一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN104188927A43申请公布日20141210CN104188927A21申请号201410441759322申请日20140901A61K9/20200601A61K31/5375200601A61K47/10200601A61K47/12200601A61P1/14200601A61P1/00200601A61P1/0820060171申请人鲁南制药集团股份有限公司地址276005山东省临沂市红旗路209号72发明人赵志全郝贵周荣维燕冯中54发明名称一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法57摘要一种枸橼酸莫沙必利片剂，其制备方法为枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料

2、，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。与现有技术相比，本发明制备的片剂在水中溶出迅速，制备工艺简单。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104188927ACN104188927A1/1页21一种枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，由如下方法制备枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。2根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，枸橼酸莫沙必利与枸橼酸的重量比为1010

3、5。3根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，枸橼酸莫沙必利与枸橼酸的重量比为10203。4根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。5根据权利要求4所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。6根据权利要求4所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。7根据权利要求4所述的枸橼酸莫沙必利片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。8根据权利要求1所述的枸橼酸莫沙必利片剂的制备方法，其特

4、征在于，它包括如下步骤枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。权利要求书CN104188927A1/5页3一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法。背景技术0002枸橼酸莫沙必利MOSAPRIDECITRATE，化学名为4氨基5氯2乙氧基N44氟苄基2吗啉基甲基苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。熔点143145。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95乙醇，不溶于水或乙醚。0003枸橼酸莫沙必利是新型的第

5、三代胃动力药，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。0004口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工

6、业的一大难题。0005CN101816639B公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法。将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，6065水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解，然后将溶液转至旋转蒸发仪中，60减压蒸除乙醇，制成固体分散体，然后进行进一步加工成片剂，工艺较为复杂。0006CN101273973B公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。发明中要求片剂快速崩解，但对于难溶性药物而言，快速崩解后，药物也不一定能溶解于溶出介质中。0007现有技术中，对于提高枸橼酸莫沙必利溶解度的问题，均未见报道，而对难溶性药物枸橼酸莫沙必利而言，只要能提高溶

7、解度，溶出度应该会有相应的提高。发明内容0008针对现有技术的不足，本发明拟提供一种溶出度更好的枸橼酸莫沙必利片剂。0009发明人进行了大量实验，意外的发现，将枸橼酸莫沙必利加到含有枸橼酸的无水乙醇溶液中时，枸橼酸莫沙必利可以完全溶解，然后将此溶液干燥，得到混合物，该混合物在水中溶解度显著提高。可能是在加入枸橼酸的前提下，枸橼酸莫沙比利与乙醇形成了枸橼酸莫沙必利乙醇合物，从而提高了溶解度。0010进一步将混合物和药学上可接受的辅料混合、压片，得到溶出迅速的枸橼酸莫沙必利片剂。0011具体而言，本发明是通过如下技术实现的说明书CN104188927A2/5页40012一种枸橼酸莫沙必利片剂，由如

8、下方法制备枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥该溶液，得到混合物；然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。0013所述的枸橼酸莫沙必利片剂中，枸橼酸莫沙必利与枸橼酸的重量比为10105。0014优选地，枸橼酸莫沙必利与枸橼酸的重量比为10203。0015所述药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。0016所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素和淀粉中的一种或多种。0017所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种。0018所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和二氧化硅中的一种或多种。0019与现有技术相比，本发明制备工艺简单，药物溶出迅速，适合

9、工业化生产。具体实施方式0020以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。0021实施例1002200230024制备工艺0025处方量称取枸橼酸溶解在乙醇中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，50减压干燥该溶液，得到含有枸橼酸和枸橼酸莫沙必利的混合物；将此混合物过16目筛，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0026实施例20027说明书CN104188927A3/5页50028制备工艺0029处方量称取枸橼酸溶解在乙醇中，加入

10、处方量的枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，55减压干燥该溶液，得到含有枸橼酸和枸橼酸莫沙必利的混合物；将此混合物过20目筛，然后与微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0030实施例300310032制备工艺0033处方量称取枸橼酸溶解在乙醇中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，55减压干燥该溶液，得到含有枸橼酸和枸橼酸莫沙必利的混合物；将此混合物过20目筛，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0034实施例40035说明书CN104188927A4/5页60036制备工艺0037处方量称取枸橼酸溶解在乙醇中，

11、加入处方量的枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，50减压干燥该溶液，得到含有枸橼酸和枸橼酸莫沙必利的混合物；将此混合物过16目筛，然后与微晶纤维素和羧甲基淀粉钠的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0038对比实施例100390040制备工艺0041处方量称取枸橼酸溶解在乙醇中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，55减压干燥该溶液，得到含有酒石酸和枸橼酸莫沙必利的混合物；将此混合物过20目筛，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0042对比实施例200430044制备工艺0045枸橼酸莫沙必利过150目筛，处方量称取，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混

12、合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0046对比实施例300470048制备工艺说明书CN104188927A5/5页70049处方量称取枸橼酸溶解在甲醇中，加入处方量的枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，55减压干燥该溶液，得到含有酒石酸和枸橼酸莫沙必利的混合物；将此混合物过20目筛，然后与微晶纤维素和交联聚维酮的混粉混合均匀，加入硬脂酸镁混合，压片。0050验证实施例0051溶出度测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以005MOL/L的枸橼酸溶液用2MOL/L的氢氧化钠溶液调节PH值至40乙腈6535为流动相，检测波长为274NM，理论板数按莫沙必利峰计算不低于2000。

13、0052取本品，照溶出度测定法中国药典2010年版二部附录C第二法，以磷酸盐缓冲液PH68900ML为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5MIN、30MIN时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ML初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取枸橼酸莫沙必利对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ML中约含028MG的溶液，精密量取1ML，置50ML量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。限度为标示量的70，应符合规定。0053表1实施例测定结果005400550056从表中可知，本发明实施例药物溶出迅速，5MIN基本溶出完全；对比实施例1，用酒石酸代替枸橼酸，可能是増溶效果较枸橼酸差，故溶出度效果差；对比实施例2，采用现有技术，将原料过筛，因药物溶解度差，因此溶出最慢；对比实施例3，用甲醇代替乙醇，可能是没有形成枸橼酸莫沙必利乙醇合物，溶出较本发明实施例慢。说明书CN104188927A