癌症相关的中性粒细胞减少症。权利要求书CN104144945A151/95页16结合铜绿假单胞菌PCRV的单可变结构域抗体发明领域0001本发明涉及结合铜绿假单胞菌PSEUDOMONASAERUGINOSA的PCRV蛋白的多肽。更具体地，本发明涉及结合PCRV并且中和铜绿假单胞菌的多互补位多肽在本发明中还称为“本发明的多互补位多肽”。本发明还涉及用作制备本发明的多互补位多肽